小细胞肺癌的放射治疗

第四节　小细胞肺癌的放射治疗

小细胞肺癌(SCLC)占肺癌的15%～20%。SCLC的倍增时间短，增殖速率快，恶性程度高，诊断时常已发生广泛转移，被认为是一种全身性疾病。治疗以全身化疗为主，辅以局部的放射治疗。SCLC对放射线敏感，放疗是SCLC局部治疗的有效方法。目前，局限期SCLC的标准治疗方案是化疗和放射治疗的联合应用，但仍有许多悬而未决的问题，如放射范围、放射剂量、分割方法、与化疗的组合方法及预防性全脑照射(PCI)等。

一、胸部放疗的意义

既然SCLC是一种全身性疾病，那么胸部放疗是否有意义?为此，世界各国的学者对此进行了深入的研究。大多数资料的结果提示，胸部放疗可提高肿瘤的局部控制率，延长患者的生存时间。Rosenther等对11组随机分组临床研究资料进行了Meta分析，结果胸部放疗组的生存率和局部控制率均有提高，其中2年生存率提高5%～6%，2年局部控制率提高25%。Pignon分析了13个随机分组共2 140例患者，结果化疗加胸部放疗的3年生存率提高5.4%。Perez等的随机分组研究显示，放疗组的2年生存率为40%，单纯化疗组为23%。Btmn等观察了96例化疗加或不加放疗的患者，放疗时间剂量分割为40 Gy/15次/3周，化疗采用CAV/CVPV方案，加或不加放疗组的中位生存时间分别为47周和64周。PerTy等为确定胸部放疗在局限期的SCLC中的作用，对426例SCLC进行了随机分组研究，化疗包括CTX、VP-16/ADM、VCR;放疗设野包括原发肿瘤和纵隔，放疗剂量达40 Gy/6周，缩野再对残存病灶追加10 Gy，患者均进行预防性全脑放疗(PCI)。结果显示，单纯化疗组和化放疗结合组的CR率、无复发生存时间、治疗后到复发的间隔时间及总的生存时间均有统计学意义，2年无瘤生存率分别为15%和30%。IJvingston将333例SCLC分成2组，化疗方案为VMVP/CAV－CVP，采用分段放疗的方式，放疗剂量为6周内分22次给予48 Gy，中位生存时间单纯化疗组67周，化放疗结合组97周。在SWOG的资料中，同时EP方案化疗加胸部放疗和PCI可提高SCLC的生存率。

二、照射野的设计

现代影像学手段如CT、MRI、PET/CT等与三维放射治疗计划系统的结合，可以较精确地确定GTV。精确的设计适形照射野，可以明显地降低肿瘤周围正常组织的放射损伤。然而，对于亚临床病灶特别是亚临床转移淋巴结的识别，目前尚缺乏有效的办法。只有根据临床上观察到的SCLC纵隔淋巴结转移规律来确定淋巴结CTV的范围，而无法个体化确定和规划每个患者的CTV。另外，如果化疗后肿瘤缓解，那么照射野是包括化疗前的肿瘤范围还是化疗后的肿瘤范围?传统的照射野包括整个化疗前的肿瘤侵袭范围及肺门、全纵隔及双侧锁骨上淋巴引流区。Kies报告了SWOG的随机研究资料，将191例化疗后部分缓解或稳定的局限期SCLC随机分为照射靶区包括化疗前病变范围和2周期化疗后残存肿瘤范围，结果显示，两组的局部控制率和毒性反应无明显区别，两组的中位生存时间分别为51周、46周，中位缓解时间分别为31周、30周。放疗射野的确定需综合考虑肿瘤侵及的范围、所选用的化疗方案及肿瘤对化疗的反应、肺功能、患者一般情况、放疗剂量、分割方式以及放疗与化疗的组合方式等。我们主张照射野包括化疗2周期后原发肿瘤外10～15 mm正常组织、受累淋巴结区域和高危转移区域。因为化疗可以消灭亚临床病灶或微小病变，不需行扩大照射野。随着PET/CT等功能性影像的开发应用，SCLC照射野的设计将更趋合理。

三、放疗剂量和分割方法虽然

SCLC对放射线敏感，但为了有效控制肿瘤，总剂量仍需与其他类型肺癌相同。Coy等报告加拿大的多中心随机分组研究的结果，将接受胸部放疗的患者随机分为25 Gy/10次/2周(低剂量组)和37.5 Gy/15次/3周(高剂量组):全组总的有效率为94%(CR67%，PR27%)。低剂量组的CR率为65%，高剂量组为69%，两组的局部复发率均较高。肺和纵隔复发率在低剂量组分别为53%和27%，高剂量组分别为46%和17%，提示放疗剂量偏低。当胸部放疗与EP方案同时应用时，5周内给予45 Gy的剂量似乎就足够了。Choi等认为，放疗剂量应高于50 Gy为宜。我们认为局限期SCLC胸部放疗的剂量应在50～60 Gy为宜。

SCLC可以采用常规分割放疗方案，也可采用非常规分割方案。ECOG/RTOG研究比较了每天1次共5周和每天2次共3周总剂量达45 Gy的胸部放疗结果，两组均同时行EP方案化疗，显示超分割放疗提高了生存率。Bonner等进行了相似的研究，但结果显示加速超分割未提高生存率，该研究是先进行4个周期化疗然后行放疗。Choi等报道了29例放疗+化疗治疗单纯化疗后局部复发的SCLC患者，放疗采用加速分割的方式，放疗的时间剂量分割为50 Gy/30次/21 d，在放疗结束后2周给予化疗，每3周1个周期，共治疗13个月。结果72%达CR，报道时中位生存时间为6个月。Momex和Johnson等报告了417例同时放化疗的患者，化疗采用EP方案，放疗随机分为常规组(45 Gy/25次/5周)和超分割组(45 Gy/1.5 Gy/次/3周，2次/d)。结果超分割组的2、5年生存率分别为47%和26%，常规组则分别为4l%和16%。超分割组的局部控制率优于常规分割组。Turrsi等用相似的方案治疗了23例患者，结果显示91%的患者达CR，2年实际生存率为56%。食管炎的发生率为73%，其中严重的食管炎为13%，血液毒性发生率为65%。另一项研究结果与Trurrisi的相似，CR率和2年实际生存率分别为93%和54%。这些研究结果提示超分割放疗的重要性。由于加速超分割放疗的毒性较大，因而给予的总放疗剂量应较常规分割适当降低。

四、放疗和化疗的顺序

SCLC化疗和放疗的时序安排问题，如是在化疗的早期放疗还是晚期放疗、是化放疗同时还是序贯治疗等问题上，到目前为止尚无定论。某些研究显示，化疗早期放疗和化疗晚期放疗的效果无明显差异。Perry报告了270例化疗早期(第0周)放疗和化疗晚期(第9周)放疗的随机分组研究，放疗剂量50 Gy，2年生存率分别为23%和30%。在Work的研究中，放疗分别开始于第0周和第18周，剂量为45 Gy，2年生存率大致相同。但大多数研究显示，在化疗早期放疗或同时进行化疗和放疗可明显提高疗效。Perry报告了399例采用CAEV方案化疗+放疗的SCLC患者，放疗分别于第1和第9周开始，结果中位生存时间分别为14.6个月和13.1个月，2年生存率为25%和15%。Murray等的研究结果显示，无进展生存率和总生存率在早期放疗组明显优于晚期放疗组，晚期放疗组的脑转移发生率较高，提示早期放疗可杀灭对化疗不敏感的肿瘤细胞，使其在转移前即被杀灭，从而提高治愈率。NCI对308例局限期SCLC患者随机分为早期放疗组和晚期放疗组，放疗剂量均为45 Gy。早期放疗组为同时放化疗或从化疗第2周期同时放疗，晚期放疗组为先化疗6个周期后再放疗。结果显示，化疗结束后放疗的2、3、4年生存率明显降低，两组的4年生存率分别为25%和15%。提示延迟放疗可能形成耐药细胞克隆，增加了出现远处转移的几率。Jeremic采用一天2次共54 Gy的分割方式治疗了103例患者，放疗分别开始于化疗的第0周和第6周，2年生存率分别为34%和26%。Goto的研究也支持化疗早期放疗优于晚期放疗。因此，在SCLC患者身体情况许可的情况下，宜在化疗早期放疗。然而，该方案毒副作用较大，尚需大样本的随机分组研究，以进一步优化化放疗的组合方案。

五、预防性全脑放疗

SCLC在临床确诊时10%～20%已发生脑转移，2年后脑转移的发生率可高达50%以上，而尸体解剖脑转移的发生率更高，约占80%。PCI可以减少脑转移的发生率。选择性PCI可使脑转移的发生率降低一半，如两年的脑转移发生率可从50%下降到25%。Pedersen复习文献报道的715例患者，未行PCI者，脑转移发生率为22%，而行PCI者仅为6%，但行PCI并未提高SCLC患者的生存率。其他许多小样本的分组研究也未发现PCI对提高生存率有何裨益。另外，行PCI有发生迟发性神经系统毒性的报道，且70%左右的患者最终不发生脑转移，加之脑转移发生后再行放疗，仍能取得较高的缓解率，因而有人不主张行PCI，而主张在出现脑转移后行姑息性放疗。这样可以使70%不能从PCI中获益的患者免受全脑放疗。然而，Auperin等对7组临床研究资料进行了Meta分析，这些资料对临床达CR的患者行和未行PCI治疗进行了比较，结果PCI使3年生存率提高5.4%。

综上所述，PCI并不能使所有的SCLC患者获益，到底哪些患者适于PCI，尚有待大样本分层随机研究。在决定是否需行PCI时，应综合考虑各种因素如患者年龄、病期、KPS、肿瘤控制情况及预期生存时间等。对治疗后完全缓解的局限期SCLC患者，可择期行PCI。另外，PCI的最佳时间剂量分割仍未确定，还需要进一步探索。目前推荐使用的方案为24 Gy/8次或30 Gy/10次。

(孙新东　于金明　李宝生　夏廷毅)

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