癌症相关代谢紊乱

第四十六章　癌症相关代谢紊乱

代谢紊乱是癌症患者的一种严重合并症，近50%的癌症患者伴有癌性恶液质综合征。其原因包括厌食与肿瘤相关的胃肠道机械性因素、手术、化疗和(或)放疗的副作用、能量代谢改变、宿主细胞因子和激素的改变等。其中20%以上的患者因代谢紊乱而死亡，是癌症患者死亡的主要原因之一。癌症代谢紊乱涉及到全身系统，是多因素造成的，蛋白质和脂肪大量消耗是癌症代谢紊乱最明显的临床表现。肿瘤在损害机体营养状况的同时为自己的生长获取了大量能量。蛋白质、脂肪分解代谢的某些产物最终都有可能生成糖，糖可成为肿瘤的重要能量来源，这一观点尚待考证。癌症代谢紊乱严重影响了患者的生存质量，使患者的病死率升高。

一、病理机制

与癌症相关的代谢紊乱机理尚不十分清楚，现在主要认为是由机体反应细胞或肿瘤细胞自身所产生的多种代谢因子所致。影响骨骼肌蛋白降解的主要系统是三磷酸腺苷依赖泛素蛋白酶体系统，临床上可见无厌食现象的肿瘤患者也可能出现恶液质，因此认为肿瘤细胞或者宿主细胞产生某些代谢介质参与了恶液质的过程。临床治疗仅靠补充营养，并不能有效地增加癌症患者骨骼肌的蛋白含量。约50%的晚期癌症患者和约80%终末期患者发生代谢紊乱，其中实体瘤发病较高。随着癌症代谢紊乱机制的进一步研究，相信有效的治疗方法也会相继出现。

(一)蛋白质代谢异常

癌症代谢紊乱中蛋白质代谢异常主要表现为骨骼肌大量消耗。蛋白质分解增加早于机体消耗和癌症代谢紊乱临床表现的出现。蛋白质代谢异常时机体免疫功能受损，降低了患者的生存质量，缩短了生存期。其分解代谢途径有:①溶酶体途径;②钙依赖途径;③泛素—蛋白酶体途径(UPS);④半胱氨酸—天冬氨酸酶(Caspase)途径;⑤基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases)途径。其中UPS是至今研究最多的，在癌症代谢紊乱肌肉消耗中起着重要作用。癌症代谢紊乱中泛素表达增加使泛素化的蛋白增加，蛋白分解增多，导致肌肉大量消耗。

(二)脂肪代谢异常

癌症代谢紊乱患者脂肪量也明显减少，癌症患者脂肪组织丢失有两种机制:①脂肪动员因子(LMF)引起脂肪动员，脂肪分解增多，糖生成增加。②脂蛋白脂肪酶(LPL)活性降低，血浆中脂肪酸浓度升高。TNF-α在脂肪分解中也起了一定作用，可降低LPL的活性，使血液循环中脂肪酸的含量增加。在细胞水平上，脂肪消耗表现为脂肪细胞数量减少或(和)体积减小。

(三)碳水化合物代谢异常

由于蛋白质和脂肪大量消耗，癌症代谢紊乱中糖成为肿瘤的首要能量来源。蛋白质分解产生的寡肽中的某些氨基酸经糖异生生成糖，脂肪代谢异常产生的甘油，在甘油激酶等一系列作用后也可转变为糖。肿瘤无论在有氧还是无氧的情况下都能消耗掉大量的糖，产生乳酸，经乳酸循环再生成糖供肿瘤使用。因此，蛋白质和脂肪大量分解使糖生成、增加可满足肿瘤生长所需。在正常人中20%可用糖进入乳酸循环，而癌症代谢紊乱患者为50%，利用丙氨酸和甘油合成的糖也会增加。

(四)细胞因子与癌症代谢紊乱

迄今报道的与癌症代谢紊乱相关的细胞因子很多，它们来源于肿瘤细胞或者来源于反应细胞，但对其研究多是观察患者或实验动物模型体内细胞因子量的变化，作用通路及作用机理的细节尚不清楚。主要的相关细胞因子有肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL-1、IL-6)、干扰素(IFN)及肿瘤自身产生的因子，如蛋白酶解诱导因子(proteolysis-inducing factor，PIF)。其他与癌症代谢紊乱有关的细胞因子有LIF(leukaemia inhibitory factor)、CNTF(Ciliary neurotrophicfactor)等。

(五)激素与癌症代谢紊乱

激素的改变与癌症代谢紊乱的关系尚无明确定论，但普遍认为糖皮质激素也在癌症代谢紊乱中起着重要作用，认为它是癌症代谢紊乱的潜在因子。糖皮质激素由肾上腺皮质的束状带分泌，可促进蛋白质和脂肪分解，减少氨基酸的利用，增强脂肪酸在肝内的氧化，促进糖原异生，抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖，为肿瘤的生长提供更多的能量。癌症代谢紊乱可出现糖皮质激素水平升高。它可使蛋白质分解增加，导致肌肉消耗、皮肤变薄、淋巴组织萎缩等。

二、诊断

病史询问和体格检查是最有效的诊断手段。代谢紊乱患者多表现为厌食、体重下降、虚弱乏力、早期饱腹感、恶心呕吐、味嗅觉异常、贫血及免疫力下降。临床上以骨骼肌和脂肪大量消耗为主要特征。体重下降＞5%，表明正在发展为恶液质;体重下降＞15%，则确认已经进入恶液质状态。此时应测量体重指数(BMI)，BMI＜18，提示明显营养不良，此时水肿和腹水较为常见。同时应注意，液体潴留会掩盖体重丢失的严重程度。肿瘤恶液质患者血浆白蛋白一般低于正常，如果合并C反应蛋白或血沉升高，提示机体有炎症反应，会加速恶液质进展。

三、治疗

恶液质是慢性疾病过程，随着机体状况变化，需反复再评价。对于严重消耗、卧床不起、濒死的恶液质患者，积极治疗并不总是有效的，这些患者可予类固醇激素，以提高食欲和改善心情。

(一)饮食治疗

肿瘤恶液质患者，一般主张少量多次、易消化、高蛋白饮食。对于患者而言，规律的时间间隔、摄入固定的营养非常必要。患者每天摄入200～400 ml的高能量食物，将获得300～600 kCal能量。

(二)人工营养支持

对于晚期肿瘤恶液质患者，给予人工营养(包括肠内或肠外营养)是合理的。肠外营养能改善患者的一般状况，提高其生活质量。但在选择肠外营养时，必须考虑中心静脉置管的并发症。

(三)重度厌食治疗

早期饱腹感予胃动力药如多潘立酮，短期内是有效的;也可给予类固醇激素，以改善食欲、提高机体一般状况。临床上考虑到类固醇激素的不良反应，孕酮是当前重度厌食患者的首选治疗。高剂量孕酮如甲羟孕酮和甲地孕酮，能够改善大约70%患者的食欲，其中接近20%患者的体重增加。然而患者的体重增加，往往是由于体液潴留如水肿，或仅仅是脂肪堆积，而非骨骼肌的增加

(四)改善疲劳治疗

肿瘤恶液质患者疲劳现象较为普遍。患者为了保存能量往往减少活动量，但这也导致了机体适应性和活动耐受性的下降。散步等轻度锻炼能降低患者疲劳水平。另外，缓解压力和寻求心理帮助也能降低疲劳水平。与贫血相关的疲劳，是否应该使用促红细胞生成素(EPO)尚有争议。

(五)药物治疗

1.孕激素类药物孕激素类药物是最早用于治疗恶病质的药物，并为目前恶病质的一线用药，临床主要使用的有甲地孕酮和甲羟孕酮。其作用机制与糖皮质激素的活性有关，并可通过刺激中枢神经系统神经肽Y刺激食欲，部分通过下调致炎细胞因子的合成和释放而发挥作用。有多项研究发现，这类药物可增加体重、刺激食欲，并具有剂量相关性。甲地孕酮的口服剂量为每日160～1 600 mg，推荐临床起始剂量为每日160 mg。甲羟孕酮的使用剂量为每日300～4 000 mg，推荐剂量为口服每日1 000 mg。两种药物的不良反应有，增加血管栓塞、外周水肿、突破性出血、高血糖、高血压和库欣综合征发生的危险，但临床因不良反应而停药者极少。

2.肾上腺皮质激素类药物地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙可对厌食等症状产生短暂即几周的作用，但对体重未见有影响。这类药物有止吐作用，并可减轻体质衰弱、治疗疼痛。其可抑制前列腺素活性以及IL-1和肿瘤坏死因子的产生;然而，由于其具有公认的不良反应，因此仅用于晚期癌症患者。

3.抗细胞因子的途径致炎细胞因子在恶病质的病理中起主要作用，因此在理论上，这类致炎细胞因子的中和抗体可治疗恶病质。沙利度胺和己酮可可碱是目前正在开发的两种恶病质治疗药物。己酮可可碱为甲基黄嘌呤衍生物，用于治疗间歇性跛行，近来发现其可抑制磷酸二酯酶，故具有抗炎和免疫调节作用。对于癌症患者的初步研究提示，该药对TNF-α水平较高的患者有显著降低作用。最近几项研究发现，使用该药可抑制TNF-α的产生。其使用剂量为每日200～400 mg，可明显降低TNF-α的产生并增加体重。

4.研发中的新药

(1)非甾体抗炎药:(nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAID)塞来考昔联合胃黏膜保护药能延长患者生存期，减少机体炎性反应，减慢脂肪消耗。动物实验结果表明，该药可能是一种有效的化学保护剂。

(2)褪黑激素:褪黑激素可明显减少患者的体重降低，其可能通过降低循环中的肿瘤坏死因子水平而发挥作用。

(3)ω-3脂肪酸:补充ω-3脂肪酸可抑制IL-1和TNF-α的产生。(eicosapentaenoic acid，EPA)是长链多不饱和脂肪酸，鱼油的天然成分，EPA既能下调促炎症反应因子，又能阻断肿瘤恶液质相关因子如PIF的影响，摄入EPA能够抑制营养下降，提高患者机体活动状态，但很少能增加体重。

(4)β受体激动剂:在β受体激动剂中，研究最多的是克仑特罗。用沙丁胺醇、沙美特罗和克仑特罗治疗肿瘤动物，发现试验药物对骨骼肌质量有肯定的作用，但对肿瘤生长或食物摄入无影响。这类药物可预防或逆转久坐患者，如癌症患者的肌肉减少。

(5)同化代谢剂:同化代谢剂可通过保持或改善体重而改善机体组成，这些药物包括生长激素、胰岛素样生长因子、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物。目前，研究较多的是生长激素和胰岛素样生长因子。生长激素用于不同临床情况的研究发现，其对蛋白质合成主要为同化代谢作用，是由肝脏产生的胰岛素样生长因子1所介导。目前还未正式在癌症患者中开展相关方面的研究。

(6)抗氧剂:在氧化剂与抗氧化剂的平衡中，尤其是氧化剂，可能导致细胞损伤，即所谓的氧化应激，这类氧化剂也称为反应性氧，是氧代谢的正常产物，但在病理条件下可加速产生。反应性氧包括超氧化物游离基、羟基游离基、次氯酸、过氧游离基和单线态氧，通过氧化核酸、蛋白质和膜脂质而损害细胞。反应性氧可在癌症的不同阶段起作用。近来发现，反应性氧还参与组织消耗和恶病质，氧化应激是引起恶病质的一个原因，同时又可因恶病质而加剧氧化应激。

(刘志芳)

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