非小细胞肺癌的化学治疗

第一节　非小细胞肺癌的化学治疗

肺癌无论发病率和死亡率均占肿瘤的第一位，严重危害人类健康的第一杀手，每年全世界新诊断病例高达1 200 000例，占全球新诊断癌症的12%，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%，小细胞肺癌(SCLC)15%～20%，NSCLC一旦确诊，可手术切除的约占20%，所以90%以上的患者需要内科治疗，化学治疗能够延长晚期肺癌患者的生存期、改善症状以及提高生活质量，随着第三代化疗药物的应用，这一趋势更加明显。因此，美国临床肿瘤学会(ASCO)的临床指南中推荐在行为状态评分较好(ECOG0-2)的晚期NSCLC患者中使用化疗。

一、晚期NSCLC的化疗

(一)一线化疗

铂类为基础的联合第三代化疗药物的化疗方案目前是晚期NSCLC标准的一线化疗方案。晚期NSCLC的生存期为4～6个月。化疗可使中位生存期延长至8～10个月。1年生存率为40%，且生存质量明显改善。一线化疗已有了共识:全身化疗优于最佳支持治疗(best supportive care，BSC)。

1.第三代化疗药与铂类的联合化疗优于第二代化疗药的联合经过长期多项比较研究显示，长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇与铂类的两药联合是最佳组合方案，三药联合并不优于两药联合方案。美国东部肿瘤协作组(ECOG)1594号研究将1 207例晚期NSCLC患者随机分为4组:顺铂/紫杉醇(对照组)，顺铂/吉西他滨，顺铂/多西他赛和卡铂/紫杉醇。结果全组患者的有效率为19%(17%～22%)，中位生存期为7.9个月(7.4～8.1个月)，1年生存率为31%～36%，均无统计学差异。由于卡铂/紫杉醇有相对较好的生活质量和较少的毒副作用而被ECOG推荐使用。

一项命名为TAX326的Ⅲ期研究中，比较了标准NP(长春瑞滨与顺铂的两药联合)方案与DP(多西他赛联合顺铂或卡铂)的方案。应用多西他赛的两组治疗依从性和生活质量较好，且DP方案与标准方案相比，在生存期方面显示出有统计学意义的优势(DP与NP方案的MST分别为11.3个月和10.1个月;P=0.044;HR为1.183)。

为了进一步证实Ⅲ期研究的结果，今年对发表的随机试验生存期的结果进行Meta分析，比较了吉西他滨联合铂类药物与其他含铂方案的疗效。确定15个试验参加最后评审，7个试验由调查者提供数据，11个试验公布了无进展生存期和总生存期的数据。仅包含新药联合的比较再一次显示吉西他滨联合方案存在优势(HR 0.93，95%可信区间0.86～1.01)。以吉西他滨为基础的方案大大减少了无进展生存时间(HR 0.87，95%可信区间0.82～0.93，P＜0.001)，1年生存率绝对增加4.4%。亚组分析证实了吉西他滨联合方案与其他含铂方案(HR 0.85，95%可信区间0.77～0.94)及新药联合方案(HR 0.89，95%可信区间0.82～0.96)相比在无进展生存期方面的优势。作者的结论是吉西他滨联合铂类在总生存期与无进展生存期方面优于其他含铂方案，并有统计学意义。吉西他滨在NSCLC患者中应用的研究远超过了其他任何药物。Ronald Natale于2005年7月在西班牙的巴塞罗那举行的第11届世界肺癌大会上指出了吉西他滨的最新特点:超过800名患者接受单药化疗。首个与顺铂联用并证实优于顺铂单药。超过15个随机试验，包含5 000多例患者，对GP方案与其他含铂方案进行了比较。

随着分子生物学的深入研究，临床化疗方案的选择得到进一步研究，并在2009版NCCN指南中进一步改变。

(1)培美曲塞/顺铂JMDB研究是一项前瞻性、随机、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在比较培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示两组总生存期(OS)相似，培美曲塞组的3/4级血液学毒性发生率更低。但预设亚组分析发现，在腺癌和大细胞癌亚组患者中，培美曲塞组OS显著长于吉西他滨组(11.8个月对10.4个月，P=0.03);在鳞癌亚组中，则吉西他滨组OS长于培美曲塞组(10.8个月对9.4个月，P=0.05)。基于该研究，2009版《指南》认为培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌的疗效优于吉西他滨/顺铂，且毒性更低。

(2)长春瑞滨/顺铂联合西妥昔单抗FLEX研究证实，在NSCLC标准一线化疗中联合西妥昔单抗能使所有组织学亚型患者的生存期显著延长。西妥昔单抗联合化疗组患者的中位OS达11.3个月，1年生存率接近50%，单纯化疗组则分别为10.1个月和42%，联合组死亡危险降低了13%(HR=0.871，P=0.044)。因此，2009版《指南》推荐西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂(NP)方案用于体力状态评分(PS)为0～2分的局部进展或复发性NSCLC的一线治疗。不过在修订中国版《指南》时，有专家认为该方案虽在整体人群中有较好的疗效，但缺乏足够的亚洲人群数据或证据。

并非所有的患者都能从含铂联合方案中获益，一般状况评分(PS)是含铂方案联合化疗能否获益的指标，仅PS≤2的患者才适合选用含铂的联合方案;考虑到化疗在晚期NSCLC中的姑息作用，为了减轻毒性反应，对不含铂方案进行了研究(见表3－26－1)。

表3－26－1　非铂类二药联合方案的随机临床研究

2.非铂类方案的作用铂类特别是顺铂一直是治疗非小细胞肺癌的基础药物。但顺铂的消化道、耳、肾、神经及血液学毒性较重和常见，妨碍了临床广泛使用，甚至使患者因惧怕毒副反应而放弃治疗。而晚期肺癌的治疗目的不仅延长生存期，缓解症状，更重要的是改善生活质量(QOL)。随着第3代治疗肺癌的新药的出现，两新药联合的非铂类方案因其较高的有效率，毒副作用低而成为临床研究的热点。目前认为，在晚期非小细胞肺癌(ANSCLC)的化疗中非铂类方案是否能够完全取代铂类药物，没有取得一致性的意见，多数的临床研究的结论认为铂类仍然是不可取代的药物。但对于身体状况较差、老年人、二线治疗的一些特殊患者，可应用非铂类方案;已有多个临床研究显示非铂类联合方案的化疗，对这类患者的临床获益明显大于传统的含铂类方案。

一项希腊研究比较了DP方案与多西他赛联合吉西他滨的疗效。450例患者中，两个方案的缓解率(32%、30%)和中位生存期(10个月、9.5个月)均无统计学差异。不含铂方案的毒性反应较轻。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)比较了TP(紫杉醇联合顺铂)方案与紫杉醇联合吉西他滨的疗效。TP组略有生存优势(8.1个月、6.7个月)，但统计学无显著差异。毒性反应也无明显差异。GEMVIN研究表明，吉西他滨联合长春瑞滨与GP方案或NP方案相比，毒性反应较低，但TTP缩短，而总生存期无统计学差异。Alberola等比较了吉西他滨联合长春瑞滨序贯长春瑞滨联合异环磷酰胺与GP方案的疗效。序贯治疗的疗效较差，毒性反应较低，中位生存期相近(8.2个月、9.3个月)。Georgoulias发表的试验中比较了NP方案与多西他赛联合吉西他滨的疗效。两方案的中位生存期相近(9.7个月、9.0个月)，不含铂方案的毒性反应较轻。Meta分析的结果令人们清楚地认识到:对37个Ⅱ、Ⅲ期随机研究的分析发现，含顺铂方案的缓解率更高(HR 1.62，95%可信区间1.46～1.8，P＜0.000 1)，但1年生存率统计学无显著性差异(HR 1.11，95%可信区间0.96～1.28，P=0.17)。再次发现不含顺铂方案的毒性反应较轻。

正在开展的随机Ⅱ期研究的经验在于多西他赛联合吉西他滨或GP方案接着应用多西他赛，所有3组的疗效相似，毒性反应也比较容易处理。研究结果支持ASCO指南的建议:晚期NSCLC的一线化疗应选择一个两药的联合方案，不含铂方案可作为含铂方案的替代。

3.靶向药物联合化疗一线治疗NSCLC化疗+表皮生长因子酪氨酸激酶(EGFR TKI)联合治疗:目前有4个随机对照的Ⅲ期临床研究(INTACT 1，INTACT 2，TALENT和TRIBUTE研究)是EGFR-TKI联合常规化疗治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的随机临床试验。这4个临床研究的结果显示:一线联合化疗与小分子表皮生长因子酪氨酸激酶联合应用并不能提高患者的生存。因此，目前临床并不常规推荐这两种药物在一线治疗时的联合应用。

化疗+EGFR单抗联合治疗在2008年ASCO会议上报道一个化疗和/或EGFR单抗(西妥昔单抗，Cetuximab)一线治疗晚期NSCLC的全球多中心Ⅲ期临床研究(FLEX研究)。结果显示:2组患者的中为生存期分别为11.3个月和10.1个月，两组之间有显著性差异(P=0.041)。在亚组分析显示，欧美人群的亚组分析结果西妥昔单抗组明显优于单纯化疗组，生存期分别为10.5个月和8.9个月(P=0.002 5)，而在亚裔患者组的亚组分析则显示不出统计学差异(P=0.499)，研究者分析认为可能跟入组病例数较少和后续治疗不均衡有较大的关系。

化疗、EGFR-TKI一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究(IPASS研究)。EGFR-TKI已经批准作为晚期非小细胞肺癌一线治疗失败后的二线和三线治疗，但还不知道能否作为一线治疗。在2008年的欧洲肿瘤内科(ESMO)年会中报告一项亚洲进行的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼与一线化疗比较的大型Ⅲ期临床研究(IPASS研究)。IPASS研究是一项亚洲多中心临床研究，比较EGFR-TKI作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗与标准一线化疗的疗效比较，选择腺癌及不吸烟患者，随机分为单药吉非替尼组或紫杉醇+卡铂治疗，吉非替尼治疗失败组可转入紫杉醇+卡铂化疗组，而紫杉醇+卡铂化疗组失败患者可选择其他标准治疗。主要研究终点是无进展生存期(PFS)，次要研究终点是总生存期(OS)，客观有效率和毒性反应。研究结果显示:在根据临床特征选择(腺癌、不吸烟或已经戒烟的轻度吸烟者)的亚裔晚期NSCLC患者总体人群中，口服吉非替尼相对于静脉用的紫杉醇/卡铂联合化疗方案，具有无疾病进展生存期(PFS)方面的优势(风险比=0.74，95%置信区间0.65～0.85，P＜0.000 1)。分析表明，使用吉非替尼的患者的PFS显著长于使用化疗的患者(风险比=0.48，95%置信区间0.36～0.64，P＜0.000 1)，而在EGFR突变阴性肿瘤患者中，使用化疗的患者的PFS显著长于使用吉非替尼的患者(风险比=2.85，95%置信区间2.05～3.98，P＜0.000 1)。在EGFR突变状态不明的亚组患者中，使用吉非替尼的患者的PFS更长，与总体人群的结果一致。吉非替尼的客观有效率优于紫杉醇/卡铂(43%∶32%;P=0.000 1)，且与紫杉醇/卡铂相比，吉非替尼治疗组有更多患者获得了有临床意义的生活质量改善，且达到统计学显著性。厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者(32%吸烟，25%非腺癌)，有效率(RR)为73%，疾病进展时间(TTP)为12个月，中位OS期长达24个月，其中EGFR第19外显子缺失和第21外显子突变者的OS分别达27个月和16个月。该研究的OS较化疗延长了2～3倍，客观有效率远远高于常规化疗的30%～40%。此外，在TRIBUTE研究的不吸烟患者中，紫杉醇/卡铂联合厄洛替尼组的OS将近2年，较紫杉醇/卡铂组显著改善(22.5个月对10.1个月，P=0.01)。在TALENT研究中也观察到了类似结果。因此，对于已知有EGFR基因敏感性突变或扩增、不吸烟、晚期或转移性NSCLC患者，2009版《指南》推荐厄洛替尼作为一线标准治疗。同时，若患者明确存在KRAS突变，可考虑厄洛替尼之外的治疗方案。

化疗+抗VEGFR拮抗剂的Ⅲ期临床研究。2005年美国临床肿瘤学年会上首次报道的Ⅲ期临床实验表明标准一线化疗联合靶向药物血管生成抑制剂贝伐单抗能改善患者的生存(2年生存率23%)。在这项实验中434例未经治疗的ⅢB期和Ⅳ期患者接受贝伐单抗联合标准化疗治疗(泰素+卡铂方案)，另一组444名患者仅接受泰素+卡铂方案治疗(对照组)。联合组和对照组患者的中位生存期分别为12.5个月和10.2个月(P=0.007 5)。联合组有效率为27%，对照组为10%(P＜0.000 1)，两组无进展生存期分别为6.4个月和4.5个月(P＜0.000 1)。美国东部肿瘤协作组(ECOG)已经接受泰素+卡铂+贝伐单抗方案(PCB方案)作为这些患者的新的标准治疗。

索拉非尼(Sorafenib)是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，该药物目前也开展了与标准一线化疗联合治疗晚期NSCLC的研究。其中与一线化疗方案的临床研究有2个:在北美地区进行的ESCAPE研究中，但该临床研究中期分析结果显示加用索拉非尼(Sorafenib)组生存期并不能显著延长从而使该临床研究提前终止。在另一个由全球参与的Ⅲ期随机、对照研究(12006研究)中，初治的晚期非小细胞肺癌患者随机分为吉西他滨(gemcitabine)+顺铂(Cisplatin)+索拉非尼或吉西他滨+顺铂+安慰剂治疗组。目前该临床研究还在进行中，正在等待最终研究结果。

而抗EGFR单抗和抗VEGF单抗则显示了其与化疗联用的较好效果。在各种分子靶向药物中，贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。ECOG4599研究结果显示，与单纯紫杉醇/卡铂化疗相比，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC，患者客观缓解率(10%对27%，P＜0.000 1)显著提高，PFS期(4.5月对6.4月，P＜0.000 1)延长，同时MS期(10.2月对12.5月，P=0.007)也显著延长，但是严重出血危险(0.7%对4.4%，P＜0.001)增加。基于此项Ⅲ期临床研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合应用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。西妥昔单抗与含铂类药物两药联合化疗的联用也能提高晚期NSCLC患者的客观缓解率、MS期和1年生存率等，同时患者耐受性好。2008年ASCO年会上公布的FLEX研究，是一项关于西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究，该研究共纳入1125例NSCLC患者，将EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者随机分为两组，一组接受西妥昔单抗联合NP方案(长春瑞滨+顺铂)化疗，另一组单纯接受NP方案化疗，结果显示:西妥昔单抗组患者的MS期和1年生存率明显高于单纯化疗组。值得注意的是，亚组分析提示，联合治疗的生存益处与病理类型无关，但与人种相关，白种人OS期的改善优于亚裔患者。上述研究综合结果提示，西妥昔单抗联合NP方案一线治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC能延长患者OS期。FLEX研究对含铂类药物两药联合化疗的晚期NSCLC经典治疗标准提出了新的挑战，也为晚期NSCLC的治疗开辟了新的研究方向。该研究选择的患者为EGFR表达阳性者，体现了靶向药物需要针对靶向人群的原则。

另外，还有一些新型的分子靶向药物已进入临床，如重组人血管内皮抑素等的研究国内外均有报道。重组人血管内皮抑素是另一个抑制血管形成的药物。王金万等完成了恩度联合NP方案治疗493例晚期NSCLC的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究:试验组(恩度联合NP方案)和对照组(NP方案)的总有效率(RR)分别为35.4%和19.5%(P=0.000 3)，总临床受益率(CBR)分别为73.3%和64.0%(P=0.035)，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月(P=0.000 0)。对初治患者，试验组和对照组的RR分别为40.0%和23.9%(P=0.003)，CBR分别为76.5%和65.0%(P=0.023)，中位TTP分别为6.6个月和3.7个月(P=0.000 0)。

4.一线治疗的最佳疗程数达成共识为4个疗程。延长疗程数并不能提高疾病的有效率，但是引起毒副反应蓄积。这一观点对晚期NSCLC化疗后病灶虽有缩小或稳定但仍存在明显的肿瘤病灶而终止化疗的治疗策略，对与临床医生或对患者及家属可能都是一种难于接受的事实，但缩短一线治疗疗程，其目的是恢复机体的体能状态和免疫功能的重建，等到疾病进展再行二线治疗。此治疗策略无论是从提高患者生存质量还是延长患者生存均是获益的。相信今后会有愈来愈多的临床研究支持这种新的治疗策略。

综上所述，第三代方案中吉西他滨和多西紫杉醇方案疗效略好，紫杉醇和长春瑞滨方案略差，他们之间在生存期上没有绝对的优势。因此，结合疗效、毒副作用、患者年龄、患者行为状态评分和费用等多方面因素作出适合的选择。

(二)二线治疗

晚期NSCLC患者的一线化疗总的缓解率不是很高，约为20%～40%，很多患者在化疗中或化疗后出现疾病进展，需进一步治疗。对晚期NSCLC的二线化疗的临床研究显示二线化疗不但可以提高患者的生存期，而且可以改善肿瘤相关症状和提高生活质量，且使患者对止痛药及姑息性放疗的需求减少。

晚期NSCLC二线治疗的目的:患者获得更长的生存期(overall survival，OS)，更好的生活质量(Better life)，疾病控制率(disease control rate)，疾病相关症状改善，更低的毒性(reduced toxicity)，从而有更多的获益人群(More Benefit population)。所以二线治疗的NSCLC特别重要。二线化疗药物是多西紫杉醇(Docetaxel)、培美曲塞(pemetrexed、Alimta);靶向治疗有吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)这四种药物。

1.泰素帝(多西紫杉醇)作为晚期NSCLC二线治疗两个大型的、随机的Ⅲ期试验分别为TAX317和TAX320。TAX317试验目的是比较泰索帝联合最佳支持治疗(BSC)与单用最佳支持治疗的疗效。结果显示泰素帝治疗组疗效优于BSC，中位疾病进展时间分别为12.3周＆7周(P=0.04)，疾病控制率(PR+SD)分别为53%，中位生存期分别为7.5月＆4.6月(P=0.01);1年生存率分别为37% ＆11%(P=0.003)。副作用泰素帝组主要为血液毒性反应，非血液性毒性反应除了感染，其余泰素帝组与BSC组相似。TAX320试验目的是比较泰索帝诺维本或IFO的疗效。结果显示泰素帝治疗组疗效优于对照组，1年生存率分别为32%和19%(P=0.002 5)。泰素帝组有明显的肿瘤相关症状的改善和生活质量的提高的效果如疼痛、呼吸困难、消瘦、纳差等症状的改善，泰素帝组明显优于对照组，只有咳嗽和咯血的改善在对照组中明显。

2.培美曲塞(Alimta)用于晚期NSCLC二线治疗的大规模前瞻性随机的Ⅲ期临床研究患者被随机分为两组，分别接受培美曲塞500 mg/m₂和泰素帝75 mg/m₂。结果显示，培美曲塞和泰索帝的缓解率分别为9.1%及8.8%，病情稳定率分别为45.8%(n=264)及46.4%(n=274)，中位生存期分别为8.3个月及7.9个月，1年生存率分别为29.7%及29.7%，培美曲塞的疗效与泰索帝相似。Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率分别为5.3%及40.2%，P＜0.001，发热性中性粒细胞减少发生率分别为1.9%及12.7%，P＜0.001，贫血发生率分别为4.2%及4.3%，血小板下降发生率分别为2%及＜1%。培美曲塞和泰索帝二线治疗NSCLC疗效相近(缓解率、无病生存时间及总的生存时间)。培美曲塞临床耐受好，骨髓抑制轻，可以替代泰索帝成为晚期NSCLC的二线治疗药物。

1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，泰索帝被列为NSCLC二线治疗的金标准。Marinis等对7个随机临床试验进行Meta分析，结果再次证实3周多西他赛方案在二线治疗晚期NSCLC中的地位。培美曲赛是一种新型多靶点抗叶酸药物，在2003年ASCO年会上Hanna等报道了采用培美曲赛与多西紫杉醇比较二线治疗晚期非小细胞肺癌的多中心Ⅲ期临床研究。该临床研究共收治复发的非小细胞肺癌患者571例，患者被随机分成两组，分别接受培美曲赛(500 mg/m₂)或多西紫杉醇(75 mg/m₂)治疗，两种药物均为静脉滴注每21天重复1次，其中培美曲赛组的患者同时给予VitB₁₂、叶酸、地塞米松等药物支持。两组中位生存期分别为8.3个月和7.9个月，1年生存率均为29%，毒副反应方面接受多西紫杉醇组患者发生Ⅲ～Ⅳ度的中性粒细胞下降和发热的比例较高分别为:40%∶5%和13%∶2%。故认为培美曲赛二线治疗非小细胞肺癌有效率与多西紫杉醇相似而毒副反应低。目前，NCCN指南培美曲赛已经成为晚期非小细胞肺癌标准二线治疗的药物。

3.靶向治疗在非小细胞肺癌二线治疗的作用

随着对肿瘤生物学行为认识的逐渐加深，近年来，NSCLC的靶向治疗成为研究热点，其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)进展最快。目前应用于NSCLC二线治疗的EGFR-TKI主要有吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，是口服的、合成的苯胺喹唑啉化合物，能选择性、可逆地阻止ATP结合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。

BR10研究则显示特罗凯可以延长所有患者的生存期。特罗凯及易瑞沙作为二线药物治疗晚期NSCLC，已经INTERST研究、ISTANA研究及TRUST研究临床证实疗效确切。

综上所述，晚期NSCLC患者的化疗联合靶向治疗(主要是化疗联合抗VEGF单抗和抗EGFR单抗)目的是尽量延长生命，改善生活质量。对于一线治疗复发或进展的患者需要进行二线治疗。目前晚期NSCLC标准二线治疗的药物主要细胞毒性药物有多西紫杉醇、培美曲赛;分子靶向药物吉非替尼和厄洛替尼。在二线治疗方面，靶向治疗和传统化疗的对比吉非替尼和多西紫杉醇疗效相似，但药物耐受性和安全性明显优于多西紫杉醇，而且患者生活质量改善率显著也优于多西紫杉醇。

二、术后辅助化疗

目前普遍认为术后化疗可减少肿瘤转移的危险性，其主要目的是杀死手术局部残留的肿瘤细胞和控制存在于全身的微转移灶。现已证明Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC已有胸内淋巴转移，病变范围较大，故倾向于术后化疗。

国际辅助肺癌试验(IALT)共纳入33个国家148个中心的1867例接受手术切除的NSCLC患者，其中Ⅰ期患者占36.5%、Ⅱ期占24.2%、Ⅲ期占39.3%。受试者随机分为两组，术后辅助化疗组术后接受以铂类药物为基础的两药联合化疗方案治疗3～4周期，观察组术后不接受辅助化疗，研究的中位随访时间为56个月。结果显示，辅助化疗组与观察组相比，5年生存率(分别为44.5%和40.4%，P＜0.003)和5年无疾病生存(DFS)率(分别为39.4%和34.3%，P＜0.003)均有明显提高。该研究的公布，奠定了NSCLC完全切除术后接受以铂类药物为基础的两药联合的辅助化疗经典模式，确定了术后辅助化疗的地位。2007年该研究小组公布了生物标志物预测辅助化疗疗效的结果，首次在大样本分析的基础上提出了肺癌治疗个体化问题。2008年ASCO年会又公布了该研究长达7.5年的长期随访结果，研究结果显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗能够延长患者的OS期和DFS期，但是其临床获益随时间的推移逐渐消失，而且患者因非肺癌原因死亡的危险比(HR)达1.34(P=0.06)。研究提示，接受术后辅助化疗的患者在完全手术切除5年内的生存优势显著，而5年以后的治疗获益减弱，并且患者远期死亡率可能增加。

对于Ⅰ期术后辅助化疗的作用目前仍有争议。NCICCTGJBR.10试验和诺维本(长春瑞滨)辅助化疗国际试验(ANITA)评估了早期NSCLC患者接受长春瑞滨联合顺铂辅助化疗的疗效。在NCICCTGJBR.10试验中，482例ⅠB期或Ⅱ期根治术后的NSCLC患者随机接受长春瑞滨联合顺铂化疗或不接受化疗仅给予观察，结果发现，与观察组相比，辅助化疗组患者的OS期和无复发生存(RFS)期显著延长。

而纳入840例Ⅰ期、Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者的ANITA试验提示，辅助化疗能显著改善Ⅱ期和ⅢA期患者根治术后的中位生存(MS)率及5年OS期，但对Ⅰ期患者并无益处。CALGB9633研究则显示，随着观察时间的延长，ⅠB期患者术后辅助化疗延长OS期的作用逐渐消失。该研究评估了紫杉醇联合卡铂方案辅助治疗ⅠB期患者的疗效。2004年首次公布了该研究结果，并在随后及时更新了其长期随访研究的结果。受试者随机分为化疗组(紫杉醇联合卡铂)和观察组，中位随访时间74个月，进行辅助化疗的患者耐受良好，无化疗相关死亡病例发生。化疗组与观察组的2年OS率分别为90%和84%(P=0.05)，3年OS率分别为79%和71%(P=0.043)，但4年OS率分别降低到69%和61%(P=0.80)，然而CALGB亚组分析显示，肿瘤直径大于4 cm的患者也可受益。

在2008版《指南》中对完全切除术后体力状况良好的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者推荐以顺铂为基础的辅助化疗方案，对手术后有并发症或不能耐受顺铂化疗的患者推荐含卡铂的化疗方案(包括吉西他滨/卡铂、多西他赛/卡铂、吉西他滨/多西他赛和紫杉醇/卡铂)。2009版《指南》更新中，在这类患者的化疗方案中，吉西他滨/卡铂、多西他赛/卡铂、吉西他滨/多西他赛被删除，仅保留了对紫杉醇/卡铂方案的推荐。

综上所术后含铂方案辅助化疗可改善完全切除术后的非小细胞肺癌的5年生存，延长5年生存率4%～15%。基于上述证据:IA期NSCLC术后无需作辅助化疗，IB期肺癌术后是否术后辅助化疗仍存有不同的循证医学证据，在临床实践中可选择观察，也可对“术后高危人群”给予术后化疗，高危人群包括肿瘤大于4 cm、低分化、脉管血栓、胸膜受累、肿瘤切缘近等含高危因素的患者。Ⅱ～ⅢA期NSCLC做辅助化疗获益肯定。但术后辅助化疗由于个体的差异、耐受性、肿瘤分子生物学特征、代谢酶的等不同，疗效有较大的差别，并非所有患者获益。因此，要进一步提高术后5年生存，需要寻找指导术后辅助化疗和毒副反应的预测指标，以便筛查出辅助化疗潜在获益的人群进行更加个体化的治疗。

三、新辅助化疗

NSCLC的新辅助化疗也称诱导治疗或手术前化疗，NSCLC新辅助化疗的潜在优点①早期治疗全身(尤其远处)的微转移灶，预防术后的远处转移;②通过减少局部肿瘤负荷，达到肿瘤降级，增加手术的可切除性和手术切除率;③通过完整的血管输入药物，抑制、杀死存在于血管、淋巴管的微转移灶，延长生存期，推迟复发和转移时间;④体内评价化疗的有效性，指导术后正确治疗;⑤减少耐药癌细胞株的数量，也可缩小放疗治疗野;⑥防止手术中的肿瘤播散;⑦增加患者的顺应性和耐药性。

(一)新辅助化疗方案

新辅助化疗的方案很多，有的研究报道，用丝裂霉素、长春酰胺、顺铂(MVP)的有效率为20%～75%，而环磷酰胺、阿霉素、顺铂(CAP)方案避免了丝裂霉素引起的毒性反应，但缓解率没有MVP方案高。MVP和CAP两方案一度成为治疗NSCLC的经典方案。在此同时，有学者应用依托泊苷、顺铂(EP)方案，其中位生存期为6～8个月。由于第3代抗肿瘤化疗药物(多西他塞、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨)等广泛应用于此，其中位生存期可延长到8～10个月。以第3代抗肿瘤化疗药物和铂类组合的两药方案:吉西他滨/顺铂(GP)、多西他塞/顺铂(DP)、紫杉醇/顺铂(TP)、长春瑞滨/顺铂(NP)已成为治疗NSCLC的一线方案的主流，几种化疗方案之间在疗效和不良反应方面存在一定的差异，但目前尚未发现哪种方案存在明显的优势。诸多的化疗方案中，在提高患者生存期方面二药方案优于单药方案，而三药方案与二药方案相比，不良反应增加，生存期无明显提高。含铂方案和不含铂方案的疗效相近，但不含铂方案不良反应较低。目前临床上以含铂方案为首选，对于特殊情况，如年老体弱、肾功能不好等，可选用不含铂方案。但老年不是化疗的禁忌证，单药或减量的含铂方案，同样可使体质状态好的年老患者获得益处。顺铂与卡铂相比，两种方案的疗效相当，顺铂的胃肠和肾脏的不良反应较重，卡铂的胃肠反应较轻，但血液的不良反应大于顺铂。国内有研究报道，NSCLC患者27例的新辅助化疗情况，患者27例术前应用诺维本+顺铂(NP)或诺维本+卡铂(NC)，1～2个周期，诺维本25 mg/m₂，顺铂为60 mg/m₂，卡铂浓度时间曲线下面积6 g/(L·mim)即(AUC=6)。2～3周后行手术治疗，术后给4～6个周期的化疗，方案为诺维本/卡铂(NC)(第1、2、8天)，紫杉醇/卡铂(AUC=6)(第1、2天)。结果显示，完全缓解1例，部分缓解12例，病情稳定13例，病情进展1例。手术肿瘤完全切除24例，开胸探查3例，术中失血151～4 500 ml，术后第1天引流量为250～600 ml。术前新辅助化疗亦可通过选择性支气管动脉灌注(bronchial arterv infusion，BAI)抗肿瘤药物，BAI必须通过心导管，有一定的创伤，会给患者带来一定的痛苦和负担，BAI 2～3次后，多数患者出现支气管动脉狭窄，不能再做BAI治疗，因此BAI只能用于病变局限在胸内的Ⅲ期NSCLC病例。

(二)新辅助化疗周期

虽然国内外多数学者认为，新辅助化疗是安全的，术中和术后并发症发生率较低。但持相反观点者认为，术前新辅助化疗增加了手术风险性，虽然病死率是可以接受的，但并发症的发生率较高。有研究报道，经过新辅助化疗的患者手术难度明显增加，尤其2个周期的辅助化疗后，胸膜和血管外膜明显增厚、水肿、正常组织间隙消失，血管外膜无法打开，淋巴结和支气管外膜及周围组织粘连紧密。把握手术前化疗周期和化疗后休息时间非常重要，既要考虑化疗作用，又要考虑患者身体恢复状况。从目前看，术前新辅助化疗不需超过2个周期，且化疗后休息2周为最佳，若增加新辅助化疗周期和延长化疗后的休息时间均会增加手术难度。一般术前新辅助化疗以2～3个周期为宜，过少的周期影响疗效，＞3个周期的术前新辅助化疗可造成肺胸膜粘连、纤维化，增加手术难度和手术后并发症。无论从临床还是从组织学的缓解率均以2个周期优于1个周期的化疗，分别为32.6%和19.6%，而且临床缓解与组织缓解不尽相同，仅33.3%的临床缓解病例可达到组织学缓解，而12.5%的临床缓解无效的病例却见到组织学缓解。

(三)新辅助化疗生存期

许多回顾性和前瞻性研究均证实，NSCLC的术前化疗即新辅助化疗是安全、有效、患者耐受性好。ⅢA期(N₂)的NSCLC患者应用新辅助化疗对提高手术切除率及改善生存期是有益的。Roth等的前瞻性研究中，将Ⅲ期ANSCLC病例随机分为诱导化疗组(即术前行3个周期的环磷酰胺、依托泊苷、顺铂方案的化疗)和单纯手术组，分析发现两组的中位生存期分别为64个月和11个月，3年生存率分别为56%和15%，二者的差异有统计学意义。Depierre等将373例可手术治疗的Ⅰ期(除外T₁N₀)～ⅢA期随机分为接受2个周期丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂方案，化疗后手术组187例和单纯手术组186例，术前化疗组达到临床部分缓解和病理完全缓解手术，术后再接受2个周期化疗(丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂)方案，两组中位生存期分别为37个月和26个月(P=0.15)。两组生存率差别从1年的8.3%增加到4年时的8.6%，有统计学意义的受益者仅限于N₀、N₁期者(P=0.027)，但该研究发现，90%的受试者都接受了计划的治疗剂量，提示新辅助化疗良好的治疗依从性。Rosell等前瞻性随机性对照研究60例ⅢA期NSCLC病例，新辅助化疗组接受3个周期丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂方案化疗，对照组直接手术，结果发现两组中位生存期分别为26个月和8个月，3年生存率分别为30%和0，差异有显著性，提高化疗在肺部肿瘤的疗效。选用顺铂(DDP)、丝裂霉素+顺铂(DDP)或顺铂+5-氟尿嘧啶等方案进行BAI化疗，缓解率达80%，单用丝裂霉素的缓解率为45%，对肺门和纵隔淋巴结也有一定的疗效。由于BAI应用于病变局限在胸内的，如Ⅲ期NSCLC局部效果好是有统计学意义。

亦有报道，Ⅲ期NSCLC术前化疗3年生存率40%～41%，MST为18.6～19个月，生存率为8%～14%。上海市胸科医院46例行术前化疗的NSCLC手术标本中发现，化疗缓解率的患者中66.7%不伴同组织病理学缓解，而在未缓解患者中却有12.5%见到组织病理学缓解，提示化疗杀伤肿瘤，缩小了肿瘤体积，但剩余的癌细胞仍较活跃，肿瘤化疗虽然未达到影像学有效缓解标准，但12.5%患者有组织学化疗效果。

局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗仍存争议，局部晚期NSCLC定义为肺癌伴有纵隔淋巴结N₂转移或侵犯纵隔重要脏器的结构(T₄)或有锁骨上淋巴结转移的N₃患者(UICC肺癌分期为ⅢA或ⅢB)。这组患者在肺癌多学科治疗中最为复杂，治疗方案最多，也是最具争议的一组。近年来，国际上数个多中心随机临床试验结果对该组患者的治疗提供了新的循证医学证据。许多治疗观点上有了一些初步的共识，但还未成为推荐的治疗的方案。新辅助化疗一般术前以2～3个周期为宜，手术可在化疗后20天进行，手术方式强调肺叶切除加规范的系统性淋巴结清扫术。自90年代开始应用新辅助化疗至今虽取得了一些认可，但在具体应用上仍有可改进之处，如化疗方案、剂量的组合，最佳的入选患者等。2007年ASCO年会上Nicolson等还报道了迄今为止最大规模的一项关于术前化疗的Ⅲ期随机研究试验结果，来自欧洲70个临床研究中心共519例可手术的NSCLC患者被随机分成术前化疗组(258例)和单独手术组(261例)。2组治疗方案术后并发症发生率相似，但术前化疗与单独手术的比较没有显示生存获益。而2008年ASCO年会上Dan等对新辅助化疗在可手术患者中作用进行了Meta分析，共有10个研究2 546例患者进入分析(1 291例入组实验组，1 255例入组对照组)，结果显示新辅助化疗可以给患者带来更多获益，尤其是以铂类为基础的第三代化疗药物。CHEST试验结果显示，术前化疗组及手术组3年总生存率分别为67%、60%(P=0.053)。因此近年第三代化疗方案如泰素+顺铂(TP)，健择+顺铂(GP)，泰素帝+顺铂(DP)，泰素帝+卡铂(DCP)在新辅助化疗中的疗效和地位仍有待进一步研究。

四、维持治疗

维持治疗和巩固治疗是在特定的初期化疗周期数结束，当患者达到最大疗效后，再给予其他药物，延长化疗时间。维持化疗是近几年来晚期NSCLC化疗研究的热点。

对一线化疗取得临床获益(CR+PR+SD)的晚期NSCLC患者是否应该继续化疗仍存在争论。因为一线治疗的疗效远不能达到医患期待的要求，而停止所有治疗使患者感到恐惧。从血液肿瘤治疗中得到启发，有作者提出了晚期NSCLC的维持化疗。维持化疗指在患者完成既定的化疗周期且达到最大的肿瘤缓解疗效后再次接受的化疗。其理论基础是Goldie和Coldman假说:提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞。Day模型:采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化。关于晚期非小细胞肺癌维持化疗，已有多项的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，其中既有阳性结果，也有阴性结果。

(一)支持进行维持化疗的临床研究

多西紫杉醇(Doc)是唯一被批准用于晚期NSCLC一线和二线治疗的第三代新药。最近的一个Ⅲ期随机临床试验，同样显示了多西紫杉醇作为维持治疗方面的潜在优势。在此研究中共526例晚期NSCLC患者接受4周期的GC(吉西他滨+卡铂)方案化疗，将231例获得临床获益的患者随机分为两组，一组立即给予Doc(75 mg/m²，d1，q3周)治疗至疾病进展或6周期，另一组随访观察至疾病进展后再给对照组同样的治疗。结果显示:PFS立即组为8.6个月，延时组为2.8个月(P＜0.000 1);MST立即组为11.8个月，延时组为8.1个月(P=0.071);1年生存率两组同样未达到统计学显著性差异(48.6%∶38.3%);同时有关生活质量的LCSS(lung cancer symptom scale)评价两组无差异;认为一线使用GC治疗后立即使用多西他赛维持治疗改善了生存，并且未降低生活质量或增加毒性。吉西他滨(GEM)一线治疗疗效确切且毒性低，是晚期NSCLC维持化疗较理想的选择。在Brodowicz等进行的一项评价GEM维持化疗的Ⅲ期随机临床试验中，4个周期GP(吉西他滨+顺铂)化疗后共有206例获得临床获益，将206例患者按照2∶1随机分为GEM组和最佳支持治疗(BSC)组。整个治疗中，GEM组的TTP为6.6个月，BSC组为5.0个月(P＜0.001);维持化疗阶段，GEM组的TTP为3.6个月，BSC组为2.0个月(P＜0.001);中位生存期无论是整个治疗阶段还是维持阶段，两组均无统计学显著性差异;分层发现，KPS评分＞80的患者，GEM维持化疗组的MST较BSC组显著延长。培美曲塞是相对于多西他赛，粒细胞减少、粒细胞减少性发热、血小板减少的毒性反应更低。在Ciuleanu等的JMEN试验中比较了培美曲塞和安慰剂对既往接受含铂方案诱导化疗获得临床获益的晚期期NSCLC维持治疗的疗效和安全性;按2∶1比例随机分为两组，一组继续培美曲塞500 mg/m²维持化疗联合BSC，另一组接受安慰剂联合BSC;共663例患者入组，维持化疗组441例，安慰剂组222例。结果显示维持化疗组的PFS较对照组延长，分别为4.3个月和2.6个月(P＜0.000 01);尤其是对非鳞癌患者的初步研究结果显示，OS延长了5个月(14.4个月对9.4个月，P=0.005)。因此，2009版《指南》推荐培美曲塞可用于一线含铂类化疗后无进展的晚期非鳞状细胞NSCLC患者的维持治疗。对其中55%患者的总生存期进行初步分析，维持化疗组为13个月，安慰剂组10.2个月，两者无统计学差异(P=0.06);3～4级贫血的发生率维持化疗组更高(4.5%∶1.4%)，其他毒性反应两组均相似。表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)二线或三线治疗晚期NSCLC疗效确切，毒副反应轻，但是用于维持治疗晚期NSCLC是否有效?日本西部胸部肿瘤组(WJTOG)进行了吉非替尼维持治疗的Ⅲ期随机临床试验，共603例初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者入组，PS评分0～1，随机接受最多6个周期的含铂两药方案化疗或三周期化疗后口服吉非替尼250 mg/d维持治疗，化疗方案包括TC、NP、IP、DP和GP。结果显示吉非替尼维持治疗显著提高无进展生存期(P＜0.001)，虽然总体生存无显著延长(P=0.10)，但病理类型为腺癌的患者可从维持治疗中获得生存期优势(P=0.03)。此项临床试验给我们的重要启示是，晚期NSCLC尤其是腺癌患者，给予吉非替尼维持治疗可能有临床获益，值得进一步开展相关研究。

(二)不支持维持治疗的临床研究

Westeel等对Ⅳ期及湿性ⅢB期(新TNM为Ⅳ期)NSCLC患者采用MIC(丝裂霉素+异环磷酞胺+顺铂)治疗4周期，对ⅢB期NSCLC患者采用MI治疗2周期加放疗，将获得缓解的181例患者随机分成两组，一组随访观察，另一组给予长春瑞滨每周25 m/m²(持续6周)。结论:长春碱维持化疗不能延长对MIC诱导治疗有效的晚期非小细胞肺癌的生存期，而化疗副反应发生率明显增高;其中主要是白细胞下降及感染发生率显著增高。在Belani等的一项旨在评价最佳周剂量紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC的Ⅱ期随机临床试验中，共401例患者被随机分成三组不同剂量治疗组;将4个周期后获得临床获益(CR+PR+SD)的130例患者随机分成两组，一组随访观察，另一组给予紫杉醇每周70 mg/m²，每治疗3周休息1周。TTP观察组为29周，研究组为38周(P=0.124);MST观察组为60周，研究组为75周(P=0.243);1年生存率观察组为60%，研究组为72%。结论:紫杉醇单药维持与最佳支持治疗相比，临床疗效指标上的优势未取得统计学显著性差异，而3、4级毒副反应明显增加。

在多个单药维持化疗的临床研究取得的阳性结果中，无论是使用低毒性的化疗药物还是分子靶向药物，维持治疗似乎只能延长TTP，多数不能显著提高OS，因此，单药维持化疗是否可行仍有争论。随着更有效低毒的药物的出现，后续有效的治疗会影响患者的总生存，故近期有效率和TTP等仍是评价药物和治疗方案疗效比较客观、实用的指标;此外，在上述研究中，维持化疗带来的毒副反应轻，患者可以耐受，且未降低患者生活质量。因此，晚期NSCLC的维持治疗是安全可行的，值得进一步研究，尤其是生物靶向药物的相关研究。

五、局部晚期NSCLC的化放综合治疗

近十几年，放化综合治疗有了很大的发展，已经取代单纯放疗或单纯化疗一种方法治疗的方案，成为不能手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方法。局部晚期肺癌指伴有纵隔淋巴结N₂转移或侵犯纵隔重要脏器的结构(T₄)或锁骨上淋巴结转移的N₃患者(UICC肺癌分期为ⅢA或ⅢB期)。

(一)放化综合治疗模式

1.序贯放化疗(Sequential treatment)一种疗法全程完成后，在给予另一种疗法全程治疗的模式被称为序贯治疗。可分为全疗程化疗+全疗程放疗和全程放疗+全程化疗两种。序贯放化疗的优点是能使每种治疗方式达到最大的剂量强度，并且避开了两种治疗方法同步应用毒副作用的叠加，对患者的毒副作用小。主要缺点是治疗强度小，肿瘤杀灭效应低。20世纪80年代以前，放射治疗是NSCLC的标准治疗，2年生存率15%，中位生存期10个月，预后极差。20世纪90年代后Sause、LeChevalier、Sculier等放化疗序贯治疗的研究显示，中位生存期、1、2年生存率序贯放化疗优于单纯化疗或单纯放疗，序贯放化疗可以延长患者中位生存时间2～3个月，改善局部控制率和远地转移率，提高生存率。

Sculier等对LANSCLC患者比较了序贯放化疗和单纯化疗的疗效显示，两组的局部控制率分别为158周(95% CI为＞42)和31周(95% CI为24～38)，2年局部控制率分别为57%和24%(P=0.000 7)。国内学者评估3-DCRT放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌预后因素，中位生存期为18个月，而单独放疗组为16个月，序贯放化疗优于单纯放疗组。虽然序贯放化疗较单一放疗或化疗有优势，但局部复发仍是治疗失败的主要原因之一，可能因在使用一种治疗方法时延误了另一种治疗的时机，使治疗强度减弱，治疗强度小，肿瘤杀灭效应低;另外，如在放射治疗前给予足程化疗，也会增加耐化疗肿瘤细胞集结的可能性，对放射治疗敏感的细胞得不到早期的治疗，增加了治疗期间和治疗后肿瘤复发的可能性。而且，序贯治疗通常是采用全程化疗后再给予全程放疗，增加治疗的天数，也增加患者的经济负担。

2.同步放化疗(Concurrent treatment)化学治疗当天同步应用放射治疗被称为同步治疗。若同步治疗中，放射治疗疗程分段进行称间隙性同步治疗，反之为持续性同步治疗。同步放、化疗是近些年发展起来的一种新的综合治疗形式，分析其优点有:①相互协同作用，化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也可增加化疗药物的细胞毒性，有利于控制局部病灶;②同期治疗缩短总疗程，减少治疗中后期出现加速再增殖的可能性及抗治疗肿瘤细胞亚群出现的概率;③理论上讲还可通过化疗控制远处转移的隐匿病灶，降低远处转移率;④即使两种治疗方式之间无相互作用，同期应用两种治疗方式能够达到最大的治疗强度，肿瘤细胞肿瘤杀灭效应较强。因此，只要能耐受治疗的毒性，同期治疗为最佳的综合治疗策略。对同时化放疗的接受主要基于放射治疗组(RTOG9410)和日本西部肺癌组(WJLCG)的研究结果的发表，Furuse代表的WJLCG报道了将320例不能切除的Ⅲ期NSCLC随机分为两组，同步放化疗和序贯化放疗。结果显示，采用分段放疗的同步放化疗较序贯化放疗具有更好的中位生存期和5年生存率，分别是16.5个月与13.3个月(P=0.04)、15.5%与8.9%，试验结果还表明同步放化疗组局部肿瘤有效率显著高于序贯放化疗组(P=0.000)，而局部有效率的提高与同时放化疗组较高的生存率之间有明确的联系，这一结果支持同步放化疗通过改善局部肿瘤控制进而提高生存疗效的结论。但该实验也表明同步放化组造血系统毒性明显重于诱导化疗组，粒细胞减少更常见(P＜0.000)，而放射性食管炎发生率的差异无统计学意义。RTOG9410将611例不能手术切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC随机分为三组:①序贯化疗放射治疗(SEQ);②同步化疗放射治疗(CONQD);③同步化疗+超分割放射治疗(CON-BID)结果中位生存期分别为14.6、17.0和15.6个月。4年生存率分别为12%、21%和17%(P=0.046)。非血液系统毒性反应同步化放疗组高于序贯化放疗组。三组急性和晚期非血液系统毒性分别为30%、48%，62%和14%、15%、16%。该研究结果显示CON-BID并不优于CON-QD，且前者急性和晚期毒性均大于后者。Curran等代表放射治疗组(RTOG)于2003年再次发表了RTOG9410研究的最后结果。三组结果的4年生存率分别为12%、21%、17%，同步放化疗组有统计学意义，再次肯定了每天1次放疗的同时化放疗模式有最好的效果，同步放化疗优于序贯放化疗。来自法国由GLOT and GFPC groups Fournel所做的临床试验显示同步放化疗与序贯化放疗中位生存分别为16.3和14.5个月，2、3、4年生存率分别为39%、25%、21%、与26%、19%、14%，同步放化治疗组优于序贯放化治疗组，然而放射性食管炎的发生率明显增高(32%比3%)，在中位生存期及远期生存率上没有统计学意义，但临床上表现的结果显示同期治疗是局部晚期非小细胞肺癌较适合的治疗模式。国内相关文献均也得出类似结论。肖景榕通过对1994～2004年9月关于局部中晚期非小细胞肺癌同步与序贯放化疗的疗效比较进行Meta分析，显示同步放化疗的有效率与1年生存率优于序贯放化疗。

虽然同步放化疗取得了很高的缓解率，生存率也有所提高，但毒副反应增加，主要是食管炎、肺炎和骨髓抑制，日本一机构一份按照WJLCG入组标准的研究结果显示，在24例同放化放化疗患者中，有不能完成全程放疗3例，需要中断放射治疗＞4 d的有12例，而在25例序贯放化疗患者中，有1例不能完成全程放疗，没有人需中断放射治疗，最终结论是同步组中需中断放疗或未能完成放疗的发生率较序贯组发生更频繁，且预后也很差。

3.交替放化疗(Alternating treatment)将根治性放射治疗疗程分成数段，在每段期间和(或)放射治疗前穿插应用化学治疗。此称化学治疗和放射治疗交替治疗。交替治疗优点是通过放疗和化疗的交替进行，能在较短的总疗程内使每种治疗方式都得到最大耐受剂量的应用并避免同期治疗的急性反应。在交替放化疗方面的临床研究很少，涂文勇等2005年曾报道交替治疗与单纯放疗比较的临床试验，显示在近期有效率及1、2、3年生存率方面交替治疗均高于单纯放疗组，中位生存期分别提高了5个月，10个月和5个月，虽然骨髓抑制显著高于单纯放疗组(P＜0.05)，但不良反应轻，多数患者可以耐受。武静等通过对Ⅲ期NSCLC进行了前瞻性随机分组研究报道显示，交替放化疗与同步放化疗较序贯放化疗在完全缓解、生存期、局部复发率及远地转移率等方面有较好的效果，通过计算，差异有统计学意义(P＜0.05)。交替放化疗最大限度地发挥了同步和序贯两种治疗方案的优越性，而又尽可能减少其缺点。该方案，一方面通过给予化疗与放疗之间的短暂间隔而减少毒性，另一方面能最大限度地减少对每种治疗耐受肿瘤细胞聚集的产生，并对微小转移灶提供早期化疗。交替治疗不足之处是有放射增敏作用的药物不能发挥增敏作用，而且，近年来大量放射生物学和临床放射治疗学的研究已证实，分段放疗因延长了放疗总疗程，存在肿瘤后期加速再增殖的问题。

(二)放化综合治疗当前研究热点

1.新药物与放射治疗的联合应用近年来，顺铂加新药组成的第3代化疗方案好于第2代方案，三代化疗药中以紫杉醇类、健择这两类新药显示了优于传统药物的有效性，并具有明显的放射增敏活性，它们与放射治疗同时应用的临床试验成为研究热点之一。CALGB9431的Ⅱ期临床研究，175例ⅢB非小细胞肺癌患者分别采用顺铂加健择、顺铂加紫杉醇、顺铂加长春瑞滨三个方案诱导化疗加同步放化疗的结果，中位生存期分别为18.3、14.8和17.7个月，1、2、3年生存率三组分别为68%、37%、28%，62%、29%、19%，65%、40%、23%，认为都是可行的治疗方案，但顺铂加健择组的放射食道炎发射率过高，有35%的患者发生3级食管炎，17%的患者发生4级食管炎，高于其他两组。

紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗癌药，放射治疗增敏机制复杂，主要通过使细胞周期延长，细胞增殖周期阻滞于放射敏感的G₂+M期，产生异常多倍体细胞，诱导细胞凋亡，并有抗血管生成的作用，促进乏氧细胞再氧合，抑制肿瘤细胞再增殖，相关文献报道单药治疗非小细胞肺癌总反应率达21%～24%。Andrew关于以紫杉醇为基础的综合治疗局部晚期非小细胞肺癌文章，肯定了紫杉醇作为治疗局部晚期非小细胞肺癌一线用药的地位。

靶向药物与放化疗联合治疗也是当前的研究热点之一，虽然针对EGFR和血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路中某些特定靶分子所设计的一些药物(如贝伐单抗)已经在晚期NSCLC的治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但总体临床获益仍然轻微。

2.同步放化疗前后是否需要化疗问题对于局部晚期非小细胞(LANSCLC)采用放化综合治疗逐渐成为标准治疗模式，但对于放化疗最佳结合方式尚未得到统一标准。近年来，在化放疗综合应用的三种方式中，同步放化疗愈来愈得到人们的关注和认可。同步放化疗在疾病缓解率、中位生存期和远期1、2年生存率都有提高趋势。为此化放同时联合(相伴治疗)保留化疗的细胞毒作用与放疗的增敏作用，而且由于总的治疗短，破坏了克隆源细胞加速增殖，应警惕的是急性毒副作用增加使治疗终止。目前，研究热点是同期治疗前后化疗即诱导化疗与巩固化疗对提高生产率的益处问题的研究，关于诱导化疗各家报道不一，缺乏大规模的临床随机对照研究，绝大部分的研究还是局限在临床Ⅱ期研究上，还是存在例数普遍偏少的情况，从循证医学的角度，尚缺乏可信度高的临床证据，在局部晚期NSCLC多学科综合治疗中的地位尚有待于更多临床试验的验证。SOWG首先对同步化放疗后巩固化疗进行了系列的Ⅱ期临床研究，S9019的结果与文献报道的同步化放疗的结果相近，提示PE方案巩固化疗未能有效提高同步化放疗的效果，在此基础上，SWOG设计了S0023研究，S0023是Ⅲ期临床研究，其研究设计为:PE方案同步化放疗，泰索帝巩固化疗，吉非替尼维持治疗。由于吉非替尼作为二线和三线用药在非小细胞肺癌治疗中的阴性研究结果，SWOG于2005年4月提前关闭了此项研究，并对已入组的病例进行分析，在2005年ASCO大会上报道了初步分析结果。574例完成了同步化放疗到达巩固化疗阶段，263例到达维持治疗阶段，维持治疗病例的生存率和无进展生存率在吉非替尼组与安慰剂组分别为19个月、11个月和29个月、10个月(P＞0.05)，研究没能显示吉非替尼具有提高生存的作用，毒性相关致死率分别为2%和0，生存率的降低是因为肿瘤的进展而非与吉非替尼的毒副作用相关。2007年ASCO报道了同步放化疗后巩固化疗的Ⅲ期临床研究，认为同步放化疗后巩固化疗没能改善生存率，治疗相关毒性增加，包括中性粒细胞降低，延长住院时间，增加治疗相关死亡，因此，不推荐同步放化疗后巩固化疗。

3.适形调强放疗及同步化疗适形调强放疗即三维适形放疗或调强放疗。放疗可以控制和消灭肺部原发病灶，目标就是最大限度地提高治疗效益比，即尽可能地将剂量集中到病变部位杀死肿瘤细胞，同时使周围的正常组织少接受不必要的照射。近年来放射治疗技术日臻完善，正完成传统放射治疗向三维适形放射治疗(3DCRT)和调强放疗(IMRT)的过度。3DCRT能最大限度地提高靶区剂量从而增加肿瘤的局控率，减少靶区周围正常组织和器官的暴露剂量从而减轻放射并发症，是未来肿瘤放疗的发展方向，具有常规放疗无法比拟的优势。利用适形调强放疗技术可以给予肿瘤区70～90 Gy甚至更高剂量的照射，MarkA报道的来自多中心研究结果显示，在与诱导和同时化疗联合应用条件下，适形放疗已把剂量从78 Gy上升到90 Gy而没有剂量限制毒性，最初急性3级放射性食管炎为16%，总体反应率为60%，中位生存时间和1年生存率分别为24个月和73%(95%CI，0.55～0.89)。适形调强放疗即三维适形放疗或调强放疗的应用，在保证肿瘤受量的同时最大限度地降低了正常组织受量，为提高肿瘤局部的放射剂量奠定了基础，在肺组织能够耐受的范围内。

同步放化疗与诱导化疗或巩固化疗联合:序贯治疗时化疗药物的剂量通常能达到最大耐受剂量，同步治疗时化疗药物的剂量需要减少为降低副作用。Jassem等对序贯放、化疗与同步放、化疗两种方法治疗的患者治疗失败的模式的分析发现:序贯治疗与单纯放疗相比患者的远处转移率较低，同步治疗与单纯放疗比患者的局部复发率较低。近年来，随着同步放化疗逐渐成为标准治疗模式，在此基础上加同步放化疗前诱导化疗或同步放化疗后的辅助化疗也就成为研究的局部晚期非小细胞肺癌综合治疗的热点。放、化综合治疗中的副作用较大，主要是Ⅲ度以上的放射性食道炎，发生率为30%。成为放、化综合治疗中最主要的限制性毒性，再者是放射性肺炎。

目前认为，同步放化疗优于序贯治放化疗，序贯治放化疗优于单纯化疗或放疗，同期放化疗成为局部晚期(ⅢA及ⅢB期)NSCLC的标准治疗。

六、基于药理基因组学的NSCLC个体化治疗

药理基因组学(pharmacogenomics)成为近年来迅速发展的一门学科。主要是在基因的基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的机制，并且利用这些基因信息对不同个体或群体接受药物治疗进行安全性、毒性和疗效的预测。目前认为，影响非小细胞肺癌术后辅助化疗疗效的主要原因是耐药性。.

Olaussen等2006年在著名的N Engl J Med杂志发表了一篇文章是他们进行了第一个大规模的在蛋白水平评价错配切除修复蛋白(ERCC1)临床试验，对IALT试验中将患者分为术后含铂化疗组和对照组。结果发现对根治性手术的NSCLC患者进行术后含铂辅助化疗，可以显著延长ERCC表达阴性患者的生存期，而对ERCC1表达阳性的患者无明显帮助。在不化疗组中，ERCC1表达阳性的患者生存期较表达阴性患者长。结论:ERCC1与顺铂耐药有关，ERCC1的高表达说明机体对理化因素导致的DNA损伤将有较强的修复能力，同时也导致铂类化疗产生的肿瘤细胞DNA损伤修复能力增强，其结果表现为耐药现象。

现已发现多个与耐药有关的基因表达，除上述错ERCC-1 mRNA的表达水平与顺铂耐药相关外，还有β-微管蛋白(β-tubulin)基因突变、Ⅲ型β-微管蛋白同型、及stathmin(oncogene protein 18)mRNA的表达水平可能与诺维本、紫杉醇的耐药有关;核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1)mRNA的表达水平与健择/顺铂组患者对化疗的反应及疾病进展时间密切相关，为个体化治疗带来依据。

(一)紫杉类药物相关敏感基因

目前认为，β-ubulinⅢ、PLK1与紫杉类耐药有关。β-tubulinⅢ的突变可导致紫杉醇的耐药。对47例接受紫杉醇方案的NSCLC患者进行研究发现，β-tubulinⅢ的表达与患者的预后相关，其中低表达者的有效率为61.9%，总生存期为525 d，而高表达者有效率仅为12.5%，总生存期仅为206 d(P=0.002 3)。Rosell等用定量PCR法检测28例应用紫杉/卡铂方案进行化疗的NSCLC患者石蜡组织中β-tubulinⅢmRNA的表达，研究发现其表达与疾病进展时间也密切相关，15例β-tubulinⅢ低表达者疾病进展时间为6.8个月，高表达者为4.2个月(P=0.03)。PLK1(polo-like kinase 1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，表达仅限于着丝粒和有丝分裂中期的细胞。故在有丝分裂指数高的细胞，比如肿瘤细胞，均能检测到PLK的高表达，许多调节细胞周期的重要分子如p53、Cdc25C、Cyclin B等都是PLK的作用底物。Wolf研究了111例NSCLC的患者发现，PLK的低表达的患者五年生存率为51.8%，高表达的患者五年生存率仅为24.2%(P=0.001)。

(二)铂类药物相关敏感基因

铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合，形成Pt-DNA加合物，导致DNA的链间交联或链内交联，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂。铂类耐药是多方面的，包括药物积聚减少以及DNA损伤修复能力(DNA repair capacity，DRC)增加及铂类-DNA加合物的增多等等。DRC的改变是铂类耐药的重要分子基础。碱基切除修复(base excisionrepair BER)系统中的XRCC1与核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)系统的ERCC1、BRCA1、XPD、XPC以及GSTP1的异常表达或多态性都显示与铂类药物抵抗有关。

1.X线修复交叉互补基因(X-ray repair cross compementry gene，XRCC1)　XRCC1是第一个从哺乳动物细胞中分离出来的对电离辐射敏感的基因，位于19q13.2，是BER的重要组分。XRCC1缺陷的细胞对DNA损伤敏感，单链断裂增加、姊妹染色体互换率(SCE)比正常细胞高10倍多。Wang等研究了105例以DDP/CBP为主进行化疗的NSCLC患者的XRCC1 Arg194Trp和Arg399Gln的多态性发现，携带至少一个194Trp等位基因者化疗有效率为43.1%，显著高于携带194Arg/Arg基因型的20.3%(OR=2.97，95% CI=1.15～7.72，P＜0.05)。携带XRCC1399Arg/Arg基因型者化疗有效率为41.5%，显著高于携带至少一个399 Gln等位基因者的21.2%(OR=2.65，95% CI=1.03～6.87，P＜0.05)。并且这两个多态之间存在联合作用，同时携带194 Arg/Trp和399 Arg/Arg基因型的患者，化疗效果进一步提高。

2.核酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)　NER是细胞修复损伤DNA的重要机制，可以修复多种类型的DNA损伤。整个NER修复系统非常庞大，有近30个基因产物参与整个过程。NER分为转录互补修复(TCR)和全基因组修复(GGR)。TCR修复活性基因DNA转录链中转录阻滞的基因，GGR修复活性基因DNA非转录链中损伤的基因。

(1)切除修复交叉互补基因(excision repair cross com2plemen ting 1，ERCC1)　ERCC1是NER的组成成分，参与DNA损伤识别和DNA链的切割。ERCC1mRNA表达水平与不同组织的DRC有关，ERCC1mRNA的过度表达在Gem/DDP治疗中预后差。

(2)乳腺癌基因1(Breast cancer 1，BRCA1)　BRCA1是在DNA修复中起重要作用的一个基因，曾有研究显示低表达的BRCA1在乳腺癌中呈现对铂类药物的高敏感，2004年MiquelTaron，Rafael Rosel等人研究了BRCA1表达与肺癌的关系，共研究了55例手术切除后接受健择/顺铂方案化疗的NSCLC患者的BRCA1mRNA的表达水平，结果显示了两个cut-off值，BRCA1 mRNA值＜0.61的患者有15例预后最好，中位生存期未达到;大于2.45的患者有12例，预后最差，中位生存期为12.7个月;中间值的患者有28例，中位生存期为37.8个月(P=0.01)。且BRCA1 mRNA低表达的患者的死亡风险明显低于高表达的患者(P=0.026)。2006年ASCO会议报道，BRCA1的表达水平可以作为两种化疗药物的预测分子:BRCA1 mRNA水平低，对于接受铂类药物治疗的患者有生存优势，对于紫杉类药物的预测作用正好相反。

(3)着色性干皮病基因D(xeroderma pigmentatosum DXPD)　XPD也称作ERCC2基因，位于染色体19q13.2～19q13.3，是通用转录因子RNA聚合酶Ⅱ(TFⅡH)组分之一，负责NER系统中5－3解旋酶活性，参与TCR和GGR两条NER修复途径，在DNA损伤修复中发挥重要作用。其中，XPD Asp312Asn和Lys751Gln的多态性被认为XPD功能改变有关。

2004年Massachusetts General Hosp ital与Harvard Schoolof Public Health共同研究了103例接受含铂方案化疗的NSCLC患者XPD312密码子的SNP，发现XPD312 Asp/Asp基因型的总生存期为16.3个月，Asp/Asn基因型为15.2个月，Asn/Asn基因型为6.6个月(P=0.003)。同时，XRCC1399密码子SNP与总生存期也具有相关性，野生型Arg/Arg的总生存期为17.3个月，杂合子Arg/Gln为11.4个月，变异型Gln/Gln的为7.7个月(P=0.07)。并且，XPD多态与XRCC1多态之间存在相关性，含有变异型等位基因数目越多的患者，总生存期越短(P=0.009)。Rosell等研究了80例NSCLC患者，发现XPD 751密码子的SNP与疗效显著相关。在应用健择/顺铂方案的患者中，Lys751Gln基因型的疾病进展期为9.6个月，Lys751Lys基因型的为4.2个月(P=0.03);但是，在应用顺铂/长春瑞滨方案的患者中，Lys751Lys基因型的预后较好;在应用多西紫杉醇联合健择/顺铂方案的患者，Lys751Lys基因型的预后也较好。

(4)着色性干皮病基因C(xeroderma pigmentatosum C，XPC)XPC在NER过程中起重要作用，其内含子9与外显子15单核苷酸连接失衡，导致氨基酸改变，与HR23B形成复合物，可能是激活NER的早期损伤识别因子。与DNA修复能力相对较强的XPC SS基因型携带者相比，DNA修复能力弱的XPC LL基因型携带者对铂类药物的敏感性较高。这是由于DNA修复能力强的个体能够及时有效的修复由铂类药物攻击DNA造成的损伤而导致耐药。Yuan等对200例以铂类为基础的化疗的NSCLC患者的研究发现，携带XPC LL基因型个体的化疗敏感性是SS基因型的3.04倍(P=0.015)。但是，NER是一个非常复杂的过程，单一的修复基因不可能有效地完成所有的修复过程。因此在铂类药物敏感性中，DNA修复的各种基因存在一定的联合作用。

(三)谷胱甘肽-S转移酶P1(GSTP1)

谷胱甘肽-S转移酶家族(包括GSTA1、GSTM1、GSTT1、GSTP1等)参与包括抗肿瘤药物的代谢，其中GSTP1基因多态性以及异常表达与发生肿瘤的危险性及抗肿瘤疗效相关。GSTP1的外显子5(Ile105Val)和外显子6(Ala114Val)存在多态性，会降低GST的活性，与肺癌患者的预后相关。2006年，美国得克萨斯大学安德森肿瘤中心报道了425例晚期NSCLC接受含铂方案化疗预后研究，显示外显子6的多态性，变异型(Ala/Val或者Val/Val)与野生型(Ala/Ala)的患者的中位生存期有显著差异，分别为16.1个月和11.4个月(P=0.037)，两组总生存期的差异在＜62岁者(P=0.020)、男性(P=0.037)以及既往吸烟者(P=0.032)中更为显著。但是外显子5的多态性与生存期无关。

吉西他滨(Gemcitabine)类相关敏感基因吉西他滨(商品名健择)，为细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，在一定条件下，可阻止G1期向S期进展。相关研究显示，RRM1，hENT1以及cN-Ⅱ的多态性或异常表达可能与健择的临床耐药相关。

1.核糖核苷还原酶(ribonucleotide reducta se，RR)健择的分子靶点为RRM1(ribonucleotide reductase sub2unit 1)基因，是肿瘤抑制基因，是核糖核苷还原酶(ribonucle2otide reductase，RR)的亚单位1。Rosell R等在2004年研究了100例以健择/顺铂方案进行化疗的NSCLC患者，发现RRM1低表达的患者的总生存期明显高于高表达的患者，分别为13.7个月和3.6个月(P=0.009)。并且RRM1与ERCC1的表达之间存在明显的相关性(P＜0.001)，RM1与ERCC1均低表达的总生存期未达到(not reached)，RRM1与ERCC1均高表达的总生存期为6.8个月(P=0.016)。Ceppi等在2006年研究了70例以顺铂/健择为基础化疗的NSCLC患者的ERCC1与RRM1与预后的关系，发现RRM1低表达患者总生存期明显高于高表达者，分别为13.9个月与10.9个月(P=0.039)，并且RRM1与ERCC1均低表达(n=33)预后更好(P=0.0345)，与Rosell等的结果一致。由此可见，RRM1作为健择化疗预后的基因预测指标，具有重要的临床应用价值。

2.平衡型核苷转运载体1(human equ ilibra tive nucleoside tran sporter 1，hENT1)Achiwa H等通过定量逆转录聚合酶链反应(reversetranscrip tion-polymerase chainraction，RT-PCR)检验hENT1在NSCLC细胞系中的表达水平，来研究其对健择敏感以及耐药的关系。研究结果显示，在对健择敏感的细胞系中，出现了hENT1的表达上调，因此，hENT1的表达上调意味着对健择敏感。Sp ratlin J等研究了21例接受健择方案化疗的NSCLC患者，hENT1表达的患者总生存期更长，为13个月，而hENT1缺失的患者的总生存期为4个月(P=0.01)，与体外的研究结果一致。

3.cN-ⅡPascal等研究了43例接受健择化疗的NSCLC患者，其中36例cN-Ⅱ表达阳性(86%)，并且cN-Ⅱ低表达的患者总生存期较高表达的患者短，分别为6个月和11个月(P=0.047)。此外，cN-Ⅱ与dCK的表达水平也呈相关性(P＜0.000 01)。这一研究结果显示了cN-Ⅱ的表达水平与接受健择化疗的NSCLC患者的预后相关。但是其机理尚未明确，可能与内源性的核苷池的调整有关。

(郭其森　刘秀菊)