平喘药物的临床应用

第二节　平喘药物的临床应用

平喘治疗主要是解除由于肿瘤腔内生长及继发性感染转移所致气道痉挛狭窄及受压，包括平喘药物应用、放化疗使瘤体缩小、气管镜下介入治疗以及胸腔积液心包积液治疗等。本节主要讲述平喘药物治疗。

一、支气管扩张剂

即止喘药。主要是解除支气管痉挛，控制憋喘症状，由于支气管扩张剂作用快而明显，易被患者接受，但不能过度依赖这些缓解症状的药物。

(一)β₂肾上腺素受体激动剂

其药理机制是由于选择性刺激呼吸道内的β₂肾上腺能受体，从而松弛气道平滑肌，达到支气管扩张效应。β₂肾上腺能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，激动剂进入体内后与气道平滑肌细胞表面的具有高亲力状态的β₂肾上腺能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸环化酶。该酶将三磷酸腺苷转变成3，5-环磷酸腺苷(CAMP)，使CAMP在细胞内的浓度增加。CAMP将信息传递给细胞内的蛋白激酶α，产生脱羧酶作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其轻链激酶的活性降低，刺激了胞内的钙离子泵，使胞内钙离子排除细胞外，胞外离子浓度降低，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，从而松弛气道平滑肌。按服用方法分口服、吸入制剂及雾化吸入液，按作用时间分为短效、中效和长效。

1.短效剂型(药物维持时间4～6 h)

(1)沙丁胺醇(舒喘灵，salbtamol)代表药物为喘乐宁气雾剂(ventolin)、喘乐宁片、喘乐宁针剂。沙丁胺醇一般以气雾吸入给药，可迅速缓解哮喘急性症状。也可口服给药，静脉注射或滴注的平喘效果并不比气雾吸入强，而作用持续时间短，骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应较多见，因而不常采用。沙丁胺醇仅用于病情紧急，需要即刻缓解气道痉挛者。气雾吸入给药，除直接作用与气道平滑肌外，小部分吸收入支气管静脉到右心室，然后进入肺循环，所以这种给药方法最快，对心脏作用最小。而口服给药需在血液浓度达到一定水平方能奏效，有一定的心脏反应，因此目前推荐气雾吸入方式给药。其扩张支气管的作用强度为异丙基肾上腺素的10～20倍，而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1/10，作用持续时间为异丙基肾上腺素的3～4倍。因该药起效快，故适用于解除肺癌患者的支气管痉挛。应用过程中的不良反应主要有:①骨骼肌震颤:四肢和面颈部为好发部位。②心脏反应:一般治疗量时少见，但超过治疗量数倍至几十倍，可见窦性心动过速，但无严重心率失常或中毒致死的病例报告。③代谢紊乱:可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出现酮体。在糖尿病患者应用时尤其注意。过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，从而导致心率失常。

(2)克伦特罗(双氯醇胺，咳喘素，clenbuterol)

支气管扩张作用为沙丁胺醇的100倍，较特布他林强170倍。分口服、气雾剂及栓剂。喘乐宁气雾剂100～200 μg/次，每日3～4次。喘乐宁片:2～4 mg/次，每日3～4次。

其他各种短效β₂受体激动剂也主要用于支气管痉挛等症。总的特点为起效快、支气管扩张作用较强、对心血管系统影响较少，但药效持续时间短，一般为5 h左右。

2.中效型(药效维持时间6～12 h)

(1)间羟叔丁肾上腺素(叔丁喘宁，特布他林，terbutaline)代表药为博利康尼，喘康速气雾剂，作用维持时间为6～8 h。与沙丁胺醇比较，支气管扩张作用更强，选择性更好。口服剂型博利康尼2.5～5.0 mg/次，每日2～3次。喘康速气雾剂250 μg/次，每日3～4次。

(2)盐酸并卡特罗(美普清，Meptin，Procaterol hydrochlorid)起效时间约30 min，作用时间为10～12 h。与沙丁胺醇比较，对β₂受体选择性更强。美普清:25～50 μg/次，口服，每日1～2次。因其起效较短效β₂受体激动剂慢，而药效持续时间有较长效β₂受体激动剂短，故其应用率近期相对下降。

3.长效剂型(药效维持时间12～24 h)长效类以沙美特罗、班布特罗为代表，选择性更强，作用持续时间较长，可以较有效地预防憋喘发作，目前在临床上应用广泛，较为重视。

(1)沙美特罗(施立稳，salmeterol)是第一个具有明显抗炎活性的支气管扩张药。近年研究表明，沙美特罗的药用机理与短效β₂受体激动剂并不相同，其药理作用可以被β₂受体拮抗剂迅速而完全的扭转，其长效机制与其侧链结构有关。其结构中长而无极性的侧链不影响其β₂受体激动剂活性，但可以紧贴细胞膜与β₂受体外位点结合，使分子的柔性头部自由地与受体的活性位点相互作用，激动β₂受体。由于沙美特罗尾部结构与受体外位点结合，使之不易脱离外位点受体，从而作用强而持久(12 h)。该药对β₂受体具有较高的选择性，其对β₂受体的作用强度为β受体的5万倍，故心血管作用极少。动物实验证明，沙美特罗具有一定的气道抗炎作用，其抗炎作用强度是沙丁胺醇的10～20倍。分吸入及口服制剂。亲脂性最强，易穿透细胞膜，作用维持时间长。吸入剂50 μg/次，每日2次。

(2)佛莫特罗(奥克司都宝，formoterol)其长效作用是由于其侧链结构较长和亲脂性较强而与β₂受体结合牢固有关。该药能使1 s用力呼气容积、用力肺活量和呼气峰流速增加，吸入后数分钟即可减少特殊气道阻力，在2 h内达到支气管扩张作用，维持12 h。其支气管扩张作用明显比同剂量的沙丁胺醇和特布他林要强。口服比吸入起效慢，但作用时间长。佛莫特罗的长效作用与其亲脂性有关。给药方式不同则产生不同的效果，吸入佛莫特罗使支气管扩张作用持续长效，而口服则作用时间与短效的肾上腺素β₂受体兴奋剂沙丁胺醇相似。口服佛莫特罗80 μg，4 h后扩张作用最强，其效应与口服沙丁胺醇4 mg相当，且作用持久。其还具抑制炎症介质释放，发挥抗炎作用，与其能抑制人嗜碱性细胞和肺肥大细胞释放组胺有关。其作用是沙丁胺醇的400倍，与酮替芬相当。口服剂型40 μg/次，每日1～2次，吸入剂6～12 μg/次，每日1～2次。

(3)班布特罗(邦备，banbuterol)是特布他林的前体药物。特布他林药理学上的活性部分与间苯二酚2个酚羟基团相联结，如果其中之一被阻断，那么它就失去了活性。班布特罗的分子结构中，2个酚羟基团各自和二甲基氨基甲酸酯结合，后者参与了血浆胆碱酯酶的可逆性抑制，其中之一为班布特罗分解代谢为特布他林所需的酶。随着水解的进行，血浆胆碱酯酶的活性下降，结果使得转换为特布他林的量明显减少。因此，班布特罗通过调节自身水解代谢的速度起到了“内储备”的作用，口服后保证了特布他林血浆浓度的恒定。小鼠动物模型证明，班布特罗与肺组织有很高的亲和力。ryrfeldt等将小鼠单次灌胃氚标记的班布特罗(1 μmol/kg)后12 h，测定组织/血浆浓度比，肺为25倍，骨骼肌为2.5倍，脑部为2.4倍。因此本药比其他β₂受体激动剂的震颤、心悸的副作用少，并有增加黏膜纤毛的廓清能力。分口服片及口服液，10 mg/次，睡前服用。

但是，β₂激动剂最好是在有症状时按需作用。β₂激动剂除了用气雾剂吸入外，还可以用舒喘灵水溶液，用空气压力泵或氧气筒作动力，通过雾化器雾化给药，作用快而副作用小，是目前肺癌致憋喘患者急救时的首选方法。

(二)茶碱类

1.氨茶碱(aminophylline)β₂激动剂作用相似，可以松弛气道平滑肌，并有兴奋心脏和中枢神经系统的作用，使呼吸道分泌物易排出，还能恢复呼吸肌疲劳。常用的有普通氨茶碱片、长效茶碱等。其止喘作用也较好，血液中药物浓度在5～20 μg/ml时起作用。由于该药个体代谢差异大，如果能进行药物浓度测定，据此来调整用药，使血中药物浓度保持在最佳有效浓度范围，效果更佳。一般普通氨茶碱片为6～8 h服药1次，儿童每次可用4～5 mg/kg。长效茶碱12 h间隔服药，每次8～10 mg/kg，成人一般每次用0.1～0.15 g，每天2次。现在还有每日服1次能维持24 h的制剂“优喘平”。但是茶碱有时可以引起恶心、腹部不适，食欲受影响，故在饭后服用为宜。

2.二羟丙基茶碱(喘定，diprophylline)该药水溶液为中性，对胃刺激性小、易吸收，作用较氨茶碱弱，对心血管副作用却减少，仅为氨茶碱的1/10，尤适合于老年人。0.1～0.2 mg，每日3次。

3.多索茶碱(doxofylline)是甲基黄嘌呤的衍生物，属支气管扩张剂，可直接作用与支气管，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛支气管平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。成人每次200 mg，1次/12 h，以25%葡萄糖注射液稀释至40 ml缓慢静脉注射，时间应在20 min以上，5～10 d为一疗程或遵医嘱。也可将本品300 mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100 ml中，缓慢静脉滴注，1次/1 d。凡对多索茶碱或黄嘌呤衍生物类药物过敏者、急性心肌梗死患者及哺乳期妇女禁用。不良反应为恶心、呕吐、上腹部胀痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期前收缩、呼吸急速、高血糖、蛋白尿。如过量使用还会出现严重心律不齐、阵发性痉挛等。

胆茶碱与喘定相似，副作用较氨茶碱轻，但作用亦较氨茶碱弱。0.1～0.2 mg，每日3次。

4.三丙基黄嘌呤(恩并菲林，enprofylline)为新型的无腺苷拮抗作用的制剂，不经肝脏代谢，而由肾脏清除，避免了清除率大的波动，对中枢无兴奋作用，是很有前途的药物。缓释片:300 mg/片，300 mg，每日2次。

(三)抗胆碱药

抗胆碱药物通过与乙酰胆碱竞争M受体上的相同结合部位而发挥竞争性拮抗作用，从而减轻支气管的张力，缓解支气管哮喘的气道阻塞症状。大量临床研究表明，稳定期哮喘雾化吸入抗胆碱药后均发挥显著的支气管舒张作用，但与选择性β₂受体激动剂相比较，其相对疗效目前争议颇大。研究抗胆碱药与β₂受体激动剂联合用治疗稳定期哮喘的疗效，绝大多数结果显示，联合用药疗效，不但强于各自单用，而且维持时间也显著延长。这两类药经不同机制发挥气道舒张作用，因而疗效互不依赖，联合用时产生相加作用。有研究者认为，抗胆碱能药物是治疗COPD的支气管扩张剂中最有效的一类药物，因为迷走神经张力过高是COPD气流阻塞惟一可逆的因素。抗胆碱能药物还可以抑制黏膜高分泌。

1.异丙托溴铵(ipratropium bromide)　是一种对支气管平滑肌有较高选择性的强效抗胆碱药，松弛支气管平滑肌作用较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用不明显。其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体和加快心率剂量的1/20～1/10。其吸入剂可阻断M₂受体，通常每日应用3～4次，每次40～80 μg，几乎没有全身吸收，故全身不良反应很少见。

2.噻托溴铵(tiotropium bromide)　是一种新的长效抗胆碱能药物，近来被应用于临床。与异丙托溴铵每日4次给药相比，噻托溴铵每日1次给药更有效。其可改善肺功能，减轻症状，减少急性发作次数。该药耐受性好，惟一需引起注意的不良反应是口干，但通常不会导致长期治疗中断。

二、糖皮质类固醇

因肺癌引起哮喘可能与下列因素有关:①癌肿的局部压迫和各种感染的炎症反应引起多种炎症细胞，炎症细胞和炎症介质相互作用引起气道痉挛;②癌细胞产生的某些化学递质(如5-羟色胺、神经激肽)引起平滑肌收缩;③肺内占位病变，通过神经反射引起哮喘。而糖皮质激素的药理作用有:①抗炎作用;②抗过敏作用;③松弛气道平滑肌的作用;④可阻止迟发性变态反应和降低支气管的高反应性。因此，糖皮质类固醇激素可用于治疗肺癌所致憋喘。

泼尼松龙和泼尼松常口服用，成人每日30 mg，数天后产生最大功效，减量维持在5～15 mg。常用疗程为7 d。氢化可的松可注射用，首次剂量4 mg/kg体重，1次/6 h，一般用1～3 d，有效后改口服。皮质激素(类固醇)吸入剂:常用的皮质激素有丙酸倍氯松(“必可酮”、“信可松”)等气雾剂。它们能消除支气管壁黏膜的非特异性炎症，防止黏膜水肿，能制止黏膜分泌产生刺激性化学介质。由于局部吸入用药直接到达肺部，避免了口服给药的副作用，是目前最安全、有效的常用药物。雾化吸入剂量≤800 μg/d。

长期口服皮质激素治疗，会形成满月脸、骨质疏松、肥胖、高血压、溃疡病等。儿童长期服用也会影响生长发育。