肺癌的分子靶向治疗

第三十章　肺癌的分子靶向治疗

近年来，我国肺癌的发病率有明显上升的趋势，预后不容乐观。大部分患者就诊时已属于晚期，不能接受手术治疗或已出现转移，失去根治机会，只能采用化疗来延长生存、缓解症状。但目前的化疗有效率较低，毒副反应大，寻找更为有效和安全的治疗手段成为当前肺癌研究的一个热点。近年来对分子靶向药物的研究成了肿瘤治疗领域的热点之一，其特点是选择性地作用于肿瘤细胞的一些与其发生发展有关的特殊结构，达到抑制肿瘤及血管的生长，并使肿瘤凋亡增加的目的。故其副作用小，特异性强，在杀死肿瘤细胞的同时不杀死或极少杀伤正常细胞。目前，肺癌分子靶向治疗药物对SCLC疗效不显著，而针对NSCLC有效的药物较多，研究最为广泛的靶向治疗药物主要有EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂、信号传导抑制剂等。

一、以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的治疗

(一)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

1.吉非替尼(Gefitinib，Iressa，易瑞沙)吉非替尼是首个口服EGFR-TKI。该药于2003年获美国FDA批准用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者。在IDEAL1及IDEAL2临床试验中，单药吉非替尼治疗既往经一二线及三线单药或多药联合化疗失败的NSCLC患者，有效率为9%～19%，而另一常用二线化疗方案多西他赛的治疗有效率约为8%。上述研究中，不管是每日250 mg或500 mg，有效率不随剂量的增加而提高。多个临床研究表明，吉非替尼治疗NSCLC的临床优势人群为东方女性、腺癌患者及不吸烟者。因为这类患者的EGFR基因酪氨酸激酶决定域的突变率高于其他患者，包括外显子19缺失和EGFR扩增。其不良反应主要为皮疹和腹泻，多为可逆的Ⅰ～Ⅱ级反应。对于东方人群、腺癌、老年、PS＞2分、无法耐受化疗的患者，可选用吉非替尼作为一线治疗。

2.厄罗替尼(erlotinib，特罗凯)另一种针对EGFR的小分子TKI，与吉非替尼的结构和作用机制相似。该药已在美国、欧洲及我国上市，用于化疗失败后的NSCLC的二、三线治疗。Shepherd等对既往接受一线或二线化疗失败的晚期NSCLC患者进行的大型随机对照Ⅲ期单药试验(BR21试验)，结果显示厄罗替尼组比安慰剂组的中位生存期改善了42. 5%，1年生存率提高了45. 1%。TRUST研究证实，厄罗替尼对所有NSCLC二线治疗的OR为13%，疾病控制率(DCR)全球为69%，亚洲为78%。非鳞癌，不吸烟者女性为80%，男性为75%，不论何种临床特征的患者临床获益率均＞50%。TRIBUTE和TALENT试验评价厄罗替尼与一线化疗联合治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效，结果发现联合治疗的反应率、无进展生存期和总生存期并未得到改善，所以不推荐联合用药。厄罗替尼联合化疗失败的原因还不是很清楚。临床前研究显示，EGFR酪氨酸激酶靶向药物能使肿瘤细胞停滞在G₁期，而常规化疗药物主要是对处于S期的细胞有杀伤作用，因此两类药物在同时使用时起到了相互拮抗的作用，使治疗效果降低。厄罗替尼是标准二线或三线治疗药物。2009年NCCN指南推荐伴有EGFR突变、基因扩增或不吸烟的患者可考虑一线化疗±厄罗替尼，对K-ras基因突变者建议避免使用厄罗替尼。厄罗替尼主要的不良反应是皮疹、腹泻、皮肤干燥、瘙痒等，与易瑞沙相似。皮疹与疗效存在显著性关系，可以预示厄罗替尼有效性的持续时间。

3.拉帕替尼(Lapatinib)为ErbB1、ErbB2的可逆性TKI。Ross等进行了一项Lapatinib 1 500 mg、1次/d或500 mg 2次/d一线治疗晚期NSCLC的随机对照Ⅱ期临床研究，结果显示耐受性尚好，其对生存的影响须进一步研究。

(二)单克隆抗体

1.西妥昔单抗(cetuximab，爱必妥，IMC-C225)为IgG1型抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，2004年获FDA批准用于结直肠癌的二线治疗。目前，有多项正在进行的临床试验研究爱必妥在表达EGFR的NSCLC中的疗效。Hanna等在一项Ⅱ期临床试验中运用爱必妥单药治疗复发NSCLC，可评价患者58例，有效率41.5%，疾病控制率35%。目前，爱必妥能与广泛使用的标准一线化疗方案联用。两项Ⅱ期临床试验分别对爱必妥+紫杉醇/卡铂或吉西他滨/卡铂治疗转移性肺癌进行了研究，疗效分析显示爱必妥联合化疗组优于单独化疗组，原来顺铂治疗耐药的肺癌患者对化疗药物的敏感性提高到24%。另有一项随机的Ⅱ期临床试验中，比较爱必妥+长春瑞滨/顺铂(NP)联合治疗与NP方案单独化疗间的疗效结果表明含爱必妥的治疗方案具有更多的优势。2008年ASCO年会上报道了一项大规模Ⅲ期临床研究(FLEX试验)，采用西妥昔单抗联合NP方案治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者，结果联合组的中位总生存期(OS)达到11.3个月，优于传统组的10.1个月。FLEX试验是第一个证明抗EGFR靶向药物联合一线化疗可延长含各病理类型NSCLC患者OS的临床研究。其主要不良反应痤疮样皮疹(总发生率为80%～86%)、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等，且应用西妥昔单抗后疗效与皮肤反应程度相关。亚组分析结果提示，早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。

2.曲妥珠单抗(Trastuzuma，herceptin，赫赛汀)一种针对HER2原癌基因产物的人/鼠嵌合单克隆抗体，主要用于乳腺癌的治疗。临床前的研究显示，对表达HER2肺癌细胞系，贺赛汀联合化疗具有协同作用。美国东部肿瘤协作组曾在2004年进行过一项Ⅱ期临床试验研究，将贺赛汀+紫杉醇/卡铂方案联合用于晚期NSCLC，对比单独化疗组无明显优势，但在HER2/neu(+++)的患者中，联合贺赛汀要优于单独化疗组，且未明显增加化疗的不良反应。Gatzemeier等将赫赛汀联合吉西他滨+顺铂治疗HER2/neu(+++)的晚期NSCLC，结果显示，联合赫赛汀优于单独化疗组。尽管许多临床试验报道了对表达HER2肺癌细胞系，贺赛汀联合化疗具有协同作用，但由于HER2在NSCLC中表达频率低于乳腺癌，故临床疗效尚需进一步观察。目前美国西南肿瘤协作组、芝加哥肿瘤协会等机构正积极开展Ⅲ期临床实验，以期取得更多的相关资料。

二、以肿瘤血管生成为靶点的治疗

(一)血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向药物

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin，抗VEGF单克隆抗体)为一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。E4599临床试验结果显示，接受贝伐单抗+紫杉醇/卡铂(TC)联合治疗者优于仅使用TC方案治疗者，PFS提高了25%，疗效惊喜，突破了传统NSCLC化疗疗效的平台。基于上述结果，NCCN指南推荐，符合贝伐单抗治疗者可联合化疗用于晚期NSCLC的一线治疗，其符合标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咳血及目前未合并抗凝治疗。2006年FDA批准贝伐单抗可用于不可手术切除、局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞癌的NSCLC患者。2007年ASCO年会发表了B017704的中期结果:用第三代化疗方案吉西他滨/顺铂加贝伐单抗也能提高有效率和无进展生存期。

(二)内皮抑素(Endostar，恩度，YH-16)

内皮抑素为内源性抗血管生成因子。孙燕等组织了用国产的内皮抑素YH-16的Ⅰ～Ⅲ期临床研究。其中Ⅲ期临床研究分别加入了长春瑞滨/顺铂(NP)方案组和NP联合恩度方案组，有效率分别为19.5%、35.4%，中位TTP分别为3.6个月、6.3个月，不良反应并未因加入YH-16而增加，对初治与复治均有效果。本研究说明，恩度可以与NP方案发生协同或相加作用，能明显提高晚期NSCLC的有效率，并延长中位肿瘤进展时间。

(三)基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metallop roteinase inhibitor，MMPIs)

基质金属蛋白酶(MMP)是细胞外基质降解过程中的重要酶类，与肿瘤侵袭和转移有密切关系，是肿瘤治疗的新靶点。BMS-275291是一个新的广谱MMPIs，Prinomastat是一种选择性MMPIs，Leignl和Bissett等的临床研究结果均提示BMS-275291，Prinomastat并未提高化疗的疗效，临床疗效尚需进一步的临床研究。

三、多靶点治疗

(一)索拉非尼(Sorafenib，BAY24329006)

是一种多靶点激酶抑制剂。52例化疗失败的Ⅳ期NSCLC患者服用索拉非尼后，疾病控制率达到60%，其中29%有肿瘤缩小，中位生存期29.3周。主要不良反应是皮疹和腹泻。由于此药除作用于VEGFR，PDGFR还可作用于Raf通路，故此药值得在K-Ras突变的NSCLC中进行临床观察试验。

(二)范得他尼(Vandetanib，ZD6474)

是一种口服、小分子VEGFR、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶点抑制剂。在评价ZD6474 300 mg/d和Iressa 250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效中，与Iressa相比，ZD6474明显地延长PFS。Heymach等的一项ZD6474联合多西他赛对ⅢB～Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验显示，多西他赛+安慰剂组、多西他赛+ZD6474 100 mg组、多西他赛+ZD6474 300 mg组的中位疾病无进展生存期分别为12、18.7、17周，目前已开始了Ⅲ期临床试验。研究评价ZD6474联合紫杉醇+卡铂一线治疗ⅢB～Ⅳ期NSCLC的试验也在进行中。其主要不良反应包括Ⅰ～Ⅱ度皮疹和腹泻，无症状QT间期延长(发生率21.7%)，不良反应与剂量呈正相关。由于ZD6474不良反应较小，可能会成为今后NSCLC患者一线治疗的最佳候选试验药物。

(三)Sunitinib malate(SU11248，Sutent)

Sunitinib是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其治疗肺癌的研究正在进行中，在含有63例化疗失败的(无咳血及脑转移)晚期NSCLC患者应用单药sunitinib 50 mg/d，连服4周休2周直至病情进展，有效率为9.5%，疾病控制率为28.5%。由于其单药的疗效不甚满意，正考虑和标准化疗联合应用。

四、针对信号传导途径的靶向治疗

(一)Ras/MAPK通道抑制剂(FTIs)

常见的FTIs有R11577、SCH66336、BMS214662等，这些药物大多处于Ⅰ期临床研究阶段。

(二)蛋白激酶C(PKC)抑制剂

Affinitak(LY90003/ISIS3521)是PKC抑制剂。Affinitak联合不同化疗方案治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验结果显示了Affinitak有一定的抗肺癌疗效。

当前，以分子靶向治疗药物为代表的肿瘤生物治疗，为肺癌治疗带来了新的希望。今后NSCLC研究热点之一应在于对生物靶向治疗联合化疗，或多靶点联合治疗应用的评价。随着相关技术的不断发展，相信分子靶向药物的开发和临床应用一定会有更广阔的前景。

(王明玉)

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