副癌综合征

第四十一章　副癌综合征

副癌综合征是指一组非肿瘤本身、肿瘤浸润周围组织或转移所导致的症状或体征，而是由肿瘤细胞分泌或释放某些物质，干扰了正常细胞和组织功能的一组病症。除副癌综合征，尚有异位性激素综合征，旁内分泌综合征、恶性综合征、癌性内分泌病、瘤性内分泌样综合征、癌性激素生成等名称。多年来，不少学者注意到，某些非内分泌腺的恶性肿瘤可以引起内分泌的功能障碍，最常见库欣综合征、男性乳腺发育、异常抗利尿激素分泌等。近10年来，很多以前不明的肽类激素被确认，最多见于肺癌。SCLC、肺类癌和胸腺瘤的细胞质内可见神经分泌颗粒，多数患者血浆内血清素含量高，据认为其颗粒含有5-羟色胺，有的含有过量的促肾上腺皮质激素。瘤细胞能合成激素有以下事实的支持:①患者血中测知某种激素含量甚高，当其肿瘤被治愈(手术切除或放疗、化疗治愈)，血中该激素量明显下降。有些激素在正常情况下并无分泌，若癌症治愈，患者之症状亦消失，此足以说明此激素与癌瘤的关系密切。②在切除的肿瘤组织中证实有此种激素存在。例如，用特异性抗血清证实，肺癌组织中有人绒毛膜促性腺激素，肺类癌组织中有促肾上腺皮质激素。③在试管内培养的肺癌细胞株，有的能分泌人绒毛膜促性腺激素，有的能分泌抗利尿激素。④若激素来自癌瘤，切除内分泌器官(如垂体)，血中此种激素的含量并不下降。

临床上常见的副癌综合征有库欣综合征、异位抗利尿激素分泌综合征、神经肌肉系统副综合征、骨骼系统副综合征等。

一、库欣综合征

最常发生于肺癌，肺癌并发肾上腺皮质增生好发于40岁以上男性，而典型库欣综合征好发于20～40岁女性，文献中恶性肿瘤伴有库欣综合征者很多。Lokich等报告在473例SCLC中5.5%可有不同程度的库欣综合征。支气管类癌引起这一类固醇含量增多，钾代谢也有改变，尸体检查并有双侧肾上腺皮质增生。Liddle等测定有库欣综合征的燕麦细胞型肺癌患者的血液中类ACTH含量确有增高，在癌组织中含量也高，而脑垂体中ACTH却降低，说明肺癌细胞可能产生ACTH样物质。肿瘤如何调节其ACTH分泌尚不清楚，应用大剂量外源性糖皮质醇(如地塞米松10 mg)可有某种程度的抑制ACTH分泌，因而降低氢可的松的分泌，但对癌性患者，氢化可的松的分泌并不减少，系因瘤性ACTH不受生理调节的控制，可能是瘤细胞膜对激素渗透性发生了变化，使激素容易溢出。

库欣综合征的诊断可通过24 h尿17-羟皮质醇(17-OHCS)测定确诊，一般如＞55 μmol/24 h尤其是＞70 μmol/24 h可肯定，也可通过小剂量地塞米松(2 mg/d)抑制试验鉴别，有此种疾病的往往是呈阴性。如血中ACTH＞200 pg/ml也有诊断价值。诊断异位ACTH分泌综合征的关键是发现低血钾性碱中毒，系因钾由粪尿中大量丢失所致。正常人清晨6～8时血液氢化可的松量在10～25 μg，而后逐渐下降，至下午6时降至10μg以下。库欣综合征患者白昼氢化可的松量不下降;肺癌患者氢可的松量更高，白昼氢可的松波动完全消失，而尿中游离氢可的松及其代谢产物皆增高。

肺癌患者血液中有大量氢可的松时容易加速转移，故预后不良。有报告连续收治此类患者9例，自确诊后平均生存不足1个月。故宜尽量减少肾上腺皮质的功能，最好是治愈肺癌;若不能治愈可考虑切除双侧肾上腺，但多数患者不能耐受此种手术，可用内科肾上腺切除法代替。一般可用氨苯哌酮(AG)，或AG与甲吡酮并用，前者为肾上腺皮质激素合成的抑制剂，后者为固醇11-羟基化酶的抑制剂。此种药物治疗一般仅收短期疗效，故在收效后仍以手术切除双侧肾上腺为好。这一综合征的治疗最好是将原发肿瘤切除(如类癌或肺癌)，也可通过有效的放、化疗解除。

二、异常抗利尿激素分泌(SIADH)综合征

肺癌能引起抗利尿作用已引起人们的注意，早在1938年即有人报告肺癌患者可有低血钠表现，未分化癌尤其是燕麦细胞癌可以分泌抗利尿激素而导致水中毒，引起恶心呕吐、意识不清、甚至抽搐，并有血钠降低。这一综合征可由很多因素引起，除SCLC外，肺部的感染如结核和肺炎，中枢神经系统的创伤、转移性肿瘤、感染及某些药物如氯丙嗪、尼古丁、吗啡、环磷酰胺、长春新碱等偶也可引起类似表现，注意鉴别。

异常抗利尿激素分泌(SIADH)的诊断应有以下条件:①持续性低血钠，血清钠＜120 mmol/L;②血渗透压低下(通常＜280 mosm/kg);③尿渗透压超过血(≥500 mosm/kg);④在不服用任何利尿剂的情况下尿钠排出量连续＞200 mmol/24 h;⑤无血容量降低的征象;⑥肾功能正常;⑦肾上腺及甲状腺功能正常;⑧临床上无失水或水肿;⑨水负荷试验显示水排泄障碍。

治疗上除处理原发肿瘤及转移以外，应限制液体入量在500～800 ml/24 h，应注意记录出入量，并逐日测定血和尿钾水平，并根据情况尽量补足生理盐水及电解质和给予呋塞米一类利尿剂，使血渗透压在7～10 d内恢复，血钠至130 mmol/L以上。

三、神经肌肉系统副综合征

癌所引起的神经肌肉系统副综合征统称为癌性神经肌病，表现为周围神经病和肌病。Croft和Wolkinson统计，在1 476例癌患者中神经肌病的发生率7%，其中尤以在肺癌为最常见，并发率可达1.3%～16%，其次为乳腺癌。Hiebow收集148例恶性肿瘤，死亡时86%有神经系统损害(其中90%为周围神经病)，多发性肌炎和皮肌炎伴随癌者占10%～20%。

癌性神经肌病的发病机制未阐明，癌毒素、感染、代谢紊乱和营养障碍均曾被设想为致病的因素，但证据均显不足。病理检查发现，神经纤维的轴索和髓鞘出现病变，髓鞘可呈节段性脱失，或仅髓鞘异常而轴索完好。有人报告感觉神经病的最初损害在脊神经节，而周围神经常无变化;亦有人报告肌肉活检发现原发性肌萎缩。比较常见的癌性神经肌病有以下几类。

(一)小脑皮质变性

常与肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫颈癌有关。亚急性进展性、双侧对称的小脑功能障碍，临床症状为小脑功能减退、眩晕和共济失调，并可伴有精神障碍。有的发病急骤，病程发展迅速，在数周内即不能步行或站立。病理变化以小脑皮质中浦肯野细胞的变性和消失为主要特点。

(二)亚急性脊髓小脑变性

多见于肺癌和乳腺癌，发展较其他神经肌病缓慢。临床表现为肌肉萎缩无力和感觉异常，突出表现则为小脑征。病理改变为小脑齿状核细胞变性、上小脑脚神经纤维脱失和各种脊髓束变性。

(三)进行性多灶性脑白质病

为代表一组多病灶的大脑脱髓性病。常见于白血病、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、结节病、肺癌和乳腺癌，也可见于良性肿瘤或不明原因。大脑半球尤其是后部最常受侵，但无抽搐或颅神经受侵现象。癌性周围神经病临床表现可分为感觉神经病和感觉运动混合神经病两类。感觉神经病以感觉障碍为主，因深部感觉消失而出现严重的感觉性共济失调及其腱反射降低或消失，且常为对称性。患者多为晚期癌症，在出现感觉障碍之后可有轻度肌无力。纯感觉神经病比较少见，但SCLC较其他癌多见。感觉运动混合神经病除感觉障碍外，尚有运动功能障碍。主要表现为在感觉障碍出现时伴肌无力、腱反射减低或消失、可有肌束震颤和肌萎缩。常为急性发病，多发生在重症患者的早期。此种混合神经病比感觉神经病多见。Groff等(1967年)报告33例，其中10例有轻度症状而后出现癌，15例有严重神经病而后发现癌，另8例癌症缓解而又复发者;半数患者脑脊液蛋白升高。恶性淋巴瘤(包括何杰金氏病菌)引起的周围神经病为渐进性下运动神经元无力，而感觉障碍轻微，多数尚伴有多发性急性神经炎。

(四)癌性肌无力综合征

亦称类重症肌无力综合征，为神经末梢与肌组织连接处的病变。此综合征常为最早出现的临床表现，常出现于癌瘤引起局部症状之前。约半数见于肺癌(尤其是小细胞癌)，亦可见于胸腺瘤(占5%～8%)、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等。临床表现为近端肌群无力，腱反射无力等，而眼肌及颅神经支配的肌群极少受累。此症有时累及脊髓，表现为运动神经元疾病。肺癌在治愈后，上述综合征可自行消退。

(五)癌性多发性肌炎或皮肌炎

非癌原因的皮肌炎被视为淋巴细胞介导的自身免疫病，来源于抗肌肉的自家抗体。因为此症常与癌瘤并存，暗示某些恶性细胞产物可能通过相同的机制而释放一种抗原，此抗原同于肌抗原或与肌抗原呈交叉反应。

癌性皮肌炎肌病好发于中老年患者，女性多于男性，临床表现为对称性进行性近端肌无力，可自发缓解和加重，可见吞咽困难和呼吸肌无力，远端肌力常保持完好，颜面肌很少受累，腱反射可存在，肌萎缩出现较晚。

四、骨骼系统副综合征

(一)杵状指

肺部肿瘤可引起骨关节病，称为肥大肺骨关节病(HPO)。这些副综合征相当常见，文献报告中可高达12%，在诊断时必须注意。其中肺腺癌最多，在其他类型较少见。国外文献认为在SCLC中罕见，在我国也并不少见。本副综合征的原因迄今不明，曾有人报告雌激素、神经生成因子及生长因子可起一定作用。与恶性肿瘤有关的杵状指发病急骤，疼痛明显，癌肿切除后迅速好转。杵状指与肥大性骨关节病之间的联系尚不明确，有杵状指者不一定有全身性肥大性骨关节病，有全身性肥大性骨关节病者常有杵状指。

(二)肥大性骨关节病

肥大性骨关节病常见于胸内肿瘤，尤以鳞状细胞癌和腺癌、周围性肺癌或胸膜受侵者更为多见。此病的主要病变为有骨膜增生和新骨形成，常发生于长骨远端，主要为胫骨、踝、膝、腕、指和肩关节等，严重时可波及髂骨、肋骨、锁骨、脊椎，关节囊内可产生积液尤以膝关节多见。肥大性骨关节患者多发生在肺部症状出现之前，少数则数年前即已存在，胸内肿瘤切除后，症状可在24 h内消失，但骨骼改变需要较长时间能恢复正常，肿瘤复发时则症状重现。

(齐洁琳)