第六章 肺癌常用新药
吉西他滨(Gemcitabine)
【药理】为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期(DNA合成)的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过度的进程。
【适应证】非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
【用量用法】成人使用本品推荐剂量为1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次。65岁以上的高龄患者也能对品很好耐受，不需要调整剂量。
【不良反应】
1.血液系统可出现贫血、白细胞、粒细胞和血小板减少。血小板减少常见，但大多仅表现为数量上的减少。
2.胃肠道恶心、呕吐较轻，转氨酶异常多为轻度、非进行性损害。
3.肾脏可出现轻度蛋白尿和血尿，部分患者可出现不明原因的肾功衰竭。
4.过敏少数患者出现皮疹、瘙痒，极少数可发生支气管痉挛。
5.其他流感样症状、水肿、脱发、腹泻、口腔溃疡等。
【注意事项】
1.延长滴注药物时间和增加用药频率可增加药物的毒性。
2.本品可引起轻度困倦，因此用药期间应禁止驾驶和操纵机器。
长春瑞滨(Vinorelbine)
【药理】本品为长春碱半合成衍生物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，属于细胞周期特异性的药物。
【适应证】非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤。
【用量用法】
单药治疗:推荐剂量为每周25～30 mg/m2。
联合化疗:依照所用方案选用剂量和给药时间，一般25～30 mg/m2。药物必须溶于生理盐水，于短时间内(15～20 min)静脉输入，然后静滴生理盐水冲洗静脉。
【不良反应】
1.静脉炎常引起注射部位血管的静脉炎，表现为血管疼痛、注射处肢体麻木感，重者局部皮肤红肿、水泡。药液渗出或漏出血管外，可导致局部组织坏死和溃疡。
2.血液系统毒性剂量限制性毒性为粒细胞减少，Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降占11%～51%，中度贫血，血小板减少。无蓄积毒性，1周左右可恢复正常。
3.神经毒性周围神经毒性一般限于腱反射消失，感觉异常少见，长期用药后可发生下肢短暂性感觉异常。可见胃肠自主神经麻痹所致的便秘，麻痹性肠梗阻罕见。
4.胃肠道毒性轻微恶心和呕吐，便秘少见。
5.支气管肺毒性偶可引起呼吸困难和支气管痉挛，可于注药后数分钟内出现，也可于几小时后发生。
6.其他中度脱发，注射部位的局部反应，谷丙转氨酶升高，下颌痛偶见。
【注意事项】
1.静脉用药外渗可引起局部皮肤红肿甚至坏死。
2.可引起呼吸困难和支气管痉挛。这些反应可于注药后数分钟或数小时内发生。
3.可见有中度进行性脱发和下颌痛。
伊立替康(Topotecan)
【药理】伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与TopoⅠ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋;伊立替康及其活性代谢物SN-38可与TopoⅠ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与TopoⅠ-DNA、伊立替康(或SN-38)三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。
【适应证】主要用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5-Fu化疗失败者，本品可作为二线治疗。对小细胞癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、卵巢癌也有效。
【用量用法】
1.每次100 mg/m2，加生理盐水或5%葡萄糖液250 ml，静滴90 min，每周1次，连用2周，3周为1周期(日本)。
2.每次350 mg/m2，加生理盐水或5%葡萄糖液500 ml，静滴30～90 min，每3周1次(欧洲)，国内每次给药300 mg/m2。
3.每次125～150 mg/m2，加生理盐水或5%葡萄糖液500 ml，静滴90 min，每周1次，连用4周，6周为1周期(美国)。
【不良反应】
1.胃肠道迟发性腹泻、恶心与呕吐、便秘及其他轻微反应。
2.血液毒性中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症。
3.急性胆碱能综合征主要症状为早发性腹泻及其他症状。表现为用药后第一个24 h内发生的腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。其他早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。
4.脱发。
5.血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高。
【注意事项】本品不能静脉推注，静脉滴注时间不得少于30 min超过90 min。
紫杉醇(Paclitaxel)
【药理】紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
【适应证】卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非霍奇金氏淋巴瘤等。
【用量用法】预防用药:为预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12 h口服地塞米松10 mg，治疗前，6 h再口服地塞米松10 mg，治疗前30～60 min给予苯海拉明肌注20 mg，静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。
单药化疗:每次135～200 mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250 mg/m2。将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖盐水稀释至终浓度为0.3～1.2 mg/ml，静滴3小时。联合化疗:每次135～175 mg/m2，3～4周重复。
【不良反应】
1.过敏反应发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10 min。
2.骨髓抑制为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10 d。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。
3.神经毒性周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。
4.心血管毒性可有低血压和无症状的短时间心动过缓。
5.肌肉关节疼痛发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。
6.胃肠道毒性 恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻、中度。
7.肝脏毒性 表现为ALT、AST和AKP升高。
8.脱发 发生率约为80%。
9.局部反应 输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。
【注意事项】治疗前应用地塞米松、苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。未稀释的浓缩药液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能进行静脉滴注;稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋，采用聚氯乙烯给药设备滴注;给药期间应注意有无过敏反应及生命特征的变化。
多西他赛(Docetaxel)
【药理】为半合成的紫杉醇类抗肿瘤药，作用机制与紫杉醇相同，稳定微管作用比紫杉醇大2倍，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。
【适应证】与紫杉醇相似。卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。头颈癌、胃癌、食管癌，精原细胞瘤、胃癌、恶性黑色素瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。
【用量用法】多西他赛只能用于静脉滴注。所有患者在接受多西他赛治疗前均必须口服糖皮质激素类。如地塞米松，在多西他赛滴注1 d前服用，每天16 mg，持续至少3 d，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70～75 mg/m2，静脉滴注1 h，每3周1次。根据计算患者所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74 mg/ml。
【不良反应】
1.骨髓抑制 中性粒细胞减少是最常见的不良反应，而且通常较严重(＜500个/mm3)，可逆转且不蓄积。据文献报道，有与中性粒细胞减少相关的发热及感染发生。贫血可见于多数病例，少数可发生重度血小板减少。
2.过敏反应 部分患者可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后，患者可恢复正常。部分患者也可发生轻度过敏反应，如脸红、伴有或不伴有瘙痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒战。
3.皮肤反应 常表现为红斑，主要见于手、足;也可为发生在臂部、脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有瘙痒。皮疹通常可能在滴注多西他赛后1周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生，可能会发生指(趾)甲病变，以色素沉着或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。
4.体液潴留 包括水肿，也有报道极少数发生胸腔积液、腹水、心包积液以及体重增加。经过4周期治疗或累计剂量400 mg/m2后，下肢发生液体潴留，并可能发展至全身水肿，同时体重增加≥3 kg。在停止多西他赛治疗后，液体潴留逐渐消失。为了减少液体潴留，应给患者预防性使用皮质类固醇。
5.可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。
6.临床试验中曾有神经毒性的报道。
7.心血管不良反应，如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生。
8.其他 包括脱发、无力、黏膜炎、关节痛和肌肉痛、低血压和注射部位反应。
9.肝功能正常者，在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者，与多西他赛的关系尚不明确。
【注意事项】
1.多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应备有相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。
2.在肝功能异常者、使用本品高剂量治疗者和曾接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达100 mg/m2时，与治疗相关的死亡发生率会增加。
3.所有患者在接受多西他赛治疗前，需预服药物以减轻体液潴留的发生。预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头1 d开始服用，每日16 mg，服用4～5 d。
4.中性粒细胞减少是最常见的不良反应。
5.在多西他赛开始滴注的最初几分钟内，极可能发生过敏反应。症状轻微者，如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。如发生严重过敏反应，如血压下降＞20 mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应患者不能再次应用多西他赛。
6.多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性，如果反应严重，则建议在下一疗程减低剂量。
7.如已观察到的皮肤反应有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。
8.肝:如果患者血清ALT和(或)AST超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险。如毒性死亡，包括致死的脓毒症、胃肠道出血，以及发热性中性粒细胞减少症、感染、血小板减少症、口炎和乏力。因此，这些患者不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。
培美曲塞(Pemetrexed)
【药理】培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性。这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内，一旦进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。
【适应证】联合顺铂用于无法手术的恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌及乳腺癌的二线治疗
【用量用法】本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500 mg/m2滴注本品超过10 min，顺铂的推荐剂量为75 mg/m2滴注超过2 h，应在本品给药结束30 min后再给予顺铂滴注。预服药物为皮质类固醇。未预服皮质类固醇药物者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法:地塞米松4 mg口服，每日2次，本品给药前1 d、给药当天和给药后1 d连服3 d。本品治疗期间，必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间:第一次给予本品治疗开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21 d可停服。患者还需在第一次本品给药前7 d内肌注维生素B12一次，其后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与本品用药同时进行。叶酸给药剂量:350～1 000 μg，常用剂量是400 μg;维生素B12剂量1 000 μg。
【注意事项】接受本品治疗的同时，应补充叶酸和维生素B12，可预防或减少治疗相关的血液或胃肠道不良反应。
肺癌常用的靶向治疗药物
吉非替尼/易瑞沙(Gefitinib/Iressa)
【药理】吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR-TK活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实，吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应，并可改善疾病相关的症状。
【适应证】适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。临床应用的优势人群为亚裔、女性、非吸烟者、腺癌。其分子机制主要是因为这类人群多数存在表皮生长因子受体的突变。
【用量用法】推荐剂量为250 mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄、体重、性别或肾功能状况，以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者，进行剂量调整。
【注意事项】接受吉非替尼治疗者，偶可发生急性间质性肺病，部分可因此死亡，尤其是伴发先天性肺纤维化、间质性肺炎、肺尘病、放射性肺炎、药物诱发性肺炎者。如果患者出现气短、咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停用并进行相应治疗。
厄洛替尼/特罗凯(erlotinib/Tarceva)
【药理】厄洛替尼也是一种EGFR-TK拮抗剂。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制癌细胞增殖的作用。
【适应证】用于两个及以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。
【用量用法】厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150 mg/d，至少在进食前1 h或进食后2 h服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。
【注意事项】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。
西妥昔单抗/爱必妥(cetuximab/Erbitux)
【药理】西妥昔单抗是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
【适应证】①单用或与伊立替康(irinotecan)联合用于表皮生长因子(EGF)受体过度表达的，对伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌。②与放疗联合一线治疗用于局部晚期不能手术的头颈部鳞癌。③单药用于铂类药物化疗失败的复发或转移性二线治疗。④联合NP治疗晚期非小细胞肺癌。
【用量用法】推荐起始剂量为400 mg/m2，滴注时间120 min，滴速应控制在5 ml/min以内。维持剂量为1周250 mg/m2，滴注时间＞60 min。提前给予H1受体阻断剂，对预防输液反应有一定作用。使用前勿振荡、稀释。
【注意事项】使用本品前应进行过敏试验。静脉注射本品20 mg，并观察10 min以上，结果呈阳性者慎用，但阴性者并不能完全排除严重过敏反应的发生。
贝伐单抗(bevacixumab，Avastin)
【药理】贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93%的人类IgG和7%的鼠源结构。它通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。
【适应证】①与5-Fu为主的化疗联合，可作为转移性结直肠癌的一线、二线治疗方案。②与化疗联合是治疗晚期非小细胞肺癌的一线方案。
【用量用法】建议贝伐单抗5～10 mg/kg，每2周1次，或15 mg/kg，每3周1次，可在化疗药物之前或之后应用，直至疾病进展。
【注意事项】最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。必须使用生理盐水稀释，绝不能用葡萄糖溶液稀释。术前术后28 d内不能应用贝伐单抗，有严重心血管疾病和免疫性疾病患者慎用。
(刘志芳)
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