多基因疾病遗传异质性很强

第二节　多基因遗传病

在分析和研究多基因遗传病的病因、发病机制、再发风险估计时，首先应注意多基因遗传病是一类患病率高、病情复杂的疾病，既要重视分析遗传因素，又不能忽视环境因素的影响。例如，常见的多基因遗传病有高血压病、支气管哮喘、糖尿病、唇裂、精神分裂症、消化性溃疡、先天性心脏病等，患者同胞的患病率为1%～10%，群体患病率大多超过0.1%，这种受多对基因和环境因素双重影响而引起的疾病称为多基因遗传病。由于多基因遗传病的遗传基础是多对等位基因，遗传方式复杂，还受环境因素影响，故又称为多因子遗传病或复杂疾病。

一、易患性与阈值

人类多基因遗传病的发生，由遗传因素和环境因素共同作用，决定一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。群体的易患性变异和数量性状变异一样呈正态分布（图6－4）。在一个群体中，易患性有高有低，但大多数人的易患性呈中等水平接近平均值，易患性很高和很低的个体都很少。当一个个体的易患性达到或超过一定限度时，这个个体就患病。使个体患病的易患性的最低限度称为发病的阈值（threshold）。阈值将群体中连续分布的易患性变异分为两部分，即一部分是正常群体，另一部分是患病群体。在一定的环境条件下，阈值代表着造成发病所必需的最低限度的该病的致病基因数量。

一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性的平均值可以从该群体的患病率作出估计。

图6－4　多基因遗传病群体易患性变异分布

二、遗传度

多基因遗传病是一类患病率高、病情复杂的疾病，平均每5～6个人中就有一个人患多基因遗传病。在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小，称为遗传度（也称遗传率或遗传力），遗传度一般用百分率（%）表示，可以用下面的式子说明遗传度的测算。

遗传度（%）＝遗传因素/（遗传因素＋环境因素）×100%

表6－1是人类一些常见多基因遗传病的群体患病率和遗传度统计表。当遗传度为70%～80%时，遗传度较高，表明遗传因素在决定患病方面起重要作用，环境因素作用较小；相反，当遗传度为30%～40%时，遗传度较低，表明环境因素在决定患病方面起重要作用，而遗传因素的作用不明显。

例如，对精神分裂症的调查分析表明：在25对单卵双生子中，共同患病的有20对；在20对二卵双生子中，共同患病的有2对。依此推算单卵双生子的发病一致率为80%，二卵双生子的发病一致率为10%。研究表明，精神分裂症的遗传度为78%，故在此病中遗传因素所起的作用较大。

表6－1　常见多基因遗传病的群体患病率和遗传度统计表

续表

三、多基因遗传病的特征

人类的一些常见病或多发畸形，它们的发生有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但是发病还受到环境因素的影响。下面以高血压病、支气管哮喘为例，说明多基因遗传病的特点。

（一）高血压病

高血压病是一种复杂的多基因遗传病，在我国高血压病的患者高达8 000余万人。原发性高血压病具有家族聚集现象和复杂的遗传方式，其群体患病率为4%～8%，患者一级亲属患病率为20%～30%，遗传度约为62%（表6－1）。高血压病受多个基因的突变影响而致病，目前研究已知：血管紧张素转化酶（ACE）基因、血管紧张素原（AGT）基因、心钠素原（ANP）基因、钠泵功能基因的突变，将引起肾素－血管紧张素、心钠素、钠泵等的异常，从而引起高血压病。例如，ACE的产物是血管紧张素Ⅱ，它与血管的构建和细胞生长有关，并决定血压、体液和离子的稳定性。血管紧张素原（AGT）是血管紧张素Ⅱ的前体，AGT的增加，也伴随血管紧张素Ⅱ的相应提高。某些激素对血压的影响也是通过AGT而实现的。AGT基因与高血压病连锁，有高血压病时局部AGT水平增高。由此可见，高血压病有着重要的遗传基础，但是，在高血压病的发病中，环境因素（如精神高度紧张、长期进食高盐饮食、寒冷气候刺激和不合理用药等）的影响也是众所周知的。

（二）支气管哮喘

支气管哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸系统疾病，该病病因复杂，受遗传因素和环境因素的双重影响。世界上平均发病率为4%，我国华南地区的平均发病率为0.69%、北京地区的平均发病率为5.29%，患者以儿童多见，男性患者略多于女性患者，农村患者多于城市患者，多在冬季和夜间发作。

近20年来，已确认支气管哮喘是一种复杂的多基因遗传病，有家族聚集现象，研究表明多个染色体上的基因与支气管哮喘相关，致病基因主要集中在5p、6q、11q、12q、14q、19q等位置。支气管哮喘发生的环境因素很多，有直接和间接的过敏原，如花粉、屋尘螨、鱼、虾、病毒、细菌、动物皮毛、农药、油漆、药物等。

总之，临床上常见的高血压病、支气管哮喘等疾病的发生，是遗传因素和环境因素双重作用的结果，与单基因遗传病有明显的区别。

通过上述疾病分析，可见多基因遗传病的发生有如下特点。

（1）有家族聚集现象，但经系谱分析，不符合单基因遗传方式，患者同胞患病率远低于1/2（AD）或1/4（AR），患者同胞的患病率一般为1%～10%。

（2）患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，有相同的发病风险。

（3）患病率有种族（民族）差异性，因为不同种族或民族的基因库是不同的。

（4）近亲婚配时，子女的患病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病那样显著。

（5）单卵双生子的发病一致率高于二卵双生子的发病一致率。

（6）随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险明显下降，对于群体患病率低的病种，这种特征更明显。

四、多基因遗传病患病率的估计

参见表6－1，可见多基因遗传病的群体患病率、患者一级亲属患病率、性别差异、遗传度等均与再发风险估计相关，因此，在估计多基因遗传病的再发风险时，要根据以下几个方面的资料和数据，进行具体分析。

1.再发风险与该病的遗传度和群体患病率的关系　在遗传度较高（遗传度为70%～80%）且群体患病率在0.1%～1%的多基因遗传病中，患者一级亲属的患病率近似于一般群体患病率的平方根，例如，唇裂遗传度为76%，群体患病率为0.17%，患者一级亲属的患病率为4%。也就是说，如果遗传度为100%，患者一级亲属的患病率将接近于9%。如果遗传度为50%，则患者一级亲属的患病率将低于2%。

多基因遗传病的发生有家族聚集倾向，所以患者亲属的患病率高于群体患病率，但是，患者亲属的患病率随着与先证者亲缘关系的疏远而逐渐降低。

2.再发风险与家庭中患者人数的关系　亲属中多基因遗传病的患者越多，后代患病的概率也就越高。例如先天性畸形足，群体患病率为0.1%，一对夫妇的表现型正常时，第一胎生了患儿，第二胎再生患儿的风险为3%；一对正常夫妇如已生了两个患儿，或者夫妇一方为患者并已生过一个患儿，再生患儿的风险可增加到10%或14%。然而在单基因遗传病中，因为父母的基因型已定，不论已出生几个患儿，患病率都是1/2或者1/4。

在多基因遗传病中：如果一对夫妇已生过一个患儿，表明他们带有一定数量的易患性基因；如果一对夫妇已生育两个患儿，则说明他们带有更多的易患性基因，传给后代的致病基因就多，后代的患病风险就高。

3.再发风险与患者病情严重程度的关系　在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般都不影响其患病率，即仍为1/2或1/4；在多基因遗传病中，则病情愈严重的患者，其后代的患病率愈高。例如，仅有单侧唇裂的患者，其同胞的患病率为2.5%，一侧唇裂并发一侧腭裂的患者，其同胞的患病率为4.2%，两侧唇裂并发腭裂的患者，其同胞的患病率则上升为5.7%。

这是因为患者的病情愈严重，说明其父母带有的易患性基因的数量愈多，因而传给后代的易患性基因的数量也就愈多，后代的患病风险就愈高。

4.再发风险与性别的关系　患病率如有性别差异，越是患病率低的性别的患者，其一级亲属的患病率越高。例如，先天性幽门狭窄的男性患病率为0.5%，女性患病率为0.1%，男性患病率为女性患病率的5倍。男性患者的儿子的患病率为5.5%，女儿的患病率为1.4%；女性患者的儿子的患病率为20%，女儿的患病率为7%。

先天性幽门狭窄是一种多基因遗传病，男性患病率高于女性患病率，说明男性和女性患病的阈值不同，女性患病的阈值高于男性的。如果男、女性都患病，则女性患者比男性患者带有的致病基因的数量多，女性患者传给后代致病基因的量比男性患者传给后代致病基因的量就多，所以女性患者后代患病的可能性比男性患者后代患病的可能性就大。

由于多基因遗传病的遗传基础是多对等位基因，且与环境因素有关，而且它不像单基因遗传病那样相对较容易认识和方便推算子代的患病率，所以在估计发病风险时，要综合各种因素全面考虑，这样得出的判断结果才会更接近实际。

知识链接

精神分裂症

精神分裂症是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病，其终身发生率为1%，在社会负担方面居各类疾病的第四位，城市和农村患病率分别为7.11%和4.26%，女性患病率高于男性的（1.6∶1）。精神分裂症的临床表现比较复杂，多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为，表现为联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等，一般无智力障碍，病程多迁延。

精神分裂症是一种非经典的孟德尔式多基因遗传病，其涉及的遗传因素十分复杂。近年来，经过大量的家系研究、双生子研究、寄养子女研究，结果显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，其遗传度为70%～85%，但也受一定的环境因素影响，如妊娠期间的病毒感染、出生时并发窒息以及人所处的社会、家庭环境等的不利刺激的影响。

小结

质量性状和数量性状是生物的遗传性状，质量性状的遗传基础是一对等位基因，数量性状的遗传基础是多对等位基因。多基因假说说明了数量性状遗传的特点。多基因遗传病是指受多对等位基因和环境因素的双重影响而引起的疾病。在多基因遗传病中，由遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体是否易于发病，称为易患性。如果一个个体的易患性达到或超过一个限度就发病，这个最低限度称为发病的阈值。在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传度。多基因遗传病发病风险的估计比较复杂，要考虑到群体患病率、亲属的级别、该病的遗传度、家庭中患者的人数和病情的轻重、种族及性别差异等因素。

能力检测

一、填空题

1.当两个中间类型（子一代）个体杂交后，子二代大多数是＿＿＿类型，有时会产生少量＿＿＿类型。这除了环境因素的作用外，微效基因的＿＿＿和＿＿＿对变异的产生也起了一定作用。

2.在一定的环境条件下，阈值代表个体＿＿＿所必需的、最少的该病致病基因的数量。

3.数量性状除受＿＿＿的遗传基础影响外，＿＿＿也起着一定的作用。

4.单基因遗传的遗传性状由＿＿＿对等位基因控制，相对性状之间差异明显，即变异是不连续的，称为＿＿＿。多基因遗传性状与单基因遗传性状不同，其遗传基础是由＿＿＿对基因控制，且变异在一个群体内是连续的，称为＿＿＿。

5.数量性状的相对性状之间差别＿＿＿，中间＿＿＿过渡类型，性状的变异分布是＿＿＿，不同的个体之间没有＿＿＿的差别。

6.当遗传度为70%～80%时，则表明＿＿＿在决定患病方面有重要作用，而＿＿＿的作用较小。

7.多基因遗传病在人群中的患病率一般都超过＿＿＿，在患者同胞中的患病率约为＿＿＿。

8.在多基因遗传病中，若一般群体患病率为0.1%～1%，遗传度为70%～80%时，患者一级亲属的患病率约为群体患病率的＿＿＿。

二、选择题

1.不属于孟德尔式单基因遗传病的是（　　）。

A.多指症　　　　　　　　B.白化病　　　　　C.血友病

D.先天性心脏病　　　　　E.先天性结肠息肉

2.人类的身高属于多基因遗传，两个中等身高的个体婚配，其子女身高大部分为（　　）。

A.偏矮　　B.极矮　　C.中等　　D.极高　　E.偏高

3.在一个被调查的人群中，糖尿病（早发型）的患病率是0.25%，遗传度为75%，则患者一级亲属的患病率是（　　）。

A.4%　　B.5%　　C.6%　　D.7%　　E.3%

4.支气管哮喘是何种遗传病？（　　）

A.单基因遗传病　　B.多基因遗传病　　C.染色体病

D.常见病　　　　　E.传染病

5.人的肤色遗传表现为肤色多样性，主要是由于多基因的（　　）。

A.变异　　B.自由组合　　C.连锁　　D.互换　　E.突变

6.环境因素在发病上起主要作用的疾病是（　　）。

A.先天性幽门狭窄　　B.白化病　　C.消化性溃疡

D.支气管哮喘　　　　E.先天性巨结肠

7.下列叙述中，不属于多基因遗传病特点的是（　　）。

A.患者二级亲属的患病率低于一级亲属的患病率

B.患者所在家族的患病率高于群体患病率

C.近亲婚配时，子女中患病率明显升高

D.病情严重的患者其后代患病率高

E.发病因素中有环境因素的作用

8.关于多基因假说，下列叙述错误的是（　　）。

A.数量性状由两对或两对以上基因决定

B.每对等位基因间是共显性关系

C.数量性状受微效基因控制

D.环境因素起主导作用

E.微效基因与同源染色体的行为一致

9.下列不属于多基因遗传病的是（　　）。

A.精神分裂症　　　　B.糖尿病

C.先天性幽门狭窄　　D.软骨发育不全

E.唇裂

10.下列叙述不正确的是（　　）。

A.家庭中多基因患者越多，则再发风险越高

B.病情越严重，则患者的易患性基因越多

C.对于先天性幽门狭窄，女性患者的阈值高于男性患者的阈值

D.随着亲属级别的降低，患者亲属患病率明显升高

E.多基因遗传病由遗传因素和环境因素共同决定

三、名词解释

1.数量性状

2.质量性状

3.多基因遗传

4.多基因遗传病

5.遗传度

6.易患性

7.阈值

四、简答题

1.简述多基因遗传的特点。

2.多基因遗传病有哪些特点？

3.怎样估计多基因遗传病的发病风险？

五、讨论题

1.常见的多基因遗传性状（如智力、血压、身高、体重）的表达易受到哪些环境因素的影响？

2.单基因遗传病与多基因遗传病有什么异同点？

3.在估计多基因遗传病的发病风险时，除了该病的遗传度和一般群体的患病率的大小与之密切相关外，还应该考虑哪些因素？

（邵韵平）