免疫应答的结构基础

单元一　免疫应答的结构基础——免疫系统

免疫系统是机体执行免疫应答的物质和结构基础。机体的免疫系统包括免疫器官、免疫细胞、免疫分子三大部分。免疫系统能够和其他系统相互协调、反馈，以达到共同维持机体的生理平衡的目的。免疫系统的组成见图4－1。

图4－1　免疫系统的组成

一、免疫器官

根据发生和功能的不同，免疫器官可分为中枢免疫器官和外周免疫器官两部分。

（一）中枢免疫器官

中枢免疫器官又称初级淋巴器官（或一级免疫器官），人类（或其他哺乳动物）的中枢免疫器官包括骨髓和胸腺两部分。鸟类特有的法氏囊（又称腔上囊）功能相当于哺乳动物的骨髓。各类免疫细胞在中枢免疫器官里发生、分化、成熟。

1.骨髓　骨髓是机体重要的中枢免疫器官，其中的多能造血干细胞能发育成各类免疫细胞（图4－2），是机体所有血细胞的唯一来源。骨髓重要的功能之一是机体B淋巴细胞的发生、分化、成熟的场所。

图4－2　骨髓多能造血干细胞的分化

2.胸腺　胸腺是T淋巴细胞分化、成熟的场所，其位于胸腔纵隔上部、胸骨后方。胸腺于胚胎发育第9周出现，第20周发育成熟，在免疫器官中发育最早，出生后逐渐增大，至青春期发育达到顶峰，随后逐渐退化，至老年期萎缩，被脂肪组织替代。胸腺的功能主要如下。

（1）T细胞分化成熟的场所：骨髓中的淋巴干细胞经血液循环至胸腺皮质发育为前T细胞。随后前体T细胞经皮质向髓质移行，在胸腺微环境作用下，经历了阳性选择和阴性选择两个过程，最终发育为成熟的初始T细胞。所谓阳性选择是指在胸腺浅皮质区的双阴性T细胞（不表达CD4、CD8分子）随着向胸腺深皮质区迁移逐渐发育为双阳性T细胞（表达CD4、CD8分子），双阳性T细胞如能与胸腺基质细胞表面的MHC分子结合，则能够存活，否则发生凋亡。存活的双阳性T细胞与MHC－Ⅰ类分子或MHC－Ⅱ类分子结合后，则分化为单阳性T细胞（只表达CD4或CD8分子）。所谓阴性选择是指单阳性T细胞离开深皮质区，到达胸腺皮质与髓质交界处后，若能与局部树突状细胞（或巨噬细胞）表面的自身肽－MHC分子复合物结合，则被诱导失能或凋亡，否则能继续分化成熟，且对自身抗原无反应。经历了阳性选择和阴性选择，仅有10%以下的淋巴细胞最终发育为成熟的初始T细胞，并进入外周淋巴器官（图4－3）。

（2）免疫调节：胸腺基质细胞能分泌多种细胞因子和肽类物质，包括胸腺素、胸腺生成素等，能促进T细胞的分化成熟，发挥免疫调节作用。胸腺还能调节机体免疫平衡，对外周免疫器官和免疫细胞均具有调节作用，如去除新生动物体胸腺，可引起细胞免疫缺陷使机体免疫功能降低。

（二）外周免疫器官

外周免疫器官又称次级淋巴器官（或二级免疫器官），主要包括淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织，是成熟淋巴细胞定居的场所，也是免疫应答发生的主要场所。

图4－3　T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择过程

1.淋巴结　淋巴结广泛存在于全身各处，为圆形的网状组织，表面覆盖一层致密的结缔组织被膜，被膜外侧有输入淋巴管。在略凹陷的淋巴结门部有输出淋巴管和血管出入。淋巴结的功能主要如下。

（1）免疫应答发生的场所：淋巴结是各类免疫细胞定居的场所。当抗原物质进入淋巴结后，即能被捕捉、加工、提呈抗原信息，并能刺激免疫细胞的活化增殖。受刺激活化后的B细胞能进一步分化增殖为浆细胞并形成生发中心。而接受了抗原信息的T细胞能进一步分化增殖为效应淋巴细胞。当免疫应答发生时，常引起局部淋巴结肿大。

（2）参与淋巴细胞再循环：淋巴结是T、B淋巴细胞定居的主要场所。但一般情况下，仅少量淋巴细胞能够在淋巴结分化增殖，其他大部分均参与淋巴细胞再循环。所谓淋巴细胞再循环是指外周淋巴组织中的淋巴细胞可由淋巴管进入血液循环，随后又返回外周淋巴组织的循环过程。淋巴细胞再循环使机体内分散的淋巴细胞能够相互关联。

（3）过滤作用：淋巴液可将侵入的病原微生物等抗原物质带入淋巴结，而淋巴结内的淋巴窦可通过吞噬细胞和抗体等物质杀伤清除抗原性异物，使淋巴液得以净化，发挥过滤作用。

2.脾　脾是人体最大的外周免疫器官，结构与淋巴结相似。脾也是接受抗原刺激发生免疫应答的重要场所，但主要是对血源性抗原应答的场所。脾脏能合成分泌干扰素、补体等生物活性物质，并能使血液净化，滤除血液中的抗原性异物。因脾脏中B淋巴细胞定居数量较多，因此对体液免疫影响较大。

3.黏膜相关淋巴组织　黏膜相关淋巴组织也称为黏膜免疫系统，主要指呼吸道、消化道、泌尿生殖道等大量聚集的无被膜淋巴组织，也包括扁桃体、阑尾、肠集合淋巴结。黏膜相关淋巴组织可通过体液因子和表面接触方式与外界联系，受抗原刺激后，B细胞产生sIgA抗体，在局部黏膜组织中发挥重要免疫作用。口服蛋白抗原刺激黏膜免疫系统常诱发免疫耐受。

二、免疫细胞

参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞统称为免疫细胞。主要包括淋巴细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞。

（一）淋巴细胞

淋巴细胞是免疫系统中主要的免疫细胞。根据表型和功能不同可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞（自然杀伤细胞），其中NK细胞被称为第三类淋巴细胞。

1.T淋巴细胞　T淋巴细胞简称T细胞，起源于骨髓多能造血干细胞，在胸腺中分化成熟，因此又称为胸腺依赖性淋巴细胞。在胸腺经历了阳性选择和阴性选择的成熟初始T细胞具备以下特点。①T细胞对抗原的识别具有MHC限制性。②T细胞对自身抗原表现为耐受状态。成熟的初始T细胞表面也能表达不同的表面标志，它们与T细胞的功能密切相关。

（1）T细胞的表面标志：

①T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）：TCR是成熟T细胞共有的特征性表面标志，能特异性识别抗原。T细胞表面的TCR常与CD3分子以非共价键结合成TCR－CD3复合体。TCR识别了抗原信息后，CD3分子负责将TCR识别信号传递至细胞内。

②绵羊红细胞受体（CD2分子）：又称E受体，是人类T细胞特有的表面标志。体外一定条件下，T细胞能与绵羊红细胞形成玫瑰花环，被称为E花环实验。该实验可用来检测外周血T细胞数量，间接反映机体细胞免疫功能。

③T细胞辅助受体：即CD4和CD8分子，由于它们的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导，故称T细胞辅助受体。CD4和CD8分子分别与抗原提呈细胞或靶细胞表面的MHC－Ⅱ类分子和MHC－Ⅰ类分子结合，从而促进T细胞与这些细胞之间的相互作用并辅助TCR识别并提呈抗原。但CD4和CD8分子在成熟T细胞上是互相排斥表达的，即同一T细胞表面只能表达其中一种，据此可将T细胞分为两大亚群，即CD4^＋的T细胞和CD8^＋的T细胞。

T细胞表面的CD4分子还是HIV包膜蛋白gp120的受体，因此HIV能选择性感染CD4^＋T细胞，导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。

④细胞因子受体：T细胞表面可表达多种细胞因子受体，包括IL－1R、IL－2R、IL－4R、IL－6R、IL－7R等。多种细胞因子可与T细胞表面的相应受体结合，调节T细胞的活化、增殖、分化。而活化的T细胞表面CKR的种类、亲和力等也可发生改变。

⑤有丝分裂原受体：能非特异性刺激细胞发生有丝分裂的物质称有丝分裂原，包括植物血凝素（PHA）、美洲商陆（PWM）、刀豆蛋白A（ConA）等。在体外利用有丝分裂原可使T淋巴细胞发生有丝分裂，转化为淋巴母细胞，称淋巴细胞增殖试验，用于判断机体细胞免疫功能。

⑥白细胞分化抗原：T细胞分化过程中在其表面形成的具有一定功能的抗原分子，可用单克隆抗体鉴定，并以分化群（CD）统一命名。T细胞表面表达多种CD分子，如CD2、CD3、CD4、CD8等。这些CD分子在T细胞特异性识别抗原、活化及与其他细胞作用时能发挥重要作用，如CD2分子是T细胞表面的绵阳红细胞受体。CD3分子能与T细胞表面的TCR结合转导TCR识别的抗原信号。CD4分子、CD8分子在成熟T细胞表面不同时存在，CD8^＋T细胞能与MHC－Ⅰ类分子结合，CD4^＋T细胞与MHC－Ⅱ类分子结合促进了TCR与靶细胞和抗原提呈细胞的结合。

（2）T细胞亚群：根据T细胞表面标志及免疫功能不同可分为若干亚型。如按CD4和CD8表型分类，可将T细胞分为两类：CD4^＋T细胞和CD8^＋T细胞。根据免疫效应功能将T细胞分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL或Tc）和调节性T细胞（Tr）。Th细胞表达CD4^＋分子，又称CD4^＋Th细胞。初始的CD4＋Th细胞接受抗原刺激后，可分化为分泌不同细胞因子和发挥不同效应的Th1、Th2和Th3等亚群（表4－1）。Tc细胞表达CD8＋分子，故又称CD8^＋Tc细胞，是具有免疫杀伤效应的T细胞功能亚群。调节性T细胞是具有免疫调节功能的T细胞群体，能参与多种免疫性疾病发生的病理过程，是近年免疫学领域研究的重点。

表4－1　辅助性T细胞（Th）亚群及其免疫效应

2.B淋巴细胞　B淋巴细胞简称B细胞，因在骨髓（或法氏囊）内发生分化成熟，又称骨髓依赖性淋巴细胞。

（1）B细胞的表面标志：

①B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）：BCR是B细胞表面镶嵌于细胞膜磷脂分子中的膜表面免疫球蛋白（surface membrane immunoglobulin，SmIg），能特异性识别抗原，是B细胞特有的表面标志。

②IgGFc受体：能与IgG抗体Fc段结合的表面分子。除B细胞外，中性粒细胞、巨噬细胞等也可表达此受体。IgG抗体以Fc段与B细胞表面的IgG Fc受体结合，能调节B细胞的活化、增殖、分化。

③补体受体（CR）：能与补体激活后的裂解片断C3b和C3d结合，包括CR1和CR2。CR1表达于成熟B细胞，与相应配体结合能促进B细胞活化。CR2是EB病毒受体。

④细胞因子受体：B细胞表达多种细胞因子受体如IL－1R、IL－2R、IL－4R、IL－5R、IL－6R等。多种细胞因子可参与调节B细胞的活化、增殖、分化。

⑤有丝分裂原受体：受有丝分裂原刺激后，B细胞能活化增殖分化为淋巴母细胞。

⑥MHC抗原：B细胞可表达MHC－Ⅰ类抗原和MHC－Ⅱ类抗原。MHC－Ⅱ类抗原对B细胞介导体液免疫应答具有重要作用。

⑦白细胞分化抗原：B细胞表面的特有标志为CD19、CD20。而CD19、CD21、CD81能参与B细胞活化第一信号的形成。CD40、CD80、CD86均为协同刺激分子，产生的协同刺激信号既能促进B细胞活化，又能诱导T细胞活化。

（2）B细胞亚群：根据B细胞表面是否表达CD5，可将B细胞分为B1细胞（CD5^＋）和B2细胞（CD5^－）。通常所说的能介导体液免疫应答的B细胞即指B2细胞。

3.自然杀伤细胞　自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）被称为第三类淋巴细胞。这类细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞具有非特异性杀伤作用，主要存在于人外周血和脾脏中。因大多数NK细胞体积较大，细胞质内有嗜天青颗粒，故也称大颗粒淋巴细胞。

NK细胞内的颗粒物质内含穿孔素和颗粒酶等，在杀伤靶细胞时发挥重要作用。NK细胞还能通过ADCC效应杀伤结合了IgG抗体的靶细胞。所谓ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）是指IgG抗体与靶细胞表面抗原决定簇结合后，又以Fc段与NK细胞表面Fc受体结合，使NK细胞能定向地非特异性杀伤靶细胞。如体内NK细胞缺乏，常导致病毒感染几率增高。

（二）抗原提呈细胞

抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）是指在免疫应答过程中，能摄取、处理抗原并将抗原信息传递给T细胞的一类细胞。APC主要包括树突状细胞（DC）、单核吞噬细胞和B细胞，在T细胞识别抗原和促进T细胞活化中具有重要作用。

（三）其他免疫细胞

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞既是固有免疫的重要效应细胞，也是适应性免疫的参与细胞。而数量较大的红细胞，因其表面具有多种受体存在，在免疫过程中也发挥了重要作用。

三、免疫分子

与免疫应答有关的化学分子称免疫分子，包括免疫球蛋白、补体、细胞因子、CD分子等，具有信息传递和发挥免疫效应等功能（内容参见任务三　认知发挥免疫作用的物质——免疫分子）。

（郑海筝）