肺癌的综合治疗原则

第二十三章　肺癌的综合治疗原则

肺癌的发病率和病死率高，严重威胁人类生命健康。虽然经过多年的努力，肺癌的治疗效果仍然不尽如人意。现代医学认为，肺癌是一种由细胞突变而来的克隆性疾病，在肺癌组织当中，通常有一种恶性细胞占主要地位。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)两种类型，其中NSCLC约占80%。二者生物学行为存在明显的差异。目前肺癌的治疗方法很多，影响肺癌预后的因素很多，如何合理的应用现有的治疗方法，进一步提高肺癌的治疗效果是临床研究的热点。近年来，随着对肺癌发生发展复杂过程的认识的不断深入，肺癌的临床治疗模式也发生了根本性的变化，已经从单一治疗模式过渡到多学科综合治疗模式。个体化的肺癌综合治疗是目前肺癌的合理治疗模式。

一、肺癌的综合治疗

综合治疗的定义(multimodality therapy):根据患者的总体情况、肿瘤的病例类型、侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治疗肿瘤治愈率、延长生存期、提高患者生活质量。综合治疗是由各个治疗手段组合而成，各个治疗手段是互相独立、互相依赖的，既要认识到各个治疗手段的适用性和片面性，又要将其作为一个整体，考虑其联合应用的协同性，才能发挥综合治疗的最大作用。所以，综合治疗全面考虑了肺癌患者的病情，有机地结合现有治疗手段，是一个系统化的有效治疗方案，是提高肺癌治疗有效的基础。

(一)综合治疗的原则

1.合理性合理性是指根据患者病理分期、体能状况、经济条件、本人意愿，集合当今循证医学最新成果和临床指引，为患者制定出合理的诊疗计划。

2.有计划性有计划性是指对各种治疗方法的有机结合及孰先孰后或同时进行等，要统筹安排好。首诊医生至为重要，如果只考虑自己所长专业，不考虑长期治疗计划，就不能取得最好效果。

(二)目前肺癌常用的治疗手段

1.手术治疗外科手术是治疗肺癌的最古老的方法。尽管治疗肺癌的手段越来越多，手术仍然是治疗肺癌最重要的方法。目前，关于肺癌的手术主要有:针穿活检、切除活检和探查性手术等诊断性手术;以彻底切除肺癌为目的的根治性手术;对于晚期失去手术治愈机会的肺癌患者为了减轻症状、延长寿命，或为下一步其他治疗创造条件，可采用各种姑息性手术;为了配合其他治疗而实行的辅助性手术等。手术治疗是目前肺癌综合治疗中的重要方法之一。

2.放射治疗放射治疗是肺癌的重要治疗方法之一，对某些肺癌患者甚至可以起到治愈的效果。近年来，放疗方法的改进使提高放疗的有效率成为可能。立体定向放射治疗外科引入了外科的概念，即仅给予靶区高剂量的照射，目前临床上应用的主要有X刀、γ刀及质子刀等。适形放疗使高剂量区的剂量分布在三维方向上和靶区的实际形状相一致，进一步减少了正常组织的受量，改善了靶区剂量的分布和剂量的提高。调强放疗通过改变靶区内的射线强度使靶区内任何一点都能达到理想的剂量，可以理想的勾画出任何形状的照射靶区，最大限度地保护靶区内或靶区外敏感的正常组织。目前，临床应用的高剂量LET射线主要有中子、质子、负介子、碳原子等低原子序数的高能重粒子。各种新的放射治疗方法的应用，对提高肺癌患者的综合治疗效果产生了非常重要的作用。

3.化学治疗化疗是肺癌常用的三大治疗方法之一，也是应用最广泛的治疗方法。化疗有效率的提高首先归功于新的有效化疗药物不断开发并应用于临床，其次归功于化疗保护剂的研究进展。

4.生物靶向治疗随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的重要模式，越来越受到重视。特别是分子靶向治疗药物的成功应用，如吉非替尼、厄罗替尼、贝伐单抗等的应用，较大幅度地提高了肺癌的治疗效果。此外，中医中药治疗、现代物理学治疗(如冷冻治疗、热疗、激光治疗等)以及电化学治疗方法也是综合治疗的一部分。

二、非小细胞肺癌的治疗原则

(一)早期NSCLC的治疗原则

Ⅰ期肺癌的最大特点是无淋巴结转移，无远处脏器转移。手术为根治性措施，以肺叶切除加肺门淋巴结清扫为标准术式，术后5年生存率可达80%～90%，失败的往往属于分期不准确。ⅠA(T₁N₀)术后切缘阴性(R0)者观察，有高危因素者需化疗(3类);对切缘阳性者需再次手术切除或化放疗(2B)或放疗(2B)。ⅠB期(T₂N₀)术后切缘阴性者观察，有高危因素者需化疗(2B);切缘阳性者需再次手术切除后+化疗，或化放疗。

Ⅱ期肺癌最大的分期特点是，仅有肺门淋巴结转移，但无纵隔淋巴结转移，或肿瘤虽已累及胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包，或有全肺不张或阻塞性肺炎，但无恶性胸水或肺内卫星结节，亦无远处脏器转移，手术仍然能完整切除。但预后明显差于Ⅰ期，术后5年生存率约为50%。ⅡA期以肺叶切除加肺门淋巴结清扫为标准术式，ⅡB期以胸膜外或连同胸壁整块切除的肺叶切除加肺门淋巴结清扫为标准术式。

Ⅱ期(T_1～2N₁)切除术后无不良因素者应术后化疗(1类)，有不良因素者应化疗或化放疗(2B)+化疗;术后切缘阳性者需再次手术切除+化疗，或化放疗。ⅢA期(T_1～2N₂)术后切缘阴性者(R0)术后化疗(1类)+纵隔放疗;切缘阳性者(R1，R2)术后化放疗。ⅢA(T_1～3N₂)可开胸手术，能切除者给予手术切除加纵隔淋巴结清扫，切缘阴性者术后化疗(1类)或化放疗(2B类)+化疗;切缘阳性者给予化放疗+化疗。

不良因素包括纵隔淋巴结清扫不充分，包膜外侵犯，多个肺门淋巴结阳性，肿瘤靠近切缘。

高危患者包括低分化腺癌，侵犯脉管，楔形切除术，肿瘤靠近切缘。

(二)晚期NSCLC的治疗原则

晚期NSCLC的最大特点是丧失了手术机会，包括ⅢB期、Ⅳ期，以及无法耐受手术的部分ⅢA期。

由于很难彻底治愈，所有的治疗手段不过是一种姑息性措施。根据肺癌临床指引，对于功能状态良好的晚期NSCLC，以铂类为基础的化疗比单独的支持疗法在延长生存时间上有好处，并且能够控制症状，维持并提高生存质量。肺癌患者应在状况好的时候开始化疗，化疗疗程一般不超过4～6个周期。延迟化疗是不恰当的，在患者状况恶化或体重下降时才开始化疗将对患者生存期产生负面影响。对于一线化疗失败难治性NSCLC，二线化疗药物可选择多西紫杉醇，或者是生物靶向治疗，如易瑞沙、埃罗替尼等。

对于局部病灶，放疗可以帮助对局部进行控制，有可能缓解症状，改善生活质量，也可能对生存有帮助。

对于体能状态差的患者，只能选择中医综合治疗加支持治疗，或者是生物靶向治疗。

因为晚期肺癌很难彻底治愈，多数患者生存期不超过5年，医生有义务保护患者的利益，患者在法律道德上有自主参加决策的权利。患者对治疗方式的喜恶变化很大，一些肺癌患者拒绝副反应大的治疗，而另一些人愿意接受副反应以获得生存机会。因此，医生一般会为患者制定出几套方案，向患者说明利弊，由患者来选择最后治疗方案。基于中国国情，会有相当多肺癌患者选择纯中医保守治疗和中西医结合治疗。

(三)NSCLC的靶向治疗原则

任何可能出现血小板减少以及有出血风险的方案，与贝伐单抗联合应用时都需谨慎。贝伐单抗+化疗的治疗标准为非鳞状细胞癌，无咯血史，无未经治疗的中枢神经系统转移灶。贝伐单抗不应单独使用，除非作为与化疗联合后的维持治疗。

有证据表明，顺铂/培美曲赛用于非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗效更好且毒性更低。

应用西妥昔单抗治疗的标准为NSCLCⅢB/Ⅳ期，免疫组化法检测的EGFR表达＞1个阳性肿瘤细胞，＞18岁，ECOG PS 0～2级，无明确的脑转移灶，既往未接受过化疗或抗EGFR治疗。

三、SCLC的综合治疗原则

SCLC是原发性支气管肺癌中恶性程度最高的一种，占肺癌总数的15%～25%。起源于支气管黏膜上皮和黏液腺内的嗜银细胞，能分泌异位激素或肽类物质。其发生与吸烟显著相关，肿瘤增殖快，呈高度侵袭性。研究显示，内分泌生长环、原癌基因以及抑癌基因在SCLC的发病中起重要作用。其临床特点是生长迅速，淋巴和血行转移早，对化疗药物初次治疗敏感，易产生耐药及复发，预后较差。

目前SCLC的综合治疗模式包括化疗、放疗及手术等，局限期的标准治疗为化疗联合胸部同步放疗，达到完全缓解(CR)的患者给予预防性脑照射(PCI)，中位生存期16～24个月，5年生存率12%～26%;广泛期SCLC中位生存期7～12个月，2年生存率低于5%，5年生存率约2%。PCI能降低脑转移的发生率。

(一)手术在SCLC治疗中的地位

目前，放化疗仍然是局限期SCLC的主要治疗手段，但大约5%的患者(T_1～2N₀M₀)可以从手术中受益。对SCLC的手术有手术后辅助化疗或新辅助化疗后手术两种模式。结果显示，对于局限期小细胞肺癌，外科手术尤其实施肺叶切除术可改善患者的总生存期，但需要更多的研究以评价。

SCLC同时伴有一种附加成分(NSCLC类型:鳞癌、腺癌或大细胞癌)称为复合性SCLC，对化疗相对不敏感，化疗只杀伤SCLC细胞，剩下的癌细胞是复发原因之一，其治疗模式主要为化疗加局部治疗(手术或放疗)。

(二)放疗在SCLC治疗中的地位

1.局限期SCLC胸部放疗最佳剂量、范围及化放疗顺序60%以上的SCLC患者出现局部复发，胸部放疗可提高局部控制率，但放疗最佳剂量、范围及次数尚存争议。目前证据显示，提高外照射剂量可延长PFS，一般剂量为50～60 Gy/25～30 f/5～6 w。

研究显示，胸部放疗范围按照化疗前或化疗后的肿瘤靶体积复发率无差别，化疗后放疗可减轻放疗副作用，对侧肺门和锁骨上区的预防性照射对局部控制率及生存无益。目前广泛应用的最佳放疗靶区包括原发肿瘤外缘1～2 cm，同侧肺门及纵隔淋巴结，不包括未受累的锁骨上淋巴结。靶区给予高剂量，但不扩大放射野。

荟萃分析显示，目前认为对局限期SCLC进行同步化放疗和放疗早期参与综合治疗具有更大的生存受益，对放疗早期参与综合治疗的时间界定也认为放疗参与总疗程的时间＜30 d，化疗方案为EP方案或含PDD更能提高患者的生存期。

2.SCLC预防性脑照射脑是SCLC常见的转移部位，脑转移后MST只有3～5个月。对局限期SCLC经综合治疗达到完全缓解后，给予预防性脑照射是目前局限期SCLC的标准治疗，标准剂量为25 Gy，研究显示增加剂量照射并没有显著降低脑转移发生率;对缓解后广泛期患者是否需要预防性脑照射没有证据。

3.化疗在SCLC治疗中的地位虽然EP方案在局限期及广泛期SCLC均取得了较好的近期疗效，但远期效果不理想，总的5年生存率为3%～8%。近年来，一些新的化疗药物和新的联合方案被应用于SCLC的一线及二线治疗，疗效不满意。

4.靶向治疗在SCLC中的地位对靶向药物治疗小细胞肺癌进行了广泛的研究，然而包括基质金属蛋白酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、雷帕霉素抑制剂等在SCLC中的应用均为阴性结果，目前一些有希望的药物包括舒尼替尼、利度胺类正在小细胞肺癌进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验。

(郭其森　刘秀菊)

参考文献

1.Schreiber D，Rineer J，Vongtama D，et al.Surgery for limited-stage small cell lung cancer，should the paradigm shift.A SEER-based analysis［J］.J Clin Oncol，2008:A 7525.

2.kies MS，Mira JG，Crowley JJ，et al.Multimodel therapy for limited small-cell lung cancer:a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders;and with wide－field versus reduced-field in partial responders:A Southwest Oncology Group Study［J］.J Clin Oncol，1987，5(4)，592－600.