肿瘤化疗药物的不良反应及处理

第七章　肿瘤化疗药物的不良反应及处理

肿瘤化疗药物是通过干扰肿瘤细胞的增殖而发挥控制肿瘤生长的作用，是恶性肿瘤使用最多、最广泛方法之一。由于细胞复制为正常细胞和肿瘤细胞所共有的特点，而现在的肿瘤化疗药物大多数选择性不强，因此在抑制杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞群尤其是增殖旺盛的细胞(如骨髓、胃肠道上皮、头发根部)具有抑制、杀伤作用，并对机体重要器官如肝、肾、心、肺等也有一定的毒性作用，导致在化疗期间常出现或多或少的不良反应，影响患者的治疗计划和生活质量，甚至由于毒性不可逆而导致死亡。因此，认识、掌握、及时处理各种化疗药物的毒副反应非常重要。

一、胃肠道反应

几乎每种肿瘤化疗药物都存在不同程度的消化道反应，有迟发的，也有剂量限制性的，包括恶心、呕吐、厌食、口腔黏膜炎、腹泻、便秘等表现。一般出现于化疗后1～2 d，严重时伴有肠黏膜坏死、脱落甚至发生肠穿孔。化疗期间，止吐剂的应用尤为重要。临床上常在化疗前15 min静脉推注托烷司琼5 mg，呕吐严重者分别在化疗后4 h、8 h各静脉推注5 mg托烷司琼给予止吐;也可在化疗前30 min给予格拉司琼3 mg加生理盐水20 ml静脉推注，化疗后加用一次用于止吐;还可联合止吐，如甲氧氯普胺与维生素B₆双侧足三里穴位注射。以上几种止吐方法可以明显减轻患者消化道症状。化疗期间患者如出现食欲不振，首先要调整饮食，少食多餐，别吃甜食、油性大或用油煎炸的食物;吃饭时不要喝水、喝汤;进食高蛋白、高维生素、高热量饮食，如蛋类、瘦肉、胡萝卜、西红柿、新鲜蔬菜和水果;要细嚼慢咽;每次化疗前的食量应相应减少。对因呕吐而害怕进食者，要提供好进食场所，同时做好心理护理，使患者能很好地配合进食。抗代谢类药物如氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、伊立替康(CPT-11)、紫杉类，干细胞移植时应用大剂量化疗方案等可引起腹泻，若出现严重腹泻(如血性腹泻)应立即停药，并给予洛哌丁胺(易蒙停)等止泻药治疗，并做好肛周护理，使肛周皮肤清洁、干燥。长春花碱类药可引起便秘、麻痹性肠梗阻，停药后可自行缓解，给予缓泻剂和润肠药会促进症状解除。甲氨蝶呤(MTX)、5-Fu、阿霉素(ADM)等可引起口腔黏膜炎或溃疡，应注意口腔卫生。化疗开始后1周内可用温开水(200～300 ml)加庆大霉素8万U含漱后服下，或以复方洗必泰液漱口，可减少腹泻和口腔溃疡的发生率;溃疡处可应用口腔溃疡膜、锡类散等治疗，也可用2.5%～5%碳酸氢钠溶液漱口。

二、骨髓抑制

恶性肿瘤化疗时，抗肿瘤药物会破坏有丝分裂池中的细胞，引起不同程度的骨髓抑制，导致全血细胞减少。抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓贮备能力关系密切，一般1周开始下降，2周最明显。因此，患者在化疗期间应减少人员探视，注意患者血常规变化，防止感染发生。做好基础护理，如保持口腔清洁，定期剪指甲，勤换衣被。骨髓抑制的最初表现以白细胞特别是粒细胞下降最多见，也有些主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、奥沙利铂和吉西他滨等，严重时血色素也下降，仅有少数药物没有或少有骨髓抑制，如皮质激素、博来霉素、门冬酰胺酶和长春新碱等，皮质激素甚至还有某种程度的骨髓保护作用。干扰素和他莫昔芬(TAM)也可引起白细胞减少，但不严重。应每周查血常规1～2次，如白细胞＜4.0×10⁹/L，血小板＜50～80×10⁹/L需停化疗药，并给补血药物，增加营养;如白细胞＜1.0×10⁹/L，要进行保护性隔离;血小板数＜1.5×10⁹/L时需输血小板，也可使用促血小板生成素(TPO)、白介素-2(IL-2)等促进血小板恢复。血小板严重抑制者，不宜注射，并应注意防止皮肤破损。在使用G-CSF、GM-CSF时应注意在化疗结束后24～48 h开始使用，不宜在化疗前或化疗过程中使用。这类细胞因子本身有致骨痛的不良反应。

三、过敏反应

肿瘤化疗药物的过敏反应发生率为5%～15%。常见的药物有左旋门冬酰胺酶(L-Asp)、平阳霉素(PYM)、博来霉素(BLM)、紫杉类、蒽环类、铂类、鬼臼毒类。除L-Asp外，过敏反应的机制大多未明。过敏反应分局部和全身两种。局部反应以沿静脉出现的风团、荨麻疹、红斑。蒽环类肿瘤化疗药物较多见，处理办法是静脉给予氢化可的松或0.9%氯化钠注射液，待症状消退后仍可继续使用以上药物，但宜慢速。在用药初始15 min内出现的症状或体征都视为全身性过敏反应，表现有颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑，严重的致过敏性休克甚至死亡。因此，发生全身性过敏反应时，需立即停止给药并作相应的抗过敏处理。

四、肝毒性

大多数肿瘤化疗药经肝脏代谢，如环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、丝裂霉素(MMC)、卡氮芥(BCNU)、左旋门冬酰胺酶(L-Asp)、甲氨喋呤(MTX)、阿霉素(ADM)等均可引起不同程度的肝损伤。一过性的肝细胞损伤停药后迅速恢复，给予护肝药物如联苯双酯、甘草酸二铵、谷胱甘肽、二磷酸果糖、肌苷口服液、左旋腺苷蛋氨酸、复合维生素B、三磷酸腺苷(ATP)、辅酶A(CoA)等可减轻化疗药物对肝的损害。

五、肾毒性

DDP、MTX、5-Fu及亚硝脲类可造成不同程度的肾功能损害。CTX、羟基喜树碱(CPT)、异环磷酰胺(IFO)等可造成出血性膀胱炎，程度与药物剂量大小有关，也可造成尿酸性肾病。在应用此类药物时，应首先了解患者的肾功能，并避免同时应用对肾脏损伤大的药物。化疗时要多饮水，DDP、MTX、大剂量CTX、IFO使用时要补液并使尿液碱化，以减轻药物对肾脏的损害。治疗期间给予氨磷汀(Ami-fostine)可减少或防止DDP的肾毒性，泌尿道保护剂如巯乙磺酸钠可防止出血性膀胱炎，别嘌呤醇可用于预防尿酸性肾病。因奥沙利铂没有肾毒性，故奥沙利铂对伴有肾功能损害者无须减少剂量或采取特殊的保护措施。

六、心脏毒性

使用蒽环类药物、雌激素、甲氨喋呤、丝裂霉素、卡培他宾等可出现心脏毒性，表现为心电图改变、心律失常、心功能衰竭等，故对既往心脏有器质性病变或既往曾多次应用蒽环类药物及胸部放疗的患者应慎重考虑。心脏毒性与药物蓄积量有密切关系，患者一生中阿霉素的累积剂量不应超过450 mg/m²。治疗过程中，应做心电监护、左心室射血指数测定，服用辅酶Q10或其他保护心肌的药物如果糖二磷酸钠(FDP)、三磷酸腺苷(ATP)、氨磷汀、右丙亚胺、血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂等。

七、肺毒性

表现为肺纤维化所造成呼吸功能的障碍，这类药物以细胞毒抗生素如博来霉素(BLM)、平阳霉素(PYM)、丝裂霉素(MMC)和亚硝脲类为代表，对肺功能差或肺部曾接受过放疗的患者要慎重。BLM、MMC肺毒性与其剂量累积有关，患者一生中BLM的总剂量不应超过(300～450)mg/m²，MMC累积剂量＞20 mg/m²时会发生肺毒性。一旦出现肺毒性应及时停药并给予皮质类固醇、抗生素、维生素等治疗。

八、静脉炎

静脉给药是药物摄入的一个主要途径。治疗中反复多次穿刺造成的机械性损伤，以及药物高浓度和不同的酸碱度对局部有较强刺激作用，导致给药静脉和邻近组织损伤，甚至发生局部坏死。有文献报道，输注化疗药物局部静脉炎发生率可达57.6%，尤其是输注氮芥、阿霉素(ADM)、长春地辛(VDS)、长春新碱(VCR)、长春瑞滨(异长春花碱，NVB)等药物，若漏到血管外可引起组织坏死。使用这类药物时，应高度注意不要漏到血管外，宜选择大的外周静脉，有计划的由远端静脉开始使用，或经深静脉留置给药，药液稀释浓度不易过高，给药速度不宜过快。如因某种原因导致化疗药物外渗，应立即停止输液，抬高肢体，保留针头，回抽外渗药物，注入5～10 ml生理盐水稀释渗出药物，局部冷敷及用硫酸镁冷湿敷，2%普鲁卡因局部封闭。皮下注入相应的解毒剂，并可涂抹氢化可的松等激素类软膏。NVB静脉推注后可用(5～10)mg地塞米松加入0.9%氯化钠注射液100 ml中缓缓推注血管，可预防不良反应的发生。若发生静脉炎，可在化疗后给予硫酸镁溶液、喜疗妥霜剂(多磺酸基黏多糖霜剂)等外敷或用高渗葡萄糖液与维生素B₁₂液混合外敷，或用新鲜马铃薯贴敷也可取得较好疗效。

九、脱发

肿瘤化疗药物会损伤毛囊，导致毛囊内增殖较快的细胞死亡，引起不同程度的脱发，其中以蒽环类、环磷酰胺、依托泊苷及其衍生物较为明显。脱发一般发生于首剂化疗后2～3周，2个月内最明显。由于脱发导致患者个人形象的改变，以致产生心理障碍。首先应做好心理护理，鼓励患者说出内心感受，并指导其进行自我心理调整，多听患者的叙述，帮助患者克服心理问题和障碍，树立战胜疾病的信心，向患者说明脱发是一种暂时现象，在停化疗后6～8周头发会逐渐长出;发生脱发时，要避免使用刺激性洗发液，同时注意头部防晒，可以戴假发或帽子，消除了患者不良心理刺激和悲观情绪。

十、神经系统毒性

包括周围神经损伤和脑功能障碍。以周围神经损伤较常见，代表药物为长春地辛、长春新碱，表现为指(趾)端麻木、腱反射消失、感觉异常、便秘、麻痹性肠梗阻等，停药后可自行恢复。脑功能障碍以甲氨喋呤、氟尿嘧啶等常见，给予维生素B₁、维生素B₁₂等营养神经药物和血管扩张药可能会有所益处。奥沙利铂可引起外周感觉神经异常，其机制可能是神经细胞膜的Na⁺离子通道发生改变，是否可用静滴Mg² +和Ca² +来预防值得讨论。神经系统毒性分急性和累积性二种，出现急性毒性停药后会在几小时或几天内自行恢复，累积性毒性为剂量限制性毒性，累积剂量达到800 mg/m²以后发生功能性障碍的危险性为10%～15%，停药后12～13周逐渐恢复。长春瑞滨对神经系统的毒性较小。

十一、发热

发热伴有血细胞减少及感染是药物毒性的早期表现，发热也可是药物急性全身反应的一部分而与白细胞无关。博来霉素(BLM)类最易引起高热(约60%)，常伴有寒战。一般在用药后2～4 h出现，通常为自限性毒性。偶尔发热可高达42℃，可产生呼吸急促、低血压、严重时可致死亡，这些情况的特征有时类似于过敏反应而非过敏反应。对这类药使用前必须要做过敏试验。可引起发热反应的肿瘤化疗药还有阿霉素、更生霉素、阿糖胞苷、氮芥、氮烯咪胺，大多数细胞因子也都可引起发热。

十二、口腔黏膜炎

大剂量的化疗可引起口腔黏膜炎或假膜，应加强口腔护理，保持口腔清洁，用软毛刷刷牙，早晚进食后用生理盐水或杜贝氏漱口。出现假膜时改用1.5%双氧水漱口，假膜不能强行牵拉，以免发生出血引起感染;口腔黏膜溃疡可在溃疡面上涂0.5%金霉素甘油或锡类散，若疼痛可用2%利多卡因喷雾止痛。若口干症状明显，可以吃水果等湿润的食物，大量饮水;喉咙干痛，可进一些软的、凉的、无刺激性的食物;亦可用唇膏，保持嘴唇湿润。出现口腔霉菌感染可用制霉菌素液漱口，如发生带状疱疹，应停药。也可用一些免疫调节剂，如胸腺肽、免疫核糖核酸等，有助于免疫功能恢复。

十三、色素沉着和皮炎

环磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADM)、氮烯咪胺(DTIC)、氟尿嘧啶(5-Fu)、平阳霉素(PYM)、博来霉素(BLM)、卡培他滨(希罗达)等易引起色素沉着和皮炎，其中5-Fu可引起全身性皮肤色素加重和注射部位血管外皮肤色素明显加重或见红斑，CTX、BLM、PYM可引起甲床色素沉着和指甲变形，卡培他滨可引起手—足综合征。化疗后冲洗血管可以减轻对局部血管的刺激，减少血管外皮肤的色素加重。如水泡形成可涂硼酸软膏，包扎1～2 d，渗液吸收后可行暴露疗法，忌用凡士林纱布及氧化锌软膏;皮肤瘙痒时可用炉甘石洗剂;若发生剥脱性皮炎，应施行保护性隔离，局部涂氧化锌软膏并辅以红外线照射治疗。卡培他滨致手—足综合征可能与联合化疗的药物滴注时间太长有关，缩短滴注时间或改用卡培他滨口服可减轻其不良反应。

十四、对卵巢和睾丸的毒性

氮芥、卡氮芥、氮烯咪胺、他莫昔芬、米托蒽醌等化疗药物可引起月经减少、月经推迟、闭经、白带增多、阴道出血、男性精子缺乏、睾丸萎缩等。在大多情况下是可逆的，停药后恢复正常;有时化疗对性腺的影响可能是长时间的，男性生育能力可能由于化疗而永远消失;对男女患者来说均可影响性功能和性欲，这种反应需要医生治疗。

十五、眼部损害

使用阿糖胞苷、长春新碱、他莫昔芬、顺铂、干扰素等可引起结膜炎、角膜炎、视神经炎、一过性失明、畏光、睑下垂、白内障、视力减退等眼部损害。使用这些化疗药时应定期作眼科检查，一般停药后可自行恢复。

十六、听力损害

顺铂、卡铂、干扰素可对听神经造成损害，导致耳鸣、耳聋及头晕，严重者会出现不可逆的高频听力丧失。干扰素致耳聋属剂量累积性毒性。因此对听力已损害者禁用，有中耳炎史者慎用，同时不要与氨基糖苷类等抗生素合用。

十七、药源性疼痛

使用紫杉醇后易出现药源性疼痛，表现为全身或下肢肌肉、关节的酸痛。临床上轻、中度疼痛可应用双氯芬酸等解热镇痛药治疗，重度疼痛首选吗啡缓释制剂口服止痛，绝大多数患者给药后疼痛解除，保证治疗的顺利进行。长春瑞滨也有致肌痛、关节痛及肿瘤局部急性疼痛的不良反应。

十八、急性胰腺炎

使用左旋门冬酰胺酶会出现严重的不良反应急性胰腺炎，临床表现一般不典型，腹部症状可较轻，早期诊断比较困难，故在治疗中，应细心观察。饮食要清淡、易消化，严格控制高蛋白和高脂肪食物的过量摄入，临床需随时监控血浆淀粉酶和脂肪酶的指标。

十九、继发肿瘤

一些肿瘤患者在化疗后获得长期露出缓解，却又发生第二肿瘤。与化疗有关的继发肿瘤主要是急性非淋巴细胞性白血病，大多发生于经烷化剂或亚硝脲类药治疗获得长期生存者。其原因可能为化疗药物所致的免疫抑制作用，及某些药物本身就是致癌物质。白血病一般发生在原发肿瘤治疗后2～10年。半数以上患者在发病前一段时期内出现骨髓发育不良综合征，表现全细胞减少，然后发展成为白血病。因此，原有骨髓发育不良、骨髓结构不正常或骨髓网状纤维增多者，应避免不必要的化疗。

化疗药物在治疗恶性肿瘤患者中越来越重要，肿瘤科医生在用药前应熟悉各类肿瘤药物的化学结构与作用、不良反应、注意事项和禁忌证，及时观察患者用药后的毒性反应，采取科学有效的治疗方法，减轻化疗中出现的各种不良反应，以达到最佳的治疗效果，减轻患者痛苦，对提高肿瘤患者的生活质量和延长生命具有重要意义。

(吴　宁)

参考文献

1.李立新.化疗药物渗漏性损伤治疗新方法的实验研究［J］.中国实用护理杂志，2004，5:2.

2.肖美芝.高渗糖与维生素B₁₂液外渗治疗静脉炎临床观察［J］.中华护理杂志，1998，33(9):541.

3.戈伟，李桂兰.异长春花碱两种不同注射方法静脉炎发生率比较［J］.肿瘤防治研究，2000，27(2):88.

4.陈振东，孙燕，王肇炎.实用肿瘤并发症诊断治疗学［M］.合肥:安徽科学技术出版社，1997，65.

5.张志兰，陈荣秀.肿瘤护理学［M］.天津:天津科学技术出版社，2000，177.

6.路玫，曹大明，王宪玲，等.穴贴扶正升白膏对抗化疗副作用的研究［J］.中国针灸，2000，20(7):425－427.

7.张福奎.α-干扰素的不良反应［J］.临床肝胆病杂志，2001，17(2):80.

8.傅宏义.新编医院药物大全［M］.北京:中国医药科技出版社，1999.581.

9.许斐，丁荣双，谭秀云，等.异长春花碱静脉推注局部不良反应的预防及护理［J］.中华护理杂志，1997，34(7):435.

10.吴洪斌，陆国椿.平阳霉素的不良反应［J］.中国临床药学杂志，2001，10(1):53.

11.彭吉军.与干扰素有关的突发性耳聋［J］.国外医学:内科学分册，1995，22(7):318.

12.江泽飞，宋三泰，徐建明，等.单用去甲长春花碱治疗复发转移乳癌［J］.中华肿瘤杂志，1996，18(3):208.

13.张素敏，田春华，杨林，等.左旋门冬酰胺酶致急性胰腺炎不良反应［J］.中国新药杂志，2001，10(3):219.

14.邹亚伟，吴梓梁，叶铁真，等.左旋门冬酰胺酶引起急性胰腺炎的一点看法［J］.中华内科杂志，1999，37(12):762.

15.Bell KA，Perna AG，Hsu S.Mucositis as a treatment-limiting side effect in the use of capecitabine for the treatment of metastatic breast cancer［J］.J Am Acad Dermatol，2001，45(5):790.

16.Misset JL.Oxalip latin in p ractice［J］.Br J Cancer，1998，77(supp l4):4.

17.SaitohM，Taguchi k，Momose K，et al.Recombinant human inter-leukin-II improved carboplatin-induce thrombocytopenia without affecting antitumor activities in mice bearing Lewis lung carcinoma cells［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2002，49(2):161.

18.Kurzrock R，Cortes J，Thomas DA，et al.Pilot study of low-dose interleukin-II in patinetswith bone marrow failure［J］.J Clin Oncol，2001，19(21):4 165.

19 Verweij J，van Zanten T，Souren T，et al.Prospective study on the dose relationship of mitomycin C-induce interstitial pneumonitis［J］.Cancer，1987，60(4):756.

20.Grolleau F，Gamelin L，Boisdron-CelleM，et al.A possible exp lanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxalip latin on neuronal voltage-gated sodium channels［J］.J Neurophysiol，2001，85(50):2 293.

21.Laack E，Mende T，Knuffmann C，et al.Hand-foot syndrome associated with short infusions of combination chemotherapy with gecitabine and vinorelbine［J］.Ann Oncol，2001，12(12):1 761.

22.Elasmar SA，Saad ED，Hoff PM.Case report:hand-foot syndrome induced by the oral fluoropyrimidine S-1［J］.Jpn Clin Onco，2001，31(4):172.

23.Long TD，Twillman RK，Cathers-Schiffman TA，et al.Treatment of vinorelbine-associated tumor pain［J］.Am J Clin Oncol，2001，24(4):414.