肺癌病因学

第二节　肺癌病因学

一、烟草暴露与肺癌发病

自20世纪50年代初，英国和美国在回顾性分析病例和对照研究中发现了吸烟与肺癌发病率增加有很强烈的关联以来，很多国家的流行病学研究相继印证了这一发现，揭示吸纸烟、烟斗和嚼烟叶等烟草消费行为不仅增加肺癌、口腔癌、喉癌、食管癌、肝癌和肠癌等恶性肿瘤的患病风险，与心脏病、中风和高血压等慢性疾病也有着密切的病因关系。比较分析20世纪80年代中期我国24个城市和74个农村县35～69岁吸烟者和非吸烟者死亡率的结果发现，吸烟与我国多种肿瘤及多种疾病的死亡密切关联。吸烟可增加我国居民肺癌、食管癌、胃癌、肝癌呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病和脑卒中等死亡风险，其中对肺的危害最大。城市35～69岁男性每日吸香烟1～19、20和＞20支的肺癌相对危险度分别为2.08、3.59和6.92，农村男性分别为2.23、3.65和7.26，有明确的剂量反应关系，提示肺癌死亡与吸烟直接相关。对我国上海市区中老年男性居民随访了15年的前瞻性观察发现，45～64岁每日吸香烟1～19和≥20支者与非吸烟者相比较的相对危险度分别为4.27和8.61，74%肺癌死亡归因于吸烟;持续每日吸烟1～19和≥20支者与一直从不吸烟者相比较，肺癌死亡相对危险度分别为6.14和10.73。调查北京市妇女被动吸烟发现，被动吸烟显著增加妇女发生肺癌的危险，随着被动吸烟指数和被动吸烟年限的增加，肺癌的发病显著增加。中国人群吸烟率调查结果显示，2002年我国男性吸烟率为66.0%，女性为3.08%，与1996年调查结果相比，虽然总吸烟率下降1.8%，但15～24岁人群吸烟率在上升，被动吸烟率为52%。由此预测，如果不能有效控制人群吸烟行为的蔓延和年轻人群吸烟率上升，我国居民近期肺癌发病水平仍将继续上升。

二、室内空气污染与肺癌

除烟草暴露外，室内空气污染与肺癌，特别是与女性肺癌的发病有重要的关系。在地处山区、农村人口占90%的我国云南省宣威县，男性和女性肺癌平均死亡率分别为27.66%和25.33%，高于我国一些大、中城市。调查发现，宣威肺癌的高发与工业污染未见明显联系，吸烟不是主要的危险因素，但生活燃料、室内燃煤空气污染却与肺癌发病关系密切。宣威县肺癌死亡率为2.08%～4.21%，差异很大。高、中和低发区肺癌死亡率分别为26.06%、22.27%和5.56%，烧烟煤的人口百分率分别为87.6%、60.1%和23.6%，二者之间存在相关关系。采集燃煤农户室内空气分析苯并芘浓度发现超过建议卫生标准6 000倍，远远超过焦炉顶工作的暴露水平。分析认为，宣威肺癌高发区主要燃料烟煤将大量的致癌物排入室内，导致居民肺癌高发。对上海市区妇女非吸烟者肺癌危险因素的研究发现，厨房小环境污染是肺癌发病的主要危险因素之一。有研究指出，油炸煎炒食物可造成空气中苯并芘明显污染。家庭妇女尿中苯并芘含量增高显然是来自厨房的空气污染。经常炸菜和经常食用菜油等，其相对危险度分别为1.94、2.12和2.16;影响鳞癌发病的主要危险因素有厨房在卧室内和做饭时厨房内有较多烟雾等，相对危险度分别为2.35和4.40。

三、职业暴露与肺癌

WHO国际癌症研究中心公布的工业致癌物中，有9种被列为肺癌的致癌物，包括砷和某些砷的化合物、石棉、二氯甲醚和氯甲基甲醚、铬及铬酸盐、芥子气、焦油、煤的燃烧产物、矿物油和氯化乙烯;还有12种其他化合物被列为可疑致癌物，有镍和某些镍的化合物、红铁矿(氧化铁)、丙烯腈、铍和某些铍的化合物、镉和镉的化合物、硫酸二甲酯、表氯醇、六氯环己烷、异烟肼、铅和某些铅的化合物、2-3-7-8四氯二苯并对二恶英和氯化亚乙烯等。

调查研究结果发现，我国云南锡矿工人中肺癌发病率异常增高主要与职业性暴露因素有关，如氡子体、砷和粉尘等，以及与职业因素有协同作用的如吸烟、慢支、受教育年限等因素。云锡矿工的肺癌发病风险，随着工作年限和暴露于氡和砷的年限增加而增加。高水平氡暴露矿工的肺癌风险是低水平暴露的3.91倍。随访广州市工厂职工的研究结果发现，接触粉尘者的肺癌死亡相对危险度为1.53，其中男性接触粉尘者为1.67，接触煤尘者为3.24。男性职业接触粉尘和吸烟者全死因、恶性肿瘤(其中＞50%为肺癌)和呼吸系统疾病的协同指数分别为3.16、1.67和2.25，表现了职业接触粉尘与吸烟的协同作用。此外，接触环境焦炉逸散物、粉尘、温石棉和青石棉者均有增加肺癌的风险。

四、饮食营养与肺癌

营养与肺癌的关系是目前广泛重视的领域。维生素A和它的类似物(通称维甲类)与上皮分化有关。食物中如缺少维甲类，实验动物对致癌物质的敏感性增强。维甲类能抑制正常细胞因受辐射、化学致癌物或病毒引起的细胞转化过程，能抑制由化学致癌物诱导的大鼠移行细胞癌和鳞状细胞癌。进一步研究证明，维甲类能作为抗氧化剂直接抑制甲基胆蒽、苯并芘、亚硝胺的致癌作用和抑制某些致癌物与DNA的结合，拮抗促癌物的作用，因此可直接干扰癌变过程。最近，其他微量营养素如维生素C、E、硒等均被认为能够降低肺癌危险度，土壤中硒、锌含量低的地区癌的发病率较高。越来越多的研究提示，绿茶中的茶多酚可能对具有预防作用。另外，在烹饪方面防癌也有关注。高温条件下烹饪肉类会产生杂环胺，已经发现其摄入过多会增加肺癌危险度。

五、遗传因素与肺癌

肺癌发病机制的分子生物学、免疫学和遗传学领域的研究目前十分活跃。越来越多的证据表明，遗传因素在肺癌发病的危险度方面起重要作用。所有组织学类型肺癌的发生都与多步骤累积的遗传学改变有关。这些遗传学改变包括等位基因缺失杂合性丢失、染色体不稳定和失衡、癌基因和抑癌基因突变，通过启动子超甲基化所致的表遗传性基因沉默和控制细胞增殖基因的异常表达等。在非小细胞肺癌中常见的基因异常包括p53突变，表皮生长因子受体(EGFR)及其配体TGF-α表达异常。此外，肺癌特别是小细胞肺癌存在分子遗传学事件是直接引起肺癌发病，抑或是恶性转化过程中产生的基因不稳定尚不清楚。