呼吸道感染的病毒

第一节　呼吸道感染的病毒

呼吸道感染的病毒是指通过呼吸道传播，侵入呼吸道黏膜上皮细胞，引起呼吸道的局部病变和急性感染，亦可引起呼吸道以外组织器官病变与感染的一类病毒。包括流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、冠状病毒、腺病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒等。

一、流行性感冒病毒

流行性感冒病毒（influenza virus），简称流感病毒，是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒。它可引起急性上呼吸道感染，并借空气迅速地传播，造成世界各地周期性的大流行。此病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯（Wilson Smith）发现的，他称为H1N1。H代表血凝素，N代表神经氨酸酶，数字代表不同类型。其中人类流感病毒根据其核蛋白的抗原性不同可以分为三类：甲型流感病毒（influenza A virus），又称A型流感病毒；乙型流感病毒（influenza B virus），又称B型流感病毒；丙型流感病毒（influenza C virus），又称C型流感病毒。

（一）生物学性状

1.形态结构

流感病毒呈球形，新分离的毒株则多呈丝状，其直径为80～120nm，丝状流感病毒的长度可达400nm。流感病毒结构自外而内可分为核心、基质蛋白以及包膜三部分（图11-1）。

（1）核心　病毒的核心包含了存储病毒信息的遗传物质以及复制这些信息必须的酶。流感病毒的遗传物质是有7～8个分节段单股负链RNA（ss-RNA），ss-RNA与核蛋白（NP）结合组成核糖核蛋白体，共同缠绕成螺旋对称的核衣壳。病毒的核蛋白具有型特异性，是一种稳定的、可溶性抗原。

图11-1　流感病毒结构模式图

（2）基质蛋白　它构成了病毒的外壳骨架，其中除了基质蛋白（M1）之外还有膜蛋白（M2）。基质蛋白与病毒最外层的包膜紧密结合，起到保护病毒核心和维系病毒空间结构的作用。当流感病毒在宿主细胞内完成其繁殖之后，基质蛋白分布在宿主细胞细胞膜内壁上，成型的病毒核心衣壳能够识别宿主细胞膜上含有基质蛋白的部位，与之结合形成病毒结构，并以出芽的形式突出释放成熟病毒。

（3）包膜　包膜是包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜，这层膜来源于宿主的细胞膜，成熟的流感病毒从宿主细胞出芽，将宿主的细胞膜包裹在自己身上之后脱离细胞，去感染下一个目标。包膜中还有两种非常重要的糖蛋白，即血凝素和神经氨酸酶。这两种糖蛋白突出病毒体外，称为刺突。一般一个流感病毒表面会分布有500个血凝素刺突和100个神经氨酸酶刺突。在甲型流感病毒中血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的抗原性会发生变化，这是区分病毒毒株亚型的依据。

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流感病毒的进化和变异

发生在1918—1919年的西班牙流感是人类公共卫生史上的标志性事件，导致约5 000万人死亡，引发这一疫情的H1N1流感病毒不断进化至今，据研究，目前所有能感染人类的甲型流感病毒都直接或间接由其变异而来。甲型流感病毒基因特点使病毒表面的蛋白质——血凝素和神经氨酸酶不断发生变化。由于H蛋白有16个亚型，N蛋白有9个亚型，流感病毒的HN组合可以有144种可能。不过，目前仅有3种组合——H1N1、H2N2以及H3N2具有感染人类的能力，其他组合（如H5N1型禽流感病毒）虽然偶尔也传染给人类，但其本质上仍然属于禽流感病毒。

①血凝素（HA）：能与人、鸟、猪豚鼠等动物红细胞表面的受体相结合引起凝血，故称为血凝素。它与病毒吸附和穿入宿主细胞有关，呈柱状。血凝素具有免疫原性，抗血凝素抗体可以中和流感病毒。

②神经氨酸酶（NA）：由四个亚单位组成的四聚体，具有酶活性，能水解宿主细胞表面的糖蛋白末端神经氨酸，有利于病毒的扩散。

2.变异与流行

流感病毒变异最主要的是抗原性变异。特点是表面抗原HA和NA易变异。变异有两种形式，即抗原性转变和抗原性漂移。

抗原性转变（antigenic shift）即病毒株表面抗原结构一种或两种发生变异，属于质变，由于人群缺少对变异病毒株的免疫力，易引起大的流行。而抗原性漂移（antigenic drift）是亚型内变异，变异幅度小或连续变异，属于量变，一般这种变异是病毒基因点突变和人群免疫力选择所造成的，所引起的流行是小规模的。在感染人类的三种流感病毒中，甲型流感病毒有着极强的变异性，每隔十几年就会发生一个抗原性大变异，产生一个新的毒株，这种高变异性增大了人们应对流行性感冒的难度，也使人们无法准确预测即将流行的病毒亚型以进行有针对性的疫苗的预防接种，从而非常容易造成世界性的大流行。乙型流感病毒的变异为次之，而丙型流感病毒的抗原性非常稳定。

3.抵抗力

流感病毒抵抗力较弱，对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物很敏感。病毒不耐热，56℃30min即可使病毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在0～4℃的温度下能存活数周，-70℃以下或冻干后能长期存活。

（二）致病性与免疫性

1.致病性

传染源主要是患者，隐性感染者、被感染的动物也可能是一种传染源。主要传播途径是带有流感病毒的飞沫，经呼吸道进入体内。少数也可经共用手帕、毛巾等间接接触而感染。病毒进入人体后，如果不被咳嗽反射所清除，不被机体的特异IgA抗体中和，不被黏膜分泌物中非特异性抑制物灭活，则可感染呼吸道上皮细胞，导致细胞变性、坏死乃至脱落，造成黏膜充血、水肿和分泌物增加等，潜伏期一般为1～4d，患者有畏寒、头痛、发热、浑身酸痛、乏力、鼻塞、流鼻涕、咽喉疼痛及咳嗽等症状。当病毒蔓延至下呼吸道，则可能引起毛细支气管炎和间质性肺炎，流感病毒一般只引起表面感染，不引起病毒血症。

2.免疫性

人体在感染流感病毒或疫苗接种后可产生特异性的细胞免疫和体液免疫。血清抗体和鼻腔分泌物中的SIgA抗体与保护作用有关，局部的分泌性抗体是防止感染的最重要因素。三个型别的流感病毒在抗原上没有关联，不能产生交叉保护作用。血清抗体在体内可持续数月至数年，而分泌性抗体一般只有几个月。细胞免疫应答主要是特异性CD4^＋T淋巴细胞能帮助B淋巴细胞产生抗体、CD8^＋T细胞能溶解感染细胞，减少病灶内的病毒量，有助于疾病的恢复。

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感冒、流感与上感

很多人对感冒、流感、上感的概念存在着误解。

感冒即普通感冒，是由多种病毒引起的一种呼吸道传染病。其主要由鼻病毒引起，其次由冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等引起。多发于初冬，也可常年发病，散发，起病急，症状为咽干咽痛、鼻塞、喷嚏、流鼻涕与眼泪、呼吸不畅、味觉迟钝、声音嘶哑等。

流感由流感病毒引起，好发于冬春季，容易造成流行。起病急，全身症状较重，有寒战、高热、全身酸痛、头痛、流鼻涕、咽痛、黏膜充血等。

上感泛指上呼吸道感染，可以由病毒引起，也可以是细菌引起的，主要是指细菌感染所致的鼻咽、咽炎等，出现鼻腔、咽腔和咽喉部的急性炎症症状。

病毒性感冒与流感对抗生素不敏感，只有合并细菌感染时，或者是上感才可使用抗生素，在临床上要正确诊断，合理使用抗生素治疗。

（三）微生物学检查

在流行期可结合临床症状进行流感的诊断，但要确诊或流行监测时必须进行实验室检查。

1.病毒分离培养

采取患者发病3d内的咽漱液或咽拭子，经抗生素处理后接种于9～11d龄鸡胚中，孵育后，收集尿囊液进行血凝试验。

2.血清学诊断

采取患者发病急性期（5d内）和恢复期（病程2～4周）的双份血清，用血凝抑制试验检测抗体。如果恢复期比急性期血清抗体效价升高4倍以上，即可作出诊断。

3.快速诊断

快速诊断主要是采用间接或直接免疫荧光法、ELISA法检测病毒抗原。

4.PCR、核酸杂交或序列分析等方法

这些方法也被用于检测流感病毒核酸或进行分型。

（四）防治原则

1.流感的预防

加强自身体育锻炼、保持居室卫生、流行期间避免人群聚集，对公共场所可以使用化学消毒剂熏蒸等手段进行必要的消毒。接种疫苗可明显降低发病率和减轻症状。但由于流感病毒不断发生变异，只有选用新流行病毒株制作的疫苗，才有预防作用。目前应用的疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗两种。

2.流感的治疗

流感的治疗主要是针对流感病毒引起的症状，可使用非甾体抗炎药等，这些药物能够缓解流感症状但并不能缩短病程，用干扰素、金刚烷胺、奥司他韦等药物也可以进行治疗，板蓝根、大青叶等中药也有一定的疗效。

二、麻疹病毒

麻疹病毒（measles virus）是麻疹的病原体，是常见于儿童的一种急性呼吸道传染病，其传染性很强，我国自20世纪60年代初应用减毒活疫苗接种以来，儿童的发病率显著下降。在天花灭绝后，世界卫生组织（WHO）已将麻疹列为计划消灭的传染病之一。另外，发现亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）发病与麻疹病毒有关。

（一）生物学性状

1.形态结构

麻疹病毒呈球形或丝形，直径为120～250nm，核心为单负链RNA，不分节段，核衣壳呈螺旋对称，外有包膜，表面有两种刺突，即血凝素（HA）和溶血素（haemolysin，HL），它们的成分都是糖蛋白，HA能凝集猴红细胞，还能与宿主细胞受体吸附。HL具有溶血和使细胞发生融合形成多核巨细胞的作用。HA和HL均有强且稳定的抗原性，只有一个血清型，能产生相应具有保护作用的抗体。麻疹病毒包膜上无神经氨酸酶（图11-2）。

图11-2　电镜下的麻疹病毒

2.抵抗力

麻疹病毒抵抗力较弱，加热至56℃30min和一般消毒剂都能使其灭活，对日光及紫外线敏感。-20℃可保存数月。

（二）致病性与免疫性

1.致病性

传染源是急性期患者，患者在出疹前6d至出疹后3d有传染性。可通过飞沫传播，也可经用具、玩具或密切接触传播。麻疹传染性极强，易感者接触后几乎全部发病。发病的潜伏期为9～12d。病毒首先经呼吸道进入，在呼吸道上皮细胞中增殖，继之侵入淋巴结增殖，然后入血形成第一次病毒血症。病毒到达全身淋巴组织大量增殖再次入血，形成第二次病毒血症，此时开始发热，出现上呼吸道卡他症状，口腔两颊内侧黏膜出现中心灰白、周围红色的Koplik’s斑（图11-3），3d后出现特征性皮疹。一般患儿皮疹出齐24h后，体温开始下降，呼吸道症状一周左右消退，皮疹变暗，有色素沉着。有些年幼体弱患儿易并发细菌性感染，如继发性支气管炎、中耳炎，尤其是并发细菌性肺炎，其死亡率占麻疹死亡的60%。大约有0.1%的患者发生脑脊髓炎，病死率为15%。有1/100万麻疹患者在其恢复后若干年，出现亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）。SSPE属急性感染的迟发并发症，表现为渐进性大脑衰退，1～2年内死亡。

2.免疫性

病后人体可获得终生免疫力，主要包括体液免疫和细胞免疫，细胞免疫起主要作用。感染后产生的抗体具有中和病毒和阻止病毒在细胞间扩散的作用，感染初期以IgM为主，而后以IgG1和IgG4为主。细胞免疫有很强的保护作用，在出疹初期末梢血中可检出特异的杀伤性T细胞。如细胞免疫缺陷的人，常会引起麻疹持续感染而导致死亡，6个月内的婴儿因从母体获得IgG抗体，不易感染，所以麻疹多见于6个月至5岁的婴幼儿。

图11-3　麻疹Kolipk’s斑

（三）微生物学检查

典型麻疹病例根据临床症状即可诊断，一般无需实验室检查。对轻症和不典型病例则需做微生物学检查以求确诊。

1.病毒分离培养

取患者发病早期的血液或咽漱液、咽拭子经抗生素处理后，接种于人胚肾、猴肾或人羊膜细胞中培养。经7～10d可见典型多核巨细胞、细胞内和细胞核内有嗜酸性包涵体。

2.血清学诊断

采取患者急性期和恢复期的双份血清，用血凝抑制试验检测特异性抗体。如果恢复期比急性期抗体滴度增高4倍以上即可辅助临床诊断。也可用间接荧光抗体法或ELISA检测IgM抗体。

3.快速诊断

用荧光标记抗体检查患者卡他期咽漱液中的黏膜细胞有无麻疹病毒抗原。用核酸分子杂交技术也可检测细胞内的病毒核酸。

（四）防治原则

麻疹的主要防治措施是隔离患者，对儿童进行人工主动免疫，接种麻疹疫苗以提高机体的免疫力。目前国内外普遍实行麻疹减毒活疫苗接种，我国规定，初次免疫为8月龄，1年后及学龄前再加强免疫。免疫力可持续10年左右。对接触麻疹患儿的易感儿童，在接触后的5d内肌肉注射健康成人全血、麻疹恢复期人血清或丙种球蛋白有一定的预防效果。

三、冠状病毒

冠状病毒（Coronavirus）在1965年已被分离出来，但人们目前对它们的认识相当有限。目前所知，冠状病毒科只感染脊椎动物，与人和动物的许多疾病有关。已知有两种冠状病毒会影响人类，2/3的早产儿的普通感冒与呼吸道感染是由这两种病毒所引起的。这类病毒具有胃肠道、呼吸道和神经系统的嗜性。儿童的冠状病毒感染并不常见。但是，5～9岁儿童有50%的可检出中和抗体，10%的成人中和抗体阳性。

（一）生物学特征

1.形态与结构

冠状病毒呈不规则形状，直径为60～220nm。其核酸为非节段单链正链RNA，是RNA病毒中最长的RNA核酸链，具有正链RNA特有的重要结构特征。衣壳呈螺旋对称，包膜上有排列间隔的突起，电子显微镜显示包膜上有形状类似日冕的棘突，故命名这类病毒为冠状病毒（图11-4）。

图11-4　冠状病毒形态（电镜下）

2.抵抗力

病毒对热敏感，紫外线、来苏水、0.1%过氧乙酸及1%克辽林等都可在短时间内将病毒灭活。

（二）致病性与免疫性

冠状病毒传染源为患者，人群普遍易感。通过呼吸道分泌物排出体外，经唾液、喷嚏、接触传染，并通过空气飞沫传播，感染高峰在秋冬和早春。它主要引起人类呼吸系统感染（包括严重急性呼吸综合征），是成人普通感冒的主要病原体之一。儿童感染主要是上呼吸道，一般很少波及下呼吸道。病毒感染的潜伏期一般为2～5d，平均为3d。典型的冠状病毒感染呈流涕、不适等感冒症状。不同型别病毒的致病力不同，引起的临床表现也不尽相同，有报道冠状病毒感染后可以出现发热、寒战、呕吐等症状，病程一般在1个星期左右，临床症状轻微，没有后遗症。另外，病毒还可引起婴儿和新生儿急性肠胃炎，主要症状是水样大便、发热、呕吐，每天可解大便10余次，严重者甚至出现血水样便，极少数情况下也引起神经系统综合征。

冠状病毒的血清型和抗原变异性还不明确。病后免疫力不强，可以发生重复感染。冠状病毒可能有多种血清型存在（至少有4种已知），并有抗原的变异。

（三）微生物学检查

一般取鼻分泌物、咽漱液混合标本接种人胚气管或人胚肾细胞进行病毒分离培养，也可用双份血清做中和试验进行血清学诊断，更可用PCR技术检测病毒核酸。

（四）防治原则

目前尚无特异的预防和治疗药物。非特异性预防措施有：少去人多的公共场所、注意保暖、勤洗手、室内注意通风、勿过度疲劳及勿接触感染患者等。

四、其他呼吸道感染的病毒

（一）腮腺炎病毒

腮腺炎病毒（mumps virus）是流行性腮腺炎的病原体，人是唯一宿主，是儿童的常见病之一。其呈世界性分布。病毒呈球形，核心为单股负链RNA，只有一个血清型。

患者为传染源，主要通过飞沫或直接接触传播，儿童与青少年为易感人群，好发于冬春季节。潜伏期为2～3周，病毒在上呼吸道上皮细胞和局部淋巴结内繁殖，入血后形成病毒血症，再通过血液侵入腮腺及其他器官，如睾丸、卵巢、胰腺、肾脏和中枢神经系统等，主要症状是发热、腮腺肿胀、疼痛、乏力和肌肉痛等。病程为1～2周，病后可获得牢固免疫力。青春期感染的，20%的易并发睾丸炎、5%的易并发卵巢炎，有时也可并发无菌性脑炎和获得性耳聋等。腮腺炎是导致男性不育和儿童获得性耳聋的常见原因。

典型病例无需实验室检查就可作出诊断。流行期间应及时隔离患者，防止传播。接种减毒活疫苗是唯一有效的预防措施，并可产生长期的免疫效果。

（二）风疹病毒

风疹病毒（rubella virus）是风疹（又名帝国麻疹）的病原体，人是唯一自然宿主。病毒呈球形，核心为单股正链RNA，有包膜，只有一个血清型。本病毒不耐热，56℃30min、37℃1.5h均可将其杀死，对紫外线、乙醚、氯化铯、去氧胆酸等均敏感。pH值低于3.0时可将其灭活。

传染源为患者，病毒主要通过空气传播，好发于春季，人群对该病毒普遍易感，传染性与麻疹一样很强。好发于5岁以下的婴幼儿，6个月以内婴儿因有来自母体的抗体而获得抵抗力，很少发病。一次得病，可终生免疫，潜伏期为2～3周，主要症状是先全身不适，继而出现发热、轻微咳嗽、乏力、食欲不振、咽痛和眼发红等轻度上呼吸道症状耳后及枕部淋巴结肿大，并有淡红色细点状丘疹，合并症少见。病毒可通过胎盘传给胎儿而致各种先天缺陷，称为先天性风疹综合征。所以对于怀孕3个月以内的孕妇来说，风疹病毒的侵入即会导致胎儿畸形、早产或胎儿死亡，应引起重视。

图11-5　腺病毒结构模式图

风疹无特效治疗，在发热期间，要注意卧床休息，可服用温热解毒的中药，给予流质或半流质饮食。有合并症者，可按合并症处理。在预防上，对抗体阴性的育龄妇女可接种减毒活疫苗，接触风疹患者的抗体阴性孕妇可注射大剂量病种球蛋白。

（三）腺病毒

腺病毒（adenovirus）是一种呈球形，没有包膜，直径为70～90nm的颗粒（图11-5），核心为双链DNA的环状结构。可引起呼吸道、胃肠道、尿道和膀胱、眼、肝脏等器官或组织感染。腺病毒抵抗力强，耐酸和乙醚，室温下可存活14d，紫外线30min、56℃30min均可灭活病毒。人腺病毒至少有29个血清型。

病毒的主要传播途径是呼吸道、消化道或密切接触，儿童易感。人腺病毒约1/3的已知血清型通常与人类疾病相关，一种血清型可引起不同的临床疾病；而不同血清型也可引起同一种疾病。主要症状有咳嗽、鼻塞和咽炎，伴有发热、寒战、头痛和肌肉痛，通常引起婴儿和儿童的急性发热性咽喉炎、眼结膜热、腺病毒肺炎、小儿腹泻、出血性膀胱炎、急性心肌炎、脑膜炎、肝炎等。腺病毒8、19和37型可引起重型角结膜炎感染，具高传染性；3、7和21型可引起肺炎，导致永久性肺损伤；3、7型可造成严重呼吸道感染的暴发流行；40、41型引起婴幼儿与年少（4岁以下）儿童的腹泻；11、12型能引起儿童急性出血性膀胱炎。

腺病毒感染后可获得对同型的持久免疫力，母亲的抗体能保护婴儿免受严重的腺病毒呼吸道感染。

采集急性期患者咽喉、眼分泌物，粪便和尿液等，接种敏感细胞孵育后，可观察到细胞变圆、团聚、有拉丝现象，最突出的表现是许多病变细胞聚在一起呈葡萄串状。也可采取患者急性期和恢复期双份血清，用血凝抑制试验或中和试验检测，若恢复期血清抗体效价比急性期增长4倍或以上，即有诊断意义。DNA杂交或内切酶酶切等可鉴定分离培养的病毒DNA。PCR法、ELISA法也可用于腺病毒感染的诊断。目前对腺病毒感染的治疗仍无有效药物。

（四）呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一种婴幼儿下呼吸道感染的最常见病原体。大约60%的婴幼儿的间质性肺炎和支气管炎是由该病毒引起的。本病毒为球型，颗粒大小约为150nm，核心是单股负链RNA，有包膜，只有一个血清型，对乙醚敏感，无血球凝集性。

病毒经空气飞沫和密切接触传播。多见于新生儿和6个月以内的婴儿。潜伏期为3～7d。婴幼儿症状较重，可有高热、鼻炎、咽炎及喉炎，以后表现为细支气管炎及肺炎。少数患儿可并发中耳炎、胸膜炎及心肌炎等。成人和年长儿童感染后，主要表现为上呼吸道感染或无症状。病后免疫力不强，不能防止再感染。

确诊可分离病毒及做血清补体结合试验和中和试验。应用免疫荧光技术检查鼻咽分泌物中病毒抗原，可作快速诊断。治疗以支持疗法和对症疗法为主，有继发细菌感染时，可用抗菌药治疗。