免疫细胞如何参与免疫应答反应

单元二　固有免疫应答

当病原微生物等抗原物质入侵机体或体内的细胞突变时，免疫系统的各个成员则按照自己的分工向抗原发起攻击。在攻击的过程中各个成员相互配合，清除抗原，共同完成维持机体内环境稳定的“大业”。在整个过程中机体对抗原的反应主要以免疫应答的方式表现出来。

一、固有免疫应答的概念与特征

免疫应答是指机体识别并清除抗原并发挥免疫效应的全过程，包括固有免疫应答和适应性免疫应答。

固有免疫应答是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列天然防御机能。固有免疫应答的特点是：①经遗传获得，生来就有，人人俱有，所以又称其为先天性免疫应答；②不是由抗原刺激而发生，防御作用无针对性，对各种病原微生物都有防御作用，也称为非特异性免疫应答；③作用迅速，在抗感染过程中首先发挥作用；④无免疫记忆性，再次接触病原微生物，其防御作用并不增强。

适应性免疫应答是个体在生活过程中，接触某种抗原（如病原微生物）物质后，机体获得的免疫功能，又称后天免疫、获得性免疫或特异性免疫。

固有免疫应答与适应性免疫应答两者相互配合，共同发挥免疫作用，但又具有不同的特点，具体区别见表4－2。

表4－2　固有免疫应答与适应性免疫应答的主要区别

参与固有免疫应答的细胞和分子在体内分布广泛而且反应迅速，在抵御细菌、病毒及寄生虫感染中，构成了机体抗感染的前期防线，这在感染早期机体尚未形成特异性免疫的情况下发挥着重要作用。同时，固有免疫应答的细胞和分子也参与特异性免疫应答的启动、效应和调节。两者的关系见图4－4，本单元重点介绍固有免疫应答。

图4－4　固有免疫应答与适应性免疫应答的关系

二、固有免疫应答的物质基础与作用

（一）参与固有免疫应答的成分

固有免疫应答是通过机体的屏障结构、免疫细胞和体液中的免疫分子等实现的。

1.屏障结构　屏蔽结构包括体表屏障和内部屏障。体表屏障包括皮肤、黏膜和其附属腺体以及寄居的正常菌群等，是阻止微生物侵入的第一道屏障。内部屏障主要包括血－脑屏障和胎盘屏障，血－脑屏障可以阻挡病原微生物和有害物质进入中枢神经系统，胎盘屏障可以有效地阻挡病原微生物和有害物质从母体进入胎儿。

1）体表屏障　体表屏障是指健康完整的皮肤与黏膜。通过其机械阻挡、分泌抑菌与杀菌物质和正常菌群的拮抗作用构成了机体抵抗病原微生物侵入的第一道防线。

（1）机械的阻挡与清除作用：完整的皮肤与黏膜对病原微生物具有机械性阻挡和清除作用。皮肤和黏膜的阻隔、体表上皮细胞的脱落更新、呼吸道黏膜表面纤毛上皮细胞的定向摆动、各种分泌液（如泪腺、唾液）的冲刷以及肠道的蠕动都在不同程度上发挥了清除病原微生物的作用。

（2）分泌杀菌物质：皮肤和黏膜的分泌物中含有多种杀菌和抑菌物质，如皮肤汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸。呼吸道、消化道分泌的黏液中含有溶菌酶、抗菌肽等物质，胃液中的胃酸和肠道分泌物中的多种蛋白酶也都有杀菌、抑菌的作用。

（3）正常菌群的拮抗作用：皮肤和黏膜表面寄居的众多微生物也发挥着重要的屏障作用。例如：口腔唾液链球菌产生的过氧化氢能杀死白喉杆菌和脑膜炎球菌等；肠道中的大肠杆菌分泌的细菌素和酸性产物能抑制厌氧菌和革兰阴性细菌的定居和繁殖；咽喉部甲型溶血性链球菌可以抑制肺炎链球菌的生长。临床不适当的抗菌治疗有可能抑制或杀死大部分正常菌群，破坏其对致病菌的制约和干扰作用，从而引发耐药性葡萄球菌性肠炎、口腔或肺部念珠菌的感染，即所谓的菌群失调。

2）血－脑屏障　血－脑屏障是位于血液与脑组织、脑脊液之间的屏障，由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和壁外的星形胶质细胞等构成。血－脑屏障的结构致密，能阻挡血液中的微生物及大分子物质和某些药物进入脑组织与脑脊液，从而保护中枢神经系统不受侵害。婴幼儿血－脑屏障发育尚未完善，故婴幼儿易发生中枢神经系统的感染，如脑炎及脑膜炎等。

3）胎盘屏障　胎盘屏障是位于母体和胎儿之间的屏障，由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。此屏障结构可防止母体内病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。在妊娠3个月内，胎盘屏障发育尚不完善，此期如果母体感染了风疹病毒、巨细胞病毒等可引起胎儿流产、畸形或死胎。

2.参与固有免疫应答的免疫细胞

1）吞噬细胞　当病原微生物突破机体的屏障结构进入体内时，吞噬细胞即可发挥强大的吞噬杀伤作用。吞噬细胞是执行固有免疫应答的主要效应细胞，吞噬细胞主要分为两类：一类是单核－巨噬细胞，属大吞噬细胞，包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞，可进行反复吞噬并参与诱导特异性免疫应答；另一类是中性粒细胞，属小吞噬细胞，主要分布于血液中。

（1）吞噬细胞的吞噬与杀菌过程：通过皮肤、黏膜伤口进入体内的病原菌，可以快速被体内的吞噬细胞吞噬和杀灭，这在机体早期抗感染免疫过程中发挥着重要作用。

吞噬细胞的吞噬和杀菌作用一般可分为三个阶段（图4－5）。①接触病原菌：这种接触可以是随机相遇或通过趋化因子的吸引而接触。如感染发生时，在炎性细胞因子（如IL－1、TNF）、某些细菌的组分与产物（如脂多糖）和补体的裂解片段（如C3、C5）等趋化因子的作用下，血液中的中性粒细胞、单核细胞和组织器官中的巨噬细胞可以穿越血管内皮细胞与组织间隙，迁移至感染部位，对侵入的病原微生物进行“围歼”。②吞入病原菌：吞噬细胞通过吞噬作用或吞饮作用将病原微生物及其产物摄入细胞内形成吞噬体。③消化病原菌：溶酶体向吞噬体靠近，两者融合形成吞噬溶酶体，在溶酶体内的溶菌酶、蛋白酶、多糖酶、脂酶、核酸酶、胶原酶等成分的共同作用下，细菌可以被消化降解，不能消化的食物残渣被排出体外。

（2）吞噬作用的结果：病原菌被吞噬细胞吞噬的结果因细菌种类、毒力和机体免疫力的不同分为完全吞噬和不完全吞噬两种。完全吞噬是指病原菌在溶酶体内被溶解、消化，最后排出吞噬细胞外，大多数细菌属于此类，如化脓性细菌被吞噬后一般5～15min死亡，30～60min被破坏清除。不完全吞噬是指某些病原菌（如结核杆菌、伤寒沙门菌、布鲁杆菌等）虽被吞噬细胞吞噬，但不能被杀死破坏，反而在吞噬细胞内部繁殖，使吞噬细胞破裂。未破裂的吞噬细胞还可以使病原菌受到保护，免受体液中各种杀菌物质和药物的破坏，有时游走的吞噬细胞可将病原菌播散到其他部位，引起感染的扩散。

图4－5　吞噬细胞的吞噬与杀菌过程

2）自然杀伤细胞　自然杀伤细胞主要存在于血液和淋巴液中，它们无需抗原预先致敏，就可直接杀伤某些肿瘤、病毒或胞内寄生菌感染的靶细胞，也可通过ADCC效应定向杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤细胞和受病毒感染的靶细胞。

NK细胞与靶细胞结合后，释放穿孔素、颗粒酶使靶细胞溶解破坏和发生凋亡。活化的NK细胞还可通过分泌IFN－γ、IL－2和TNF等细胞因子激活巨噬细胞进而杀伤靶细胞，扩大免疫效应及抗肿瘤作用。因此NK细胞在机体抗胞内寄生菌、抗病毒、抗肿瘤免疫方面发挥着重要的作用。

3.参与固有免疫的免疫分子　人体正常体液中存在多种抗病原微生物的免疫效应物质，如溶菌酶、补体、干扰素、乙型溶素等，可对进入体液中的病原微生物进一步地发挥杀伤破坏作用。

（1）溶菌酶：一种不耐热的碱性多肽，广泛分布于血清、唾液、泪液及吞噬细胞溶酶体中，可作用于革兰阳性菌细胞壁的肽聚糖成分，使细菌裂解，革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有脂多糖和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体和补体存在的条件下，革兰阴性菌也可被溶菌酶破坏。

（2）补体：补体系统主要分布于血清与组织液中，经激活后发挥其生物学效应。感染早期，抗体尚未产生时，补体可经旁路激活途径和MBL激活途径迅速激活产生溶菌作用，因此发挥作用的时相较早。当特异性抗体产生之后，抗原－抗体复合物通过经典激活途径激活补体，产生溶菌作用，清除病原微生物，因此该途径发挥作用的时相较迟。此外补体活化后产生的片段还可发挥趋化作用，吸引吞噬细胞到达感染部位，引起炎症反应，一些补体的裂解产物还具有调理作用和免疫黏附作用，可促进吞噬细胞对病原微生物的清除，这些作用在抗体产生前即可迅速发挥，因此在感染早期起着重要的作用，但补体激活过强时可引起免疫病理损伤。有关补体的详细内容见任务三。

（3）防御素：防御素是一组富含精氨酸耐受蛋白酶的小分子多肽，主要存在于中性粒细胞嗜天青颗粒和肠细胞中，对细菌、真菌、包膜病毒具有广谱的直接杀伤作用。

（4）C反应蛋白：C反应蛋白（C－reactive protein，CRP）是机体感染时，血清中迅速增高的一种蛋白质，是人类重要的急性期反应蛋白。在Ca^2＋存在的条件下，可与多种细菌、真菌结合，激活补体从而增强机体对病原微生物的清除能力。

（5）干扰素：干扰素（IFN）是机体受到病毒感染或其他干扰素诱生剂刺激，由巨噬细胞、淋巴细胞以及受病毒感染的细胞合成的一种糖蛋白。干扰素具有广谱抗病毒作用，尤其是Ⅰ型干扰素。但干扰素并不直接杀伤或抑制病毒，主要是作用于宿主细胞的基因，使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒蛋白质的合成，影响病毒的复制，同时还可增强NK细胞、巨噬细胞和T细胞的活力，起到免疫调节作用。

（二）固有免疫应答的生物学效应

固有免疫应答在感染早期（数分钟至96h内）即可执行免疫防御功能。感染后4h内，通过屏障结构的机械阻挡与分泌杀菌物质等，阻止病原体对上皮细胞的黏附与入侵，病原微生物如果突破屏障结构侵入机体，在感染后4～96h内，吞噬细胞、NK细胞及体液中的杀菌、抗病毒物质即可发挥免疫学作用。在感染96h之后，此时活化的巨噬细胞和树突状细胞可将加工处理过的病原微生物等抗原携带至局部淋巴结等处，提呈给T细胞、B细胞，诱导产生适应性免疫应答。

在感染早期，如果病原体不能被完全清除，巨噬细胞等APC提呈抗原信息给T细胞、B细胞，使T细胞、B细胞识别抗原后活化，启动适应性免疫应答。故在时相上，固有免疫应答在前，适应性免疫应答在后。适应性免疫应答在4～5天后才生成效应细胞，对被识别的病原体施以杀伤清除作用；同时又可加强固有免疫，在防止再次感染中发挥关键作用。所以固有免疫是适应性免疫的基础，发挥作用在先，并为适应性免疫的产生争取了时间；适应性免疫应答发挥作用在后，其清除病原微生物等抗原的能力显著强于固有免疫应答。两者共同构成机体抵抗病原微生物感染的防御功能。

（宋兴丽）