第三节 非小细胞肺癌的放射治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)的放射治疗在近年内进展很快，地位亦愈显重要。临床确诊时只有约1/3的NSCIC患者不伴有纵隔转移的征象而适于行手术治疗，其余患者均应首选放射治疗。其中包括10%～15%因其他原因无法手术的Ⅰ期或Ⅱ期患者，30%～40%局部晚期无法切除者及40%～50%为了减轻症状的Ⅳ期患者。目前，放射治疗联合手术和化疗可治愈某些局部晚期的肺癌患者。
一、放疗前的准备
放射线对正常组织有明显损伤，在实施放射治疗前，必须考虑在杀灭肿瘤组织的同时，尽量减少对正常组织的损伤。
(一)确立诊断和分期
放疗前应尽可能取得病理诊断或细胞学诊断。主要方法是纤维支气管镜检查和痰脱落细胞学检查，在B超、CT引导下经皮穿刺活检对外周型肺癌阳性率也很高。颈部淋巴结活检或皮下转移灶的活检也可确立诊断。影像学检查对诊断肺癌具有十分重要的参考价值，但不能确诊。
(二)确立放射治疗的目的
根据患者的病变范围、病理类型和全身情况，放疗的目的应该个体化。放疗的目的大致包括根治性放疗，术前、术中、术后放疗，预防性放疗，放化综合治疗及姑息性放疗。决定患者的治疗目的主要与病变的广泛程度或分期及患者的一般情况、肺功能等因素有关。只有在放疗前精确分期，才能把有远处转移的病例排除在根治性治疗之外。伴有恶性胸水和心包积液是放射治疗的禁忌证。但在许多情况下，胸部普通X线片无法发现的少量胸膜渗出，在CT扫描时却可以清楚地显示，这样在决定治疗方针时，就会存在争议。这类患者如果没有其他重要的临床、实验室或影像上的异常发现，可行根治性治疗。究竟肿瘤多大就不适宜行常规根治性放射治疗，目前尚无统一的标准。但总的来说，当肿瘤直径≥8 cm时，常规高剂量治疗(55～70 Gy)就应特别慎重。对于这种体积较大但不伴有胸外侵犯征象的肿瘤，放射治疗前诱导化疗以减少正常肺组织受照射的体积，似乎更为合理。随着3D-CRT和IMRT等新放射治疗技术的应用，可使靶区剂量最大而使周围正常组织的受量最小，从而使这些较大的肿瘤有可能接受大剂量放射治疗。近年来，已经进行了一些剂量提升试验，取得了一些经验。
(三)系统功能情况的评价和处理
肺癌患者经常合并呼吸道感染，放疗前应做痰细菌培养和药敏试验，合理应用抗生素控制感染。有的患者午后发热，感染中毒症状不明显，要考虑肿瘤本身的原因，须与呼吸道感染鉴别。贫血和营养不良影响放射敏感性，在放疗前要纠正。放疗医生尤其要对心肺功能情况做详细检查，慢性呼吸循环系统疾病如支气管炎、肺气肿、冠心病、高血压等对放疗并发症都有一定的影响。大多数行放射治疗的患者在放疗前存在肺功能的障碍，主要是继发于长期吸烟引起的肺气肿或慢性阻塞性肺病，因此，治疗前最好劝患者戒烟，并对患者解释放疗的全过程和可能出现的反应及保护照射野皮肤的重要性等问题，以使其积极配合治疗，减轻不必要的思想负担。
二、时间—剂量分割方式
除60～70 Gy/1.8～2 Gy/次，每周5次的常规分割外，近20年来，超分割特别是加速超分割在NSCLC的治疗上受到越来越多的重视。肺癌的时间—剂量分割模式大致包括以下几种方式。
(一)超分割
总剂量增加，分割次数增加，分次剂量降低，总治疗时间相对不变。Cox等于1990年报告884例NSCLC超分割放疗的前瞻性随机试验，每次放疗量1.2 Gy，每天2次，间隔4～8 h，肿瘤量60～79.6 Gy;1、2年生存率较常规分割放射治疗组高，显示超分割放射治疗具有一定的益处。
(二)全程加速超分割
从放疗一开始即采用每天2次或更多的分割照射，直到治疗结束，依据周末是否放疗分为连续加速超分割(CHART)和加速超分割(HART)。CHART每天照射3次，每次1.4～1.5 Gy，连续照射12 d(包括周末)，总剂量为50.4～54 Gy。据报道，使用这一方案治疗NSCLC，1、2、3年生存率分别为58%、30%、20%，与随机对照组有显著差异(P=0.006)。改良的CHART方案，每次照射1 Gy，每天3次，其中第1次、第3次包括亚临床肿瘤灶，第2次仅包括可见之肿瘤灶，以降低不良反应。共24个治疗日，总剂量为79.2 Gy。14例NSCLC应用该方案完全缓解(CR)率为42%，有效率为78.5%，较历史对照组疗效明显提高(P≤0.001)。上海医科大学肿瘤医院采用类似方案治疗NSCLC60例，结果1、2、3年局部控制率、生存率较历史对照组明显提高，分别为72%、47%、28%和60%、18%、6%，P＜0.001。
(三)分段加速超分割放疗(SCAHF)
每日照射2～3次，每次1.6 Gy，35.2～38.4 Gy后休息10～14 d，再重复上述剂量，使总剂量达到66～77 Gy/6～6.5周。
(四)同时加量照射(CBT)
此法采用在大野照射的某一时期同时加用小野照射，大野每次照射1.8～2 Gy，小野照射1～1.5 Gy，间隔6 h以上，总剂量为69～72 Gy/6周。
(五)同时整体加量照射(SIB)
该技术采用调强放疗可以同时实现几个剂量水平的特点，在大野照射的同时对肉眼肿瘤区进行补量照射。GTV每次2.4 Gy，CTV每次1.8 Gy，5次/d，共治疗28次，总剂量分别为67.2 Gy和50.4 Gy。该方法的优点是，在整个照射过程中GTV和CTV同时完成治疗，无需更改放疗计划，不存在大野与小野衔接的问题，减少了正常组织的受照射容积，缩短了总治疗时间，具有潜在的生物学优势。
(六)后程加速超分割(LCAF)
前2/3疗程常规分割照射约44 Gy，后1/3疗程缩野照射每天2次，每次1.5 Gy，照射9个治疗日，总剂量约68 Gy，照射41次/6.4周。优点在于患者耐受性较好，方法简便易行，同时符合放射生物学原理。
(七)后程加速分割
每次分割剂量增加，分割次数减少，总剂量不变或降低，总治疗时间缩短。
三、放射治疗
(一)远距离照射
在肺癌的放射治疗中，远距离照射应用最为广泛。放射治疗的目的是杀灭肉眼肿瘤及潜在的亚临床病灶。根治性放射治疗适用于因某种原因不能进行手术切除的Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期患者及全身情况好的ⅢB期患者。研究认为，肿瘤剂量达60 Gy，局部控制率可达63%。因此，目前NSCLC常规分割根治性放射治疗的推荐剂量为60～70 Gy/30～35次/6～7周。在治疗过程中，应根据患者的健康状况、肺功能、是否合并其他系统疾病、肿瘤期别、肿瘤的组织类型、组织分化程度、肿瘤对放疗的反应、是否应用化疗药物等具体情况进行调整，即放疗方案应个体化，尽可能减少高剂量区的照射容积。传统的根治性放射治疗的放射野范围，包括原发灶及周围2 cm正常肺组织和肺门、纵隔淋巴结引流区。若肿瘤位于上中叶，纵隔包括上至胸廓入口，下至隆突下5～6 cm;如位于下叶，则包括全纵隔。尽量采用不规则野照射，以避免过多的正常肺组织受照射。随着3D-CRT和IMRT技术的发展及人们对肺癌研究的不断深入，目前也有主张不做选择性淋巴结照射，即仅照射肉眼肿瘤区(gross tumor volume，GTV)及其亚临床浸润范围，而不对淋巴引流区预防照射。其原因有以下几个方面:①NSCLC区域放疗失败主要发生在GTV，肿瘤剂量提升可以增加NSCLC的局部控制率，而减少靶体积是实现剂量提升的重要前提条件。②解剖功能影像等诊断设备的不断发展，使微转移灶的发现成为可能。③对于周围型T1和T2患者，当其无有区域性淋巴结侵犯时，目前支持用较大的剂量来治疗局部肿瘤，而不行选择性淋巴结照射。需要说明的是，该技术尚在研究过程中，只有各种条件具备，才可以在严格控制和随访的情况下开展。山东省肿瘤医院仅应用于行CT-PET扫描并接受CRT/IMRT治疗的患者。
图3－25－1 不同部位非小细胞肺癌照射范围示意
CRT/IMRT靶区的确定与传统放射治疗不同，它要求放疗医生在计划规划前确定GTV、临床靶区(clinical target volume，CTV)、计划靶区(planning target volume，PTV)和需要保护的敏感器官(organ at risk，OAR)。CTV包括GTV和肿瘤的亚临床浸润范围。根据山东省肿瘤医院CT与病理对照研究结果，NSCLC原发灶的平均亚临床浸润距离，鳞癌为5 mm，腺癌约为7 mm。PTV包括CTV和综合误差。综合误差是指从定位到治疗实施过程中产生的误差，包括定位过程中的误差、传输及计划过程中的误差、体内器官运动对靶区位移的影响及治疗实施过程中的摆位误差。规划靶区时若能充分利用多影像定位技术，即图像融合技术如CT-PET图像融合等，则可以为治疗计划的制定提供更多的信息。CT有良好的空间分辨能力，能提供肿瘤病变的准确解剖位置及其与气管、纵隔血管等重要解剖结构的关系;但对于阻塞性肺炎、肺不张和胸腔积液者，CT确定肿瘤边界有一定困难。PET作为一种先进的功能和代谢显像技术，在肿瘤诊断中的作用日显重要，但空间分辨率低，对组织结构的显示有局限性。CT-PET图像融合可将CT的解剖结构信息和PET的生理生化信息结合在一起，可使确定的靶区更合理。Balogh等对10例伴有阻塞性肺炎和(或)肺不张的NSCLC患者分别行CT及CT-PET检查，由1名CT诊断医师和3名富有经验的放射肿瘤学医师制定基于CT和CT-PET图像融合来确定GTV的标准。放射肿瘤学家为每个病例分别勾画2个GTV，即GTV CT和GTV CT-PET。结果显示，CT-PET图像融合使50%的患者因为避开了CT上认为是肿瘤的阻塞性肺炎或肺不张组织而使GTV(包括原发灶和转移灶)降低。其余的病例GTV增加，其中1例是原发肿瘤体积增大，其他的均为CT-PET包括了CT上未发现的转移淋巴结。
规划照射野时，原发病灶周围到底应外放多大的范围，目前尚无统一的标准。肿瘤的运动范围个体差异较大。我们的研究显示，肺尖部肿瘤运动幅度小，靠近膈肌的肿瘤在沿身体长轴的方向上运动范围大，靠近心脏的肿瘤横向运动较大，而靠近肺门的肿瘤则以旋转运动为主。建议对每例患者进行实测或通过数学的方法计算三维方向上的运动范围，再结合其他不确定性因素如定位、计划和摆位误差，最终确定每例患者的外放距离。若能够控制患者的呼吸运动，则CTV到PTV的外放距离就可以缩小，从而减少正常组织的受照射体积。目前，控制呼吸运动的方法主要包括主动呼吸控制法(ABC)、最大呼气末或最大吸气末屏气技术(breath holding)、呼吸门控技术(gating)及平均靶区中心技术(mean taryetcenter)等。作者利用模拟定位机及多序列时相特异性CT快速扫描技术采集图像，通过瞬时傅立叶变换建立肿瘤运动模型，利用三维重建等技术，计算肿瘤运动过程中的平均靶区中心点，然后通过测量或数学的方法找出三维方向上的运动距离，为个体化合理确定外放距离提供科学的依据。据作者的初步研究，除极个别运动幅度很大的肿瘤外，平均靶区中心技术适用于绝大部分肺癌患者。
自适应照射也是一种重要的减少外放距离的方法，定义为在患者放射治疗过程中连续不断地获得照射野与靶区及其周围正常组织的空间关系，并反馈到治疗计划系统，不断对治疗计划进行修正和完善，使治疗计划适应患者的生理病理变化，达到最大限度地控制肿瘤和保护周围正常组织的目的。经过修正后的PTV称为CL-PTV。
在上述解剖靶区的基础上，Ling等提出了“生物靶区”(biological target volume，BTV)的概念。BTV是由一系列肿瘤生物学因素包括乏氧状态、血供情况、增殖凋亡、细胞周期不同时相的调控、癌基因与抑癌基因的改变与表达情况、肿瘤负荷和浸润等决定的靶区。它可以从不同角度反映肿瘤的内在放射敏感性差异，是解剖影像所不能揭示的。目前，可以通过核磁共振波谱(MRS)、SPECT、PET及其他分子影像获得部分生物学信息。
对于放射治疗来说，肿瘤乏氧是影响放射治疗局部控制的不利因素。它可以激活血管内皮生长因子，使耐药基因扩增，引起p53基因突变等，从而导致肿瘤对放射线抗拒。因此，利用放射性核素标记乏氧显像剂如MISO类、HL-91等，进行PET、SPECT显像，确定肿瘤乏氧体积及乏氧水平，对于调强放射治疗生物靶区的规划及预测疗效非常重要。Rasey等曾对37例不同肿瘤患者以18F MISO为乏氧组织示踪剂，行PET扫描，以对肿瘤的乏氧区域进行定量分析。结果21例NSCLC的平均乏氧体积为47.6%。即使在同一肿瘤内部，乏氧区域的分布也不同，这就使得对肿瘤乏氧的检测更显重要。山东省肿瘤医院利用99mIc标记的HL-91对拟行放射治疗的肺癌患者行SPECT显像，对肿瘤的乏氧情况进行了初步研究。
一般认为，50 Gy的剂量可达到控制亚临床病灶的目的，但对原发灶等肉眼肿瘤是不够的。研究表明，NSCLC受照射剂量与肿瘤控制概率之间有重要的关系。研究显示60 Gy的肿瘤剂量，可使NSCLC患者50%的原发灶消失，而肺门及纵隔淋巴结的消失率更高，大多数患者能较好地耐受该剂量而无严重的远期并发症。考虑到肿瘤局部控制率和可接受的放疗相关毒性，目前推荐的常规分割标准剂量为60 Gy(每天1次，每次1.8～2 Gy，每周照射5次)。超分割、加速分割和加速超分割能够提高肿瘤的局部控制率。头颈部肿瘤达到满意的控制需＞70 Gy，NSCLC的放射敏感性与头颈部肿瘤相似。因此，对于NSCLC需根据客观标准预测发生放射性肺炎和肺纤维化的危险度，并在综合考虑患者的肺功能、肺的治疗体积及其一般情况的基础上，尽量提高肿瘤剂量。在患者肺功能和心功能基本正常的情况下，山东省肿瘤医院在利用3D-CRT/IMRT进行剂量提升时，一般设定肺脏Dmean≤20 Gy，食管V50＜20%，Dmax≤80 Gy，心脏V65＜33%，V50＜67%。根据该设计参数，其中1例T1N0M0的肺腺癌患者，总剂量提升到88 Gy。
临床工作中，3D-CRT可满足大部分NSCLC的计划要求，但在病变形状复杂(凹凸形)、正常组织保护要求较高的情况下(再次放疗者、心肺功能差者)，IMRT较3D-CRT的优势更明显。因此，在选择不同的实现方式时，应综合考虑疗效、资源及价格等，以获得好的效价比。
Ⅰ、Ⅱ期的NSCLC患者，虽然能行手术切除，但若有严重的手术禁忌证，或患者拒绝手术，单纯放射治疗仍不失为首选的局部控制手段。虽然手术可使Ⅰ、Ⅱ期患者获得较高的生存率，但到目前为止，尚无随机研究手术治疗组和放射治疗组的报告。该类患者手术疗效优于放疗的原因部分是由于病例选择所致，因为行放射治疗的患者绝大部分一般情况较差或(和)肺功能差且合并其他系统疾病，无法耐受手术治疗，另外，这些患者在放射治疗前也没有进行严格的分期。肿瘤大小、肿瘤剂量和肿瘤的局部控制率及患者的生存率关系密切，＜3 cm(T1)的肿瘤如果给予65 Gy或更高的剂量，疗效非常满意，局部控制率和无瘤生存率与手术相比无差异。
但是对于较大的肿瘤，若按标准分割模式和剂量进行治疗，即使应用现代化的定位、计划和放射治疗设备，患者的完全缓解率和局部控制率也较3 cm(T1)的肿瘤低。这就需要通过改变时间剂量分割模式，并结合其他治疗手段如近距离治疗和放射增敏等新的治疗策略来提高局部控制率。
对于临床N2期的NSCLC患者，因为病变范围较广，手术完全切除的可能性微乎其微，且病变早期发生远处转移的几率较高，因此，手术治疗常不能提高患者的生存率。传统上，临床Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案是单纯标准分割模式的胸部放疗，剂量为60～65 Gy，目的是达到局部控制，偶尔可长期治愈。不幸的是，虽然放射治疗在控制局部肿瘤和对症治疗方面是一种有效的手段，但常不能完全根除肿瘤。大多数患者的直接死亡原因为远处转移。不能切除的局部晚期NSCLC单纯放射治疗的疗效令人失望，2年生存率＜15%。因此，对于Ⅲ期NSCLC，单纯放射治疗不再被认为是惟一的首选治疗。不少人在探索应用新的放疗技术(3D-CRT，IMRT)、分割模式、放射增敏剂及生物反应修饰剂和联合化疗等来提高局部控制率，减少远处转移率。联合化疗包括序贯或同时放化疗。理论上讲，放化疗同时在缓解率和局部控制率上可能优于序贯治疗，放化疗同时进行的治疗策略可降低肿瘤细胞加速再增殖的可能性和药物诱发的放射抗拒;同时，由于各自独立的抗肿瘤机制，使放疗和化疗产生协同作用;另外，这种治疗策略也能同时治疗早期的亚临床病灶。几个Ⅱ、Ⅲ期临床研究已证实了这些假说。
(二)放射治疗的结果
1.不能手术的Ⅰ、Ⅱ期肺癌治疗结果 早在20世纪40～50年代，Hitton和Smart就报道了单纯放疗可部分治愈不适合手术的Ⅰ、Ⅱ期肺癌。对于鳞癌患者，照射野仅包括原发灶，处方剂量50～55 Gy;而无病理证实者的照射野包括原发灶和纵隔淋巴结，处方剂量为40～45 Gy，尽管该组患者剂量不足且经常因急性放疗反应而中断治疗，放疗后2、5年生存率仍达47%和17%。Noordjik等报道了仅行局部肿瘤放射治疗的50例Ⅰ期(T1～2N0)患者，局部失败率很低，这就提出了是否需要行纵隔淋巴结预防照射的问题。Krol等在更多的Ⅰ期病例中证实了这一结论。总的实际5年局部失败率仅为9%，在局部得到控制的患者中，局部失败率更低，仅为4%。基于这些资料的研究，考虑到肺功能的因素，对于早期周围型病灶，可以只照射原发病灶。Sandler报道肿瘤直径＜3 cm者，3年生存率为30%，直径3～6 cm者3年生存率7%，＞6 cm者为0。Dorosetz等报道T2、T3的中位生存时间为10个月，而原发灶控制的T1患者，中位生存期为30个月，未控制者则为17个月。
单纯放射治疗疗效的报道常常受病例选择的影响，因为绝大多数不能手术的早期患者是由于年龄大、一般情况较差、伴有严重并发症或(和)肺功能差等原因造成的，众所周知这些因素对肺癌患者的预后及生存期有着重要影响。另外，临床分期和术后病理分期之间的差异也是影响两种治疗方式对比的因素之一。Sandler等证明了对于选择行放射治疗的Ⅰ期NSCLC患者进行严格临床分期的重要性。在77例行单纯放射治疗的临床Ⅰ期患者中，经过“最好”分期的12例患者中仅有2例局部治疗失败;而经过“好”或“其他”分期者，局部失败率分别高达87%和79%。
总之，放射治疗对可切除但由于各种原因而不适于手术的患者有价值，特别是早期患者。
2.不能手术的进展期NSCLC的治疗结果 对不能手术切除的进展期NSCLC单纯放射治疗的效果不佳。国内外资料显示，5年生存率大多在6%～8%。国内资料结果与欧美相似，中国医学科学院肿瘤医院报告362例，5年生存率6.1%;军事医学科学院附属医院总结了住院治疗病例175例，5年生存率为7.6%。
3.近距离治疗 对于Ⅰ期和Ⅱ期不能手术者，单纯行近距离治疗或联合外照射也是一种重要的治疗手段。近距离治疗用于手术中，当外科医生原计划行楔形或肺叶切除，术中发现意外情况需要行广泛性切除，而患者肺功能较差又不能施行。HiLaris等在Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心对不能手术的NSCLC用近距离治疗，包括永久性或暂时性插植治疗作为一种局部适形加量治疗或作为一种惟一的治疗手段。结果55例不能手术切除的Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC中45例行125Ⅰ植入、4例用222Rn、9例用192Ir。术后24例接受外照射。实际总的5年生存率为32%，5年局部控制率为65%，比大部分单纯行外照射者高。根据分期，T1N0，T2N0，T1～2N0～1的局部控制率分别是100%、70%、70%。N1患者加和不加外照射的局部控制率分别为86%和57%。
Fleishman等前瞻性研究了14例不能手术的肺癌患者，结论相似，肿瘤的局部控制率是71%。这些研究提示，永久性125Ⅰ近距离治疗在某些选择性患者中可作为一种很好的替代外科治疗的手段。如果在好的治疗计划系统的支持下，由训练有素的医生操作，放射源放置准确，近距离治疗可作为一种很好的适形治疗手段，减少周围正常肺组织和其他胸腔脏器的受照射剂量。
高剂量率后装腔内近距离治疗是另一种替代治疗技术，对于特定的靶区给予高剂量照射。这一技术可作为选择性病例或T1～4不能手术，限于支气管腔者的单独或加量治疗。Tredaniel报道了29例用192Ir后装治疗的支气管腔内肿瘤，结果25例中21例肉眼肿瘤完全消失，18例组织学上达到完全缓解。相对于外照射来说，该治疗手段的优势在于方便、费用低、时间短。
(三)放射治疗与手术综合治疗
1.术前放疗 术前放疗的目的是降低肿瘤期别，增加手术切除率，缩小手术范围，减少手术引起肿瘤转移的可能性，提高患者的生存质量和生存率。术前放疗的肿瘤剂量一般为40～55 Gy，放疗结束后4周左右进行手术。因放疗后肿瘤体积还会继续缩小，放疗急性反应也逐渐消失，这既有利于手术切除，又有利于减少术中出血。术前放疗的结果各家报道不一，有的认为有好处，也有的认为术前放疗没有作用。遗憾的是，最近几年的临床Ⅲ期随机研究多支持后者，即术前放疗没有增加患者的生存率，甚至术前放疗组5年生存率反而低。美国17家医院的随机协作研究结果，术前研究组290例，5年生存率14%;单纯手术组278例，5年生存率16%。但肺尖癌的术前放射治疗对延长患者的生存期有益。总之，术前放疗虽未能提高肺癌的5年生存率，但它有助于提高肺癌手术切除率，缩小手术范围，使那些单纯手术需全肺切除者变成肺叶切除，从而改善患者生存质量。
2.术中放疗 肺癌术中放疗的目的主要是，对术后残留病灶进行单次大剂量照射，以提高局部控制率。与外照射相比，该技术的优点是照射野外的正常器官和组织受到的辐射剂量明显减少。术中照射的剂量一般不超过30 Gy，解放军总医院采用的剂量在15～25 Gy间。目前，这方面的报道不多，疗效也不满意。疗效不好的主要原因是肿瘤的远处转移。
3.术后放疗 术后照射的目的是杀灭手术未能完全清除的肿瘤及其亚临床病灶，以减少术后肿瘤的局部复发率，提高生存率。金性江报告了268例手术切除后病理证实断端有癌残存，或肺门/纵隔淋巴结转移，或与胸壁、脏器有癌性粘连者。行术后放疗的152例，5年生存率为25%;未行术后放疗者，5年生存率仅为4%。Emani对术后放疗的研究表明，术后放疗对术后肺门及纵隔淋巴结阴性的患者无益处，但能显著提高淋巴结阳性患者的生存率。术后放疗一般在术后1个月左右进行。照射野的设计需综合考虑术后分期并结合手术记录、术中银夹标记。推荐的照射剂量为亚临床病灶50～55 Gy、肉眼或镜下残留病灶60～65 Gy。对于术后照射的价值，目前学术上尚无定论，大多认为对术后有癌残存的、肿瘤与大血管粘连紧密的、肺门和(或)纵隔淋巴结转移者，术后应做放射治疗，对提高肿瘤局部控制率和(或)生存率有好处。最近的研究显示，术后放疗对Ⅰ、Ⅱ期患者有意义。
(四)放射治疗与化疗的综合
NSCLC治疗失败的主要原因是远处转移，因而在放疗的基础上联合化疗理论上是合理的。目前，化疗和放疗的综合治疗主要包括序贯化放疗和同时化放疗。
1.序贯化放疗 序贯化放疗中的化疗方案由VP-16(Vm-26)、NVB、TAX、DOC、GEM、PDD和CBP组成二药或三药联合方案，先化疗2～3个周期，接着放疗。放疗方式包括常规放疗、超分割或加速超分割。总有效率为32%～74%，不良反应患者可耐受。序贯化放增加了患者的总有效率和完全缓解率。该种治疗方式的恶心呕吐反应较重，骨髓抑制也比单纯放疗严重。
2.同时化放疗 同时化放疗治疗Ⅲ期NSCLC的有效率为56%～90%，完全缓解率为0～24%;化疗方案组成由单药或2～3种药联合，多为每周给药1次。放射治疗方式与序贯放化疗相似。过去化疗常用顺铂每日20 mg/m2，连用5 d，每4周重复1次，胸部照射总剂量则为60 Gy左右。目前联合用药的报道较多，RTOG94-10随机研究了611例Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，分别给予序贯放化疗、同时常规分割放化疗和同时超分割放化疗，中位随访期40个月，同时放化疗对提高生存率有益，但急性毒副反应较大。Chai等报告用MVP方案化疗2周期，同时用三维超分割胸部放射65～70 Gy，治疗NSCLC 161例，总有效率70%，完全缓解率20%，1年生存率51.2%。Yamamoto等报告DOC与PDD联合，每周给药1次，胸部放疗2 Gy/d，总量60 Gy，治疗42例Ⅲ期NSCLC，有效率71%。Corst等用NVB(5 mg/m2)每周一、三、五给药，同时胸部放射总量66 Gy，治疗36例NSCLC，有效率56%，完全缓解1例，中位生存期20个月。Belani等采用7周泰素(45 mg/m2，每周1次)和卡铂(100 mg/m2)，胸部放疗60～65 Gy，结果38例局部晚期NSCLC患者的3年生存率为54%。Choy等也做了相似的研究，平均生存期为20.5个月。Langer等采用的治疗方案为先给予2周期化疗，泰素175～225 mg/m2;卡铂，AUC=7.5(第1天、22天)，然后在第43天开始行60 Gy的胸部放疗，并分别于第43天和第64天同时给予化疗。1年生存率为62%。主要不良反应是造血系统毒性，其他毒性反应包括放射性食管炎、脱发、放射性肺炎和放射性肺纤维化等。健择(gemcitabine)具有较好的放疗增敏作用，但与放疗联合应用毒性较大。一项多中心试验显示，健择1 000 mg/m2，每周1次，同时行胸部放疗60 Gy，共入组患者8例。食道炎等毒性反应严重，3例死于治疗相关毒性，另3例发生严重的肺炎和食道炎。Zinner等采用健择150 mg/m2，每周1次，同时行胸部放疗63 Gy，共入组患者6例，结果发生3度食管炎3例。而在CALGB9431随机试验中，健择600 mg/m2(第1天、8天)给药，每3周重复，同时行胸部放疗，结果安全性较好，但毒性仍较大。与泰素和长春瑞滨(vinorelbin)相比，3～4级毒性发生率较高，其中食管炎分别为49%、31%、25%，血小板减少分别为53%、6%、0，粒细胞减少分别为53%、49%、30%。泰索帝(Docitaxel)与放疗同时应用的近期效果也较好，单药每周1次与放疗同时应用的MTD为30 mg/m2，与卡铂联合的MTD则为20 mg/m2。虽然，理论上同时放化疗优于放化疗序贯治疗，但一组将207例Ⅲ期NSCLC患者随机分为序贯放化疗和同时放化疗的中位生存期分别为13.8个月和15个月，说明与序贯放化疗相比，同时放化疗没有明显改善患者的生存期。目前，放化疗结合的临床研究日益增多，新药也不断进入临床应用，希望能找到疗效好、不良反应低的药物和方案。
(五)放射治疗与靶向治疗药物的联合
表皮生长因子受体主要有EGFR(c-erbB1/HERl)和Her2(c-erbB2/HER2)，这两种分子的突变或过度表达在细胞的恶性转化和癌细胞的持续生长上扮演着重要的角色，预示着预后不良。受体和配体的结合刺激了酪氨酸激酶的活化过程，启动了细胞信号传导途径，从而诱导细胞分裂和血管的生成，抑制细胞凋亡。受体配体结合区和酪氨酸激酶是抑制受体功能的两个可能靶点，针对这些靶点所设计的治疗就称为靶向治疗。目前的主要药物包括单克隆抗体西妥昔单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄罗替尼。基础研究显示，这些靶向药物在许多肿瘤细胞系中有放射增敏作用。机理目前尚不清楚，可能与导致细胞周期蛋白D1和E的向下调节有关，类似于DNA修复的抑制。
该类药物的低毒性使它们成为联合治疗的理想药物，由于靶向治疗作用于细胞周期的多个环节，因此，理论上可从多途径上取得肿瘤的持续缓解。肺癌的靶向治疗正成为新的研究热点。
(六)上腔静脉压迫综合征的处理
上腔静脉压迫综合征(SVCS)是恶性肿瘤较多见的内科急症，需立即进行处理。约80%的上腔静脉压迫综合征由支气管肺癌引起，恶性淋巴瘤占10%～18%，良性病(如甲状腺肿)占2%～3%。40%～50%的上腔静脉综合征是由上腔静脉外压迫或上腔静脉内癌栓所致。该类患者的诊断步骤应根据病情的轻重缓急来安排，早期症状轻微且不伴有严重呼吸窘迫的患者，检查应包括胸部X线片、CT扫描、纤支镜及肿瘤活检等。但对于上腔静脉压迫综合征明显和有严重呼吸窘迫者，即使没有组织诊断也应立即进行急症处理。
虽然这些患者的预后较差，但仍有10%～20%的患者生存超过2年。因此，在没有远处转移的情况下，应给予积极的治疗。上腔静脉压迫综合征患者尽可能早地开始放疗，最初2～3 d给予4 Gy/次的较大剂量分割，随后分割剂量改为每天1.8～2 Gy。对于局限期支气管癌患者，推荐的放射治疗总剂量为60～70 Gy/6～7周。动物实验和患者的治疗结果显示，应用高分次剂量(＞4 Gy)比低分次剂量效果好。然而，小细胞未分化癌患者出现上腔静脉阻塞综合征时，初始的治疗模式存在争议，因为放疗和化疗都是有效的治疗方式。放射野应包括纵隔、肺门和临近的肺内病灶及锁骨上淋巴结区域。
在大约20%的支气管癌和75%的恶性淋巴瘤患者中，可以观察到极好的症状改善(呼吸困难、脸部水肿、颈部及胸壁静脉曲张);在另外50%的支气管癌的和20%的恶性淋巴瘤患者中，可见到明显的症状缓解;只有15%的支气管癌患者症状改善较少，15%无效。
(七)治疗后的失败部位
失败位置的预测有助于指导患者的治疗。手术切除后病理分期是T1～2N0且切缘阴性者，5年存活率＞50%，孤立的纵隔或原发灶复发少见。T1N1者孤立的局部治疗失败率是12%，远处失败率是33%;T2N1者的局部失败率是14%，远处失败率是36%。显而易见，这些患者需要一种有效的预防性治疗手段预防远处转移和局部失败。
N2期患者的生存期低，如果术后不做系统的辅助治疗，即使切缘阴性也有20%的患者局部复发，远处转移则更多，提示这两种治疗失败情况都需要辅助治疗。早期肺癌行保守性手术切除者不断增多。据报道，肺叶袖状切除者的局部失败率为30%～52%，明显高于远处失败;如果因为肺功能的问题而行保守手术者，局部复发率会更高。这说明袖状肺叶切除术后应有选择地应用放射治疗。
(八)放射治疗并发症
在放射治疗期间的急性副反应是有器官特异性的，而且与时间剂量分割方式、总剂量、是否序贯或同时用化疗或放射增敏剂等有关。就化疗增加放疗的急性和晚期毒性反应来说，化疗药物和放射治疗的间隔期越长，毒性反应越低，放化疗同时进行的毒性反应最大。一般急性毒性反应发生在治疗的第2～3周，需要注意的是联合其他治疗方式会增加毒性反应，有时毒副反应的增加可能超过治疗收益。晚期放射毒性反应常发生于治疗结束后l～3个月，也有在放射治疗结束后6个月者，这些器官包括肺、食管、脊髓和心脏。与放射相关的因素包括每次分割剂量、总治疗时间、放射治疗总剂量和受照射的正常组织体积。同样地，同时化疗和大剂量分割模式可降低晚反应组织的阈值。晚期损伤主要与每次分割剂量和总剂量有关。
1.放射性食管炎 在放射治疗期间可引起急性食管炎，一般发生于放疗的第2～4周，也有的发生于放疗刚刚结束时。化疗和放射增敏剂可加速和加重放疗急性毒性反应，如5-Fu、阿霉素、顺铂和丝裂霉素等可加重与放疗有关的食管反应。但放射性食管炎一般于放疗结束后就会明显缓解，少数患者伴有不同程度的吞咽困难，需要调节饮食，减少刺激性食物，口服维生素等;严重时需给予非麻醉或麻醉类止痛剂，并由静脉输注营养;晚期可有食管黏膜溃疡、食管狭窄，若影响进食，可行食管扩张术。
2.放射性肺损伤 肺属于晚反应组织，放射早期引起肺泡壁渗透性改变，渗出增加，继而出现肺的放射性纤维化，X线胸片上可见纤维条索状瘢痕。一次全肺照射后发生放射性肺炎的阈剂量大约是7.5 Gy，发生5%放射性肺炎的剂量约为8.5 Gy，发生50%放射性肺炎的剂量约为9.5 Gy;在分次照射时，TD5/5(指5年内发生率≤5%的剂量)为15 Gy，TD50/5(指5年内发生率≤50%的剂量)为25 Gy。照射面积为100 cm2时，TD5/5为30 Gy，TD50/5为35 Gy。肺癌放射治疗的并发症分为急性期、延迟期和晚期。
许多患者直到治疗结束才出现与肺部放疗有关的症状如干咳等，这种反应可持续到治疗结束后的数周。放射性肺炎是最常发生的急性迟发性反应，通常发生于治疗结束后1～3个月。其发生与照射剂量、照射容积、照射方法、射线类型有关，也和机体因素如肺部感染、慢性肺病病史、糖尿病、血管硬化、吸烟、个体放射敏感性的差异等有关。早期的主要病理变化是急性渗出性炎性反应，晚期主要是毛细血管的硬化、闭锁和肺实质纤维化的改变，主要表现为呼吸困难、呼吸急促、心动过速、发烧、干咳。这些症状与上呼吸道感染相似，在治疗放射性肺炎之前应首先排除上呼吸道感染，同时还要考虑到肿瘤的复发和转移。虽然在发生放射性肺炎的区域常有放射性肺纤维化迹象，但大部分患者最终无明显肺炎症状。放射性肺炎的治疗要及时足量，主要包括肾上腺皮质激素如氢化可的松、改善微循环的药物、抗感染药物和吸氧等。
晚期肺纤维化的程度与受照射的正常肺组织的体积、放射治疗总剂量、分次剂量呈正相关。NSCLC高剂量放射治疗导致肺纤维化是不可避免的，肺纤维化可引起肺泡结构的变化，影响换气功能，这将对患者的肺功能和生活质量造成很大影响。注意一些化疗药物可能改变晚期肺损伤的潜伏期、增加发生率。
3.放射性皮炎 随着兆伏级放射治疗设备的应用，放射治疗引起皮肤红斑或湿性脱皮样改变的已不多见。肺癌放射治疗所致的湿性脱皮常发生于锁骨上区，这主要是由于在胸廓入口水平的斜面导致的高剂量区，辅助的化疗或增敏剂都可增加皮肤的放射损伤。放射性皮炎主要表现为射线入射区域的色素沉积、毛囊疹、干性脱皮，后期可出现皮下组织纤维化，患者应对放射野皮肤注意保护、减少刺激、保持清洁，防止外伤和感染。
4.放射性脊髓炎 在放射治疗后6个月左右可发生短暂性脊髓压迫症，表现为感觉迟钝、感觉异常，常波及上肢并有屈颈时肩部疼痛。这与放射治疗总剂量、分次剂量和受照射的脊髓长度有关，短暂性脊髓压迫症是自愈性的，与晚期放射性脊髓损伤的发展无关。
放射性脊髓炎的初期症状为低头时双下肢有触电感，以后有下肢麻木、无力，严重时发生截瘫。常规分次剂量照射时，脊髓的耐受剂量为45～50 Gy，放疗时应尽可能使脊髓的受量等于或低于此水平。脊髓的损伤与受照脊髓的体积和每次分割剂量密切相关。据报道，脊髓最大耐受量可高达60 Gy。因此，对某些肿瘤位于脊髓周围的患者，在患者对潜在的脊髓毒性反应表示理解的基础上，给予一小部分脊髓这样的剂量可能是合适的。放射性脊髓炎的治疗以扩张血管药、激素和维生素为主，但治疗效果不佳，应以预防发生为主。
5.放射性心包炎和心肌炎 放射对心脏的损伤虽然也可表现为心肌缺血和慢性心包渗出，但多数表现为心包炎。整个心脏的耐受剂量为40 Gy，1/3心脏的耐受量则为60 Gy。该并发症相对少见，一般在放疗后0.5～8年才发生，主要是心包纤维化。临床表现为心包填塞和缩窄。
6.肋骨骨折 NSCLC放射治疗后诱发肋骨骨折较少见，一般在放疗后数年发生。特点是放射野内多根肋骨同时骨折，无明显疼痛，X线片上无新骨骨痂形成，CT扫描亦无软组织肿块影，临床上需与骨转移癌相鉴别。
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