药物代谢动力学及临床意义

第三章　药物代谢动力学及临床意义

研究药物在体内动态变化和规律的学科称为药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是临床药理学的重要组成部分。1924年，Widmark和Tamdkeng最先提出药代动力学的概念;1937年，Teorell提出二室模型概念;药代动力学是药理学与数学两门学科相互渗透而产生的独立性边缘学科，其研究方法是通过数学模型和公式计算，观察体内药物随时间进展在体内的吸收、分布、排泄和代谢。

一、药代动力学参数及其意义

药代动力学研究中，常用一些参数来表达药物在体内的动态过程，借以了解药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排出情况。根据这些参数，临床药理工作者和临床医师可以设计更加合理的给药方案，以求得最佳疗效和使毒副作用降至最低水平。

(一)血浆药物浓度(plasma drug concentration)

即血药浓度。绝大多数药物的作用强度与毒性大小与血药浓度有关。如水杨酸的血药浓度为50～200 μg/ml时可起镇痛作用，＞250 μg/ml时具有抗风湿作用，350～400 μg/ml时能起抗炎作用，而550～850 μg/ml时则出现轻度中毒，800～1 000 μg/ml时出现中度中毒，1 250～1 400 μg/ml时重度中毒，1 600～1 800 μg/ml时可致死，说明血药浓度与疗效和毒性之间有明显的平行关系。

药物作用强度与血药浓度的关系也并非都是平行关系。如果药物与作用部位的结合是可逆的，则两者平行，甚至与药效—时间曲线平行。相反，如果结合是不可逆的或对细胞产生损伤(如抗癌药)，或作用时间长于药物在血中的停留时间(如利血平)者，则药效—时间曲线的关系就比较复杂，与曲线的走向常不一致。另需说明的一点是，如果药效是由原药的代谢物产生的，则药效—时间曲线的构成只与产生的相应有效代谢物有关，而与原药无关。

影响血药浓度的因素很多，如药物吸收是否完全、与表观分布容积相关的因素(身材、体质、药物的体内分布)、消除速率等都可影响血药浓度的水平。血药浓度曲线的绘制比较简单，给药后不同时间取血测定，可以得到相应时间点的血药浓度。以时间为横坐标，浓度为纵坐标，连接各时间点测定所得到的血药浓度值，即可绘制出血药浓度曲线。通过曲线，可以了解在观察期内某一时刻药物的浓度，亦可得知达峰时间，最高浓度，估计半衰期等。

(二)半衰期(half-1ife time，T1/2)

半衰期是指药物从机体消除快慢程度的指标，可分为生物半衰期(biological half-life)和血浆半衰期(plasma half-life)。前者是指药物效应下降一半所需的时间，后者是指药物自血浆浓度下降一半所需的时间，多数文献中所指的半衰期是血浆半衰期。一般情况下，排泄代谢快的药物半衰期短，相反则较长。除药物本身的因素外，半衰期的长短还与用药人的年龄、机体健康状况、肝肾功能、合并用药时药物间的相互作用等因素有关，半衰期的数值与初始药物浓度无关。

(三)平均稳态血浆浓度(steady-state plasma concentration，Css)

在恒定给药间隔时间重复给药时，可以产生一个篱笆(picket－fence)型的血浆浓度曲线，如在恒定时间内给予固定剂量，药物血浆浓度将达到稳定状态(steady state)。药物血浆浓度达到稳态后，在任何一个剂量间隔内，浓度—时间曲线都是相同的，药物摄入量与排出量相等，此种状态下的血浆浓度称为Css。如果药物吸收利用较好，给药时间间隔为1个半衰期，经4个半衰期给药后，血药浓度会接近稳定状态，6个半衰期后会达到稳定状态，此时药物吸收与排出量持恒，因此每一个间隔时间内的药效—时间曲线都会相同。

按半衰期间隔给药达到稳态血药浓度后，每一时间段的药效—时间曲线虽然相同，但每次给药后都会出现一个最高浓度(或称峰浓度peak level，Cmax)和一个最低浓度(或称谷浓度trough level，Cmin)，其峰谷浓度之比与给药间隔时间有关。若规则地按半衰期间隔给药，其峰/谷值之比为2，即峰浓度为谷浓度的2倍。如给药总量在单位时间内不变，但给药间隔不同，则只引起血药浓度的波动，对达到稳态血药浓度的时间和平均浓度无影响。从平均稳态血药浓度的性质可以知道，如果用药间隔时间短于半衰期，即药物的入量大于出量时，药物在体内会产生蓄积作用，对于一些毒性较高的药物应当避免这种给药间隔选择。但如果某药的T1/2为100 h左右时，用药的间隔时间可以采用24 h或12 h为宜，不会影响稳态浓度。

(四)血药浓度—时间曲线下面积(Area under the curve，AUC)

AUC是指在给药后，以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标所绘制出的血药浓度—时间曲线下的面积，也就是由坐标轴与曲线之间形成的空白区。AUC大，表示药物吸收多，反之则吸收少。AUC是评估药物生物利用度的决定因素，是药代动力学的重要参数之一。从开始给药到给药T时间的面积可用AUC_0～T表示，AUC可由浓度乘以时间表示，例如mg·ml^－1·min或mg·ml^－1·h。AUC的计算方法较多，如面积仪计算法、积分法、计算并相加分割成的多个梯形面积法、剪取AUC纸片称重法等。在求AUC值时，为减少误差，力求准确，无论用何种方法，都要求至少测定3个半衰期以上的血药浓度值。

(五)表观分布容积(Apparent Volume of distrabution，Vd)

Vd的定义是药物分布在与血浆中相同浓度时所占体液的容积。设想在药物进入机体后，均匀的分布于各种组织与体液，其浓度与血液中相同，此时药物分布所占有的容积称为表观分布容积。此参数并无直接的生理意义，只是一个数学参数，基本上不涉及真正的容积。Vd用来估价在机体被给予一定剂量后，人体与药物两者间接触的程度，它代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度间相互关系的一个比例常数，单位是L/kg。血浆浓度(C)与体内药量(A)之间的关系用公式表示，即A=Vd·C。可以看出Vd值高时，其血药浓度值必然较低;反之，血药浓度值必然较高。前者多见于碱性药物，因为药物进入组织较多，所以血浆浓度低，表明药物在组织中有大量储存，应当注意蓄积中毒的发生，后者多见于酸性药物。Vd值的测定，还有助于了解药物分布的广泛性，与组织结合的程度和调整用药剂量。

(六)总清除率(clearence，CL)

CL的定义为单位时间内血中所含药量被清除的毫升数。它包括代谢清除与肾清除之和，因此也可以说总清除率是单位时间内从体内清除的表观分布容积部分，用ml/min表示。不同人对同一药物的半衰期可以不同，有时相差几倍，但他们的总清除率是一样的。本参数与动力学模型无关。由此可见，CL是一个能对药物清除率做出正确评估的惟一参数，是药代动力学研究中是一个极有价值的数据。

(七)生物利用度(bioavailability，F)

生物利用度或生理有效性(physiological Bioavailability)是生物药剂学(Biopharmaceutics)的重要参数之一，它不仅是评价药物制剂质量的重要指标，亦为选择合理给药途径的主要参考依据。生物利用度是指非静脉途径给药后，药物被机体吸收利用的程度，也可以理解为药物被吸收入血的相对量或吸收程度。生物利用度的概念中还应包括吸收速率和吸收程度，特别是对一次给药即产生作用的药物尤为重要。因为同一药物的不同制剂，或作用剂量相同的不同药物，其AUC可能相等或相近，但曲线形态不同，达峰时间(Tpk)和峰浓度(Cpk)可以有很大差异，对疗效和毒性都会产生很大影响。影响生物利用度的因素很多，有药物方面的，也有机体方面的，所以在分析比较生物利用度的测定结果时，要充分考虑到来自药物机体两方面的影响。

(八)首过效应(first pass effect)

首过效应又称首次通过效应，是指药物在肠道吸收并经门静脉首次通过肝脏的过程中，由于药物受到部分破坏，从而使到达体循环的药量少于吸收量，这一过程称为首过效应。这是因为药物在肠道会受到肠液或肠菌酶破坏，在肝内会被药酶代谢，或药物与肝内组织结合。因此，药物在首次通过肝脏后，到达体循环的量就会有不同程度的减少。

(九)速率过程和速率常数

药物从机体不同部位给入后，最终都要进入血循环，进而分布到全身各种组织器官发挥药理作用。此外，药物在体内的代谢、排泄，都必须通过生物膜。药物跨膜转运的方式有两种，即简单扩散和特殊转运。简单扩散是指药物由浓度高的一侧向浓度低的方向扩散，其速度取决于生物膜的通透性和膜两边药物的浓度差。在膜通透性不变的情况下，药物的浓度差越大，转运速度就越快，直至膜两侧药物浓度相同或相近时，扩散过程才会停止，扩散转运过程是不耗能的，其药代动力学模型为线性模型。主动转运和易化扩散属于特殊转运，因为两者都需要载体和(或)酶的参与，而载体和酶的数量有限，所以会产生饱和现象。因此，转运速率与药物浓度的关系比简单扩散复杂。如果药物浓度明显小于载体或酶的浓度时，载体和酶的数量足以保证药物转运的通畅，这种转运过程仍属一级转运速率过程。如果药物浓度显著高于载体或酶的浓度，此时药物与载体或药物与酶之间就会发生竞争性抑制，转运速率只与载体或酶的浓度有关，而与药物浓度无关。这种转运过程称作零级速率过程，为非线性动力学过程。

临床常用药多属线性动力学过程，也就是说，反应速率随体内药量的减少而衰减。速率过程和速率常数的特性适用于药代动力学的全过程，即吸收、分布、代谢和排泄过程。

二、房室模型概念

人和动物的机体是一个由肌肉、组织器官、各种体液和骨骼等组成的一个整体，药物在机体各种组成部分中的分布情况肯定是不同的。但出于药代动力学研究的需要，需要明确药物在体内的转运动态规律。药理学工作者借助模型，视身体为一系统，按动力学特点分若干房室;该房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关;转运速率相同的部位均视为同一房室;因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。一房室模型指体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡;二房室模型指药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似。前者被归并为中央室，由血液、淋巴液、组织液及血流丰富的肝、脾、肾等组成;后者则归并成为外周室，由血流较少的肌肉、骨骼等组成。如根据血流多少更详细地把全身组织器官分类，还可进一步分出三室模型。

一个药物药代动力学的测定完成后，究竟属于几室模型，一般是通过数学计算和绘图分析，视药物—时间曲线更符合或接近二室模型还是二室模型，在此前提下，一般以房室序数少为原则。影响房室模型判断的因素包括:①用药途径:如茶碱口服为一室，静注为二室。②药物吸收速率:如药物分布迅速，则口服后吸收过程中即包含分布过程，无分布相可见。③采血总时程:间隔时间不当可遗漏房室。④采血点的数量和分布。⑤分析方法的敏感性。

三、药代动力学参数与临床用药设计

药物的疗效主要取决于药物在作用部位血浆或组织中的浓度，也与相应组织对药物产生的效应有关。而组织对某一药物在相同浓度下产生的效应几乎一致，所以决定药物疗效的关键因素是药物在血浆和组织中的浓度。一般来说，浓度高药效强，浓度低药效弱，而药物浓度又与药代动力学过程密切相关。所以，临床用药欲取得安全及最佳疗效的理想结果，就应当借助已知的药代动力学参数拟定用药方案。众所周知，同一药物不同途径给药，无论在吸收速度、血药浓度、药物转化和排出率方面都有很大区别。所以，如果某一药物可以多种途径给药时，应根据临床要求选用最佳途径，这里仅从临床药理学方面对给药途径稍加阐述。

(一)口服给药

这是最常用的途径，简便、经济、安全，易被患者接受。但口服给药的吸收速度和生物利用度常受药物制剂(如剂型)和机体(如肝肾功能)方面的影响，所以不仅显效较慢，而且常影响疗效，特别是毒性较大或作用范围较小的药物，如地高辛、甲基苄肼、奎尼丁等，均需多次用药。因此，血药浓度的监测是安全有效用药的保证。

(二)直肠给药

以栓剂为主。本途径给药受首过效应的影响比口服小，但由于直肠给药只有被动吸收而无主动转运的吸收部位，故吸收速率和生物利用度不如口服规则。如改用栓剂给药时，一定要重新进行生物利用度的测定。

(三)肌肉和皮下给药

由于肌肉和皮下血流丰富，所以药物的吸收速率和生物利用度较高，通常肌注给药的生物利用度比皮下注射高。但对于水溶性较差的药物，在一些特殊情况下，其生物利用度低于口服。大多数药效的产生肌注比皮下快，但亦有例外，例如胰岛素皮下注射就比肌注快。所以，对于一个新药来说，应当全面考察其吸收速率和生物利用度，而不能凭经验或主观臆测来代替。

(四)静脉注射与静脉点滴

静脉内给药由于所用药物全部直接入血，所以没有吸收过程，不受吸收过程中常受到的干扰(理化性质、颗粒大小、旋光性等)，吸收率为100%;且药效产生快，适用于胃肠道吸收差，首过效应强，或肌肉、皮下注射有刺激性的药物。对于治疗指数小或半衰期短的药物，若需多次给药时，常采用静脉滴注的方法，可以使血药和组织浓度维持在比较恒定的水平。

四、抗肿瘤药药代动力学参数与药效学及毒性

(一)与血液毒性的关系

从表中可见，抗肿瘤药血中浓度的曲线下面积及稳态下血中浓度与白细胞减少及血小板减少有密切关系。

表1－3－1　抗肿瘤药的药代动力学与毒性

(二)与非血液学毒性的关系

同样，某些抗肿瘤药的肝、肾毒性及致腹泻作用与其血中浓度的曲线下面积有关。

(三)与抗肿瘤作用的关系

这方面报告较少，有报告联合化疗中甲氨蝶呤的Css与儿童急性淋巴细胞白血病的缓解期有关。Css为16 μm时，缓解期明显延长，用VP－16治疗小细胞肺癌Css为0.1 pg/ml以上时与其抗肿瘤效果有关。

总之，化学治疗时如何获得最大的抗肿瘤效果及监控毒副作用是一重要任务。现在抗肿瘤药物的作用选择性皆不够强，在大量杀灭癌细胞时常不可避免地损伤正常细胞，有时甚至致死。因此，近年来，国外开始重视对抗肿瘤药的血液浓度监测。基于药代动力学的基本原则，设法改进给药方法、给药剂量，以期最大限度地发挥抗癌作用而避免出现不可恢复的不良反应。

(孙玉兰)

参考文献

1.杨世杰.药理学(七年制教材)［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2001.

2.孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.1版.北京:人民卫生出版社，2009.

3.Wilkinson GR.Pharmacokinetics of drug absortion，distribution and elimination.In:Hardm-an JG，Limbaird LE ed.The pharmacological basis of therapeutics［M］.New York:McGraw-Hill，2001:3－30.