核苷类似物的抗乙肝病毒作用述评

第2章　乙型肝炎的治疗

抗病毒治疗

1. 干扰素和核苷（酸）类似物是如何被发现的

乙型肝炎治疗应该始于人类尚不认识此种疾病之前，但在20世纪90年代，人类认识到抗病毒治疗才是主要治疗方法，这应该是乙肝治疗史上重要的里程碑。直至目前，经美国FDA批准，可以用于抗乙肝病毒的治疗药物主要有两类：干扰素和核苷（酸）类似物。

20世纪50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现了干扰素（IFN），到IFN的抗病毒机制被阐明，经历了十余年。随后，IFN开始用于治疗乙型肝炎，但直至90年代初期，第一个基因工程IFN α-2a研制成功并上市后，才被较为广泛地应用于临床。

20世纪80年代初，瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成并纯化了IFNα-2a，并得到FDA批准进入临床试验。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b问世，其分子结构与人IFN几乎一致，于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时，我国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。

干扰素的聚乙二醇化技术早在20世纪70年代被提出，旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。21世纪初，聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。

2005年，聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准，正式用于乙肝治疗。

干扰素具抗病毒和免疫调节两种作用，通过刺激细胞产生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的产生；抑制病毒穿入和脱壳，刺激病毒抗原在宿主细胞的表达，使免疫系统更有效地识别受染细胞。

拉米夫定是最早被研发用于治疗艾滋病的核苷类似物，后在应用过程中发现其可对HBV产生强烈抑制作用，于是研究者将此药试用于慢性乙肝治疗。1995年后，拉米夫定治疗乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期临床试验先后启动。1998年，美国FDA批准拉米夫定用于治疗乙型肝炎，之后该药作为唯一的口服抗HBV用药而被广泛应用，这种局面在4年后才被打破。

2002年9月，阿德福韦酯通过美国FDA批准用于抗HBV治疗。随后，恩替卡韦和替比夫定分别于2005年3月和2006年10月获得美国FDA批准，其中替比夫定是被美国FDA认定的唯一一个妊娠B级药物。替诺福韦于2008年获欧盟批准在其27个成员国上市。

核苷（酸）类似物以其抑制病毒作用强、毒性低、所致不良反应轻、口服使用方便等优点，在临床上得到广泛应用。但只有持久抑制病毒复制，才能防止肝病变的进展，因此要求核苷类似物长期应用。

由于HBV复制本身的特点，长期应用核苷类似物发生病毒耐药变异是无法避免的。耐药HBV的出现将使后续治疗的药物疗效降低，因此，应对病毒耐药，是目前以及未来抗HBV治疗所面对的重要问题。

核苷（酸）类似物的作用机制：核苷类似物通过与天然核苷竞争反转录酶的结合位点而发挥作用，由于与天然核苷的结构相似，核苷类似物可与反转录酶结合并成为合成中的病毒DNA链的一部分，一旦与病毒基因结合，核苷类似物即阻止其他核苷进入合成中的DNA链，从而终止病毒基因的复制。

2. 慢性乙型肝炎是否越早治疗越好的两种观点

慢性乙型肝炎是否需要治疗?这不是一个问题，不容置疑，需要治疗。但慢性乙肝患者何时接受现有的治疗手段进行抗病毒治疗?是否越早治疗越好?这是个问题。对此抗病毒治疗时机的问题，在肝病界一直争论不断。

第一种观点。有些学者赞同治疗慢性乙型肝炎越早越好，有效地治疗可以改变不良预后。具体说来有以下理由：

①因为目前尚没有可预测终生疾病进展的因子，所以所有的慢性乙肝病毒感染的儿童都应该治疗。况且还可以防止慢性乙肝病毒在儿童中的传播。

②同样的理由带毒的慢性乙型肝炎成人也应该尽早治疗。更为重要的是可防止导致急性乙型肝炎的性传播并且同时减少社会歧视和求职不利的窘境。

③在慢性乙型肝炎的急性加重期，早期治疗可以提高预后。

④具有急性肝炎的慢性乙肝患者应早期治疗以预防并发症。随着更为有效地治疗药物和试剂的产生，治疗指南将会有大的改动。

⑤带有进展期纤维化和肝硬化的慢性乙肝患者应尽早治疗。有证据表明尽早治疗可阻止疾病进展以及肝细胞癌的发生。

第二种观点。另有一些学者却反对“治疗慢性乙型肝炎是否越早越好”这种观点。他们认为近来的治疗结果表明在慢性乙肝的早期由于机体对HBV的免疫反应较弱，治疗的持续性反应效率较低。他们认为在没有特别有效并且安全的治疗手段的现状下，对处于免疫耐受阶段的慢性乙肝患者采用“等待和监测”法，虽不能说是最好的方案，但在目前这种医学技术状态下，这种做法对患者是最有利的。其立论依据如下：

（1）治疗方案的制定需多因素考虑：尽管在过去的十几年中慢性乙型肝炎的治疗取得了长足的进步，然而现有治疗方法的疗效并不是很令人满意的，仅仅在很少一部分患者中取得了持续的治疗后反应。并且保持治疗反应需要长期的治疗，这就带来了治疗费用的提高以及药物耐受和副作用的危险。因此，决定开始治疗时必须认真考虑患者长期的益处、长期费用、副作用等安全性问题以及病人意愿、年龄、其他原因和肝病的可能严重度之间的平衡。

（2）免疫耐受期需要随访监测：慢性HBV感染的自然病史分为四个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、HBeAg阳性的慢性肝炎非活动性携带期和再活动期（HBeAg阴性的慢性肝炎）。《慢性乙肝防治指南》认为因为抗病毒治疗可降低肝坏死炎症以及肝病的进展，所以无论是HBeAg阳性还是阴性的慢性肝炎均须治疗。对于血清中HBV-DNA低水平或检测不到的非活动性携带者以及谷丙转氨酶（ALT）水平正常的患者不推荐治疗，尤其是在当前缺乏特效治疗方法的现状下，所有的治疗手段都不能彻底消除HBV及乙肝表面抗原（HBsAg）或防止将来的再活动，因此，对这些携带者，虽有进展到慢性肝炎肝功能异常的可能，也只能是予以定期随访检测，择机治疗，而不能是简单的越早治疗越好。

其实，对于慢性乙肝患者何时开始抗病毒治疗的争论，主要是针对疾病的第一阶段——免疫耐受期。慢性HBV感染的免疫耐受期的特征有HBsAg、HBeAg的表达，HBV-DNA的高血清水平（107～1010拷贝/毫升），持续正常ALT水平以及如果做肝活检时的低水平或无肝炎症和纤维化。处于免疫耐受期的典型患者是围生期感染HBV的年轻（<30岁）亚洲患者。多种研究发现此时期的患者的免疫细胞缺乏对HBV的攻击反应能力，机体免疫系统与HBV“和平共处”。但是，需要指出的是免疫耐受并不是持续稳定不变的，这期间可发生慢性乙肝的急性发作或ALT升高的表现，此时可能是抗病毒治疗时机，也有可能还需继续观察，因为纵向的随访研究观察到的ALT升高及慢性乙肝急变期表明“免疫耐受”是可逆的，也就是说有些患者发作一次又会回到免疫耐受状态。

（3）缺乏对免疫耐受期有效治疗的药物：乙型肝炎的治疗目的是预防不利临床治疗结果：肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。HBeAg阳性的患者治疗最终目标是从HBeAg到伴抑制HBV-DNA血清滴度至<100 000拷贝/毫升及ALT正常的抗HBeAg血清转换。长期的随访研究表明有反应者可提高临床后果。直觉上，如果治疗较早及不可逆的肝损发生之前起反应可取得最大的益处。因此，处于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治疗候选者，这为有效的治疗提供可行性。

目前已通过的治疗方法的有效性是什么?

目前已通过的慢性乙型肝炎治疗方法包括：标准干扰素-α （IFN-α）、长效干扰素-α（PEG IFN-α）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定，这些药物在免疫耐受期的乙肝患者中是否起作用均有待于进一步的研究。

（4）为什么在免疫耐受期的乙肝患者中不推荐治疗：乙肝治疗的目标是防止不良临床后果。达到此目的需要治疗能导致持续性治疗后病毒学反应或通过持续治疗来保持治疗反应。后一种方法只有在治疗是安全、可承受且长期治疗的不良反应可被忽略时才可施行。而这种方法目前尚不存在。因此，因为目前治疗方法取得的长期利益并不能抵消长期的消耗、副作用以及药物耐受，所以在免疫耐受期的乙肝患者中并不推荐治疗。当免疫耐受被打破且HBeAg保持阳性以及ALT升高超过6个月的患者可推荐治疗。在此阶段的治疗将更有效并且患者可因为缩短了活动性肝损害期而获益。总之，处于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治疗候选者，给他们提供有效治疗是可行的。直到那时，这些“免疫耐受”患者应该检测并等到时机成熟时开始实行治疗。

综上所述，慢性乙肝何时开始进行必要的抗病毒治疗，还需要进一步更大范围的临床研究来决定，至今尚不能有个明确的定论，这有赖于未来更有效的新方法、新手段的开发和理论上的突破。依据现有的条件，结合我国国情和国人的病情特点，中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年联合提出了《慢性乙型病毒性肝炎的防治指南》（以下简称《指南》），详细描述的慢性乙肝相关的诊断、治疗和预防方案，给大家明确了比较可行的诊治规范。当然，《指南》也不是一成不变的法律式条文，随着科学的发展和大家对慢性乙肝认识的进步，《指南》也将会做出相应的改动，以适应发展的需要。

3. 抗病毒治疗

慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制和肝炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，因此抗病毒治疗尤为重要。把握恰当的治疗时机是提高疗效、降低药物不良反应的关键。在决定冶疗之前，对患者的目前状况进行评估，包括年龄、肝病的严重性、可能的疗效、药物不良反应和并发症。目前的一些药物仅可以起到抑制乙肝病毒复制的作用，但不能把乙肝病毒从体内完全清除。一旦使用这些药物治疗，需要长期服用；如果随便停药，病毒会重新复制，甚至诱发肝病加重。

慢性乙肝病毒感染者是否使用抗病毒药物治疗，需要医生从患者的实际情况出发，认真为患者权衡利弊。主要从两个方面考虑：一是疾病进展的风险，二是治疗应答的可能性。如果疾病进展的风险很小，对药物治疗应答差，则慎用抗病毒药物治疗；反之，选用抗病毒治疗是有利的。这种利弊评估主要与乙型肝炎感染的时期有关。慢性乙型肝炎病毒感染期间可分为免疫耐受期、免疫清除期、残留期（低复制或无复制期）或终末肝病期。①免疫耐受期（一般在儿童和青少年阶段）：此时HBV复制水平高，肝功能正常，应用抗病毒药物收效甚微，一般不需要进行抗病毒治疗，只需定期监测肝功能。②免疫清除期（一般在青壮年）：机体处于免疫清除期，临床常有肝病活动，HBV中度复制可视为宿主免疫系统已识别并开始攻击肝靶细胞，清除HBV的同时在一定程度上可导致肝细胞损伤，表现为血清转氨酶明显升高或反复波动，这是机体免疫系统和病毒反复相互作用，导致慢性乙型肝炎病情持续进展，此期是接受治疗的重要时期，同时也是应用抗病毒药物的最佳时机。因此，目前几乎所有学者都认为，抗病毒治疗应选择HBeAg阳性或HBeAg阴性，HBV-DNA阳性，同时ALT高于正常的患者。③残留期（低复制或无复制期）或终末肝病期：机体经过了免疫清除期，未被清除的HBV整合形成潜在感染，表现为血清转氨酶正常，病毒复制处于低水平，肝病稳定，即提示进入病毒残留期。此期一般不需要进行抗病毒治疗。

4. 热点问题解答

◎慢性乙肝短时间降酶保肝治疗能否使肝功能相关指标恢复正常?

临床上经常碰到不理解抗病毒治疗重要性的患者，他们关注的往往是肝功能是否异常，ALT是否升高，总是希望通过短时间的降酶保肝方法使某些肝功能相关指标恢复正常。其实，在这种情况下使肝功能完全正常是非常困难的，即使治疗后有短时间的ALT恢复正常，也不可能会长久，而且会反复发作，可导致病情进一步加重。因为肝炎的发作和肝功能的异常主要和两种因素有关，即病毒活跃复制和机体免疫反应。长期病毒活跃复制可激发机体免疫反应，从而导致肝炎反复发作。因此，只有通过“釜底抽薪”，有效地清除或抑制病毒复制，肝炎发作才会平息，肝功能就会真正恢复正常。抗病毒治疗不仅是为了维持肝功能正常，更重要的是为了阻止肝炎向肝硬化和肝癌进展。慢性乙肝的治疗，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒冶疗。并且，临床上也发现HBV感染者的不同结局，也就是表现出的疾病谱与HBV-DNA的多少之间也呈正相关系。因此，不容置疑，持续抑制病毒复制是治疗的关键。

抗病毒治疗的疗程较长，抗病毒治疗尽管难以根治乙肝，但长期坚持可有效阻止病情进展。尽管长期治疗所需费用较高，但如发展成为肝硬化或肝癌，治疗就更困难，费用就会更高。不接受抗病毒治疗，不坚持长期抗病毒治疗，病情将持续发展。因此，从这个角度来说，抗病毒治疗的目的与其说是为了根治，还不如说是为了长期阻止病情发展。

◎哪些情况下需要接受抗病毒治疗?

到底什么样的情况需要接受抗病毒治疗，一般而言，对于反复发作的慢性乙肝病人，最好是接受治疗。而这个反复发作的慢性乙肝病人又是有所指的，并非每个HBsAg阳性的病人皆为这类对象。其中，反复发作指的是在半年之内有过2次以上的肝功能ALT升高的情况，并且一定要明确是慢性乙肝所致，也就是说要排除其他引起肝功能异常的可能因素，如脂肪肝、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎以及甲亢等，均可引起肝功能异常。其次，还要看病人的HBV-DNA的量到底有多高。再次，病人的“两对半”检查中，HBeAg的阳性与否也是一个很重要的参数。如果阴性，抗病毒治疗的指针可以适当放宽一些。

另外，在决定是否建议抗病毒治疗考虑时，大家也应该充分注意患者的家族成员疾病谱，如果已经有直系亲属出现了慢性乙肝相关的严重的疾病如肝硬化、肝癌等，那么也应该注意尽早抗病毒治疗，让HBVDNA维持在低水平复制状态下，以最大限度地防止这类情况的发生。显然，对于18岁的女性患者，单凭一个HBsAg阳性是决定不了是否抗病毒治疗的，还需要作一些相关的检查再来决定。

◎急性乙型肝炎患者需要抗病毒治疗吗?

对于急性乙肝患者，一般不主张应用抗病毒治疗，而只需注意休息，并辅以保肝对症治疗即可。经过一段时间，一般可痊愈。进行综合治疗后，病情恢复，HBsAg也转阴了。当然，对于急性乙肝也要引起重视，如果不及时休息、治疗，甚至依旧劳累工作，那有可能加重病情，甚至发展为急性肝坏死，导致不良结局。

急性乙型肝炎是一种相对自限性疾病。其治疗原则是早发现，早治疗，尽量减少和避免病情发展或迁延不愈。强调隔离、充分休息、合理饮食、适当增加营养。用药以退黄、降酶、保肝、提高机体免疫力为总则。急性乙肝90%以上可自愈，在治疗过程中表现血清HBV-DNA定量逐渐降低至无法检测出，HBsAg逐渐消失，抗-HBs出现；e抗原血清转换至e抗体消失；HBcAb可长期存在。这些转变自发病开始，一般6个月内完成。

急性乙肝一般不需要抗病毒治疗，但有些急性乙肝会慢性化，其发病率在5%～10%。这些人往往存在免疫功能低下，包括：移值、化疗和使用免疫抑制药的患者等。在感染乙肝后无法彻底清除病毒，需要短时间使用抗病毒药物，尽快控制体内的病毒复制。对于明确诊断急性乙肝患者，动态观察血清学变化，在6个月左右HBV-DNA定量仍然阳性（＞104拷贝/毫升）和（或）HBsAg阳性者，可以使用抗病毒药物，最好选择干扰素治疗。

5. 目前有哪些应用于临床的抗乙肝病毒药物

慢性乙肝抗病毒药物的发展非常迅速，也是广大乙肝患者相当关心的话题，经常有患者来到诊室询问是否有新的抗病毒药物上市。

在众多抗病毒药物当中，干扰素是最早用于抗病毒治疗的药物，用干扰素抗乙型肝炎、丙型肝炎（乙肝、丙肝）病毒已将近30年，临床实践证明取得了一定的效果，至今仍不失为抗乙肝、丙肝病毒的一线药物。但总的来讲还不能尽如人意，干扰素需要注射给药，干扰素有不良反应，有的病人用药后会出现一时性的抑制骨髓导致白细胞下降，中性粒细胞减少，当然停药后可恢复，因此需要定期查血。还有的病人用药初期2～3天内发热，类似感冒的症状，在选择病例上受到限制。而核苷（酸）类似物是近十几年迅速发展起来的一类重要抗病毒药物，临床应用十分普遍。目前已有拉米夫定、阿德福韦（酯）、恩替卡韦以及替比夫定等多个核苷（酸）类似物类药物可供选用。

最近一次亚太肝病年会上制定的免疫调节剂胸腺素α也被应用与抗病毒治疗。至今有三类抗病毒药物可供选择，今后会有更多的药物应用于临床，供广大患者选用。

6. 干扰素的三大功能

追溯其源，干扰素是人体免疫细胞产生的一类细胞因子，它是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名称为Inteferon，简称IFN。

干扰素有多种亚型，其中最大的一类亚型是α-干扰素。科学家们发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都产生干扰素以进行防御。当机体细胞受到病毒感染时，机体细胞产生干扰素，干扰病毒复制。它是机体抗病毒感染的防御系统。

α-干扰素具有三大功能：抗病毒作用、抗肿瘤作用和免疫调节作用。抗病毒作用是干扰素最重要的也是应用最广的作用。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。大量的基础和临床研究已证实，α-干扰素具有强有力的抗病毒复制作用，是迄今为止治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，并且对其他多种病毒感染也有效。另外α-干扰素还具有抗肿瘤作用和免疫调节作用。

随着生物技术的发展，通过基因工程重组技术，可以在人体外大规模生产人干扰素，这就是基因工程干扰素。基因工程α-干扰素与血源性干扰素相比，具有无污染、安全性高、纯度高、比活性高、成本低、疗效确切等优点。

将α-干扰素聚乙二醇化，使干扰素分子量增大，在体内停留时间延长，可以起到更好的抗病毒作用，目前上市的品种有派罗欣（PEG IFNα-2α）和佩乐能（PEG IFNα-2b）。

7. 干扰素治疗的适应证有哪些

α-干扰素主要有多种生物学作用：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗肝纤维化作用。用α-干扰素治疗慢性乙肝，能抑制乙肝病毒复制，促进乙肝病毒清除，减轻肝炎症及坏死，促进肝细胞修复，防止或延缓病情发展为肝硬化，预防肝癌的发生，同时能改善患者的生活质量。α-干扰素是被美国食品与药品管理局（FDA）最早批准的用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物，迄今在临床上已经使用了20多年，已用于大量患者的治疗，是国际公认的治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物，目前仍被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效的药物。干扰素用于治疗肝功能处于代偿阶段的患者，如果是晚期肝硬化或重型肝炎患者使用干扰素治疗，可以引起肝功衰竭，危及生命。

目前使用干扰素治疗的主要对象是慢性乙型和丙型肝炎的患者，而且在乙型肝炎患者中，有以下情况应用干扰素治疗反应较好：①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力持续升高者；②治疗前血清HBVDNA水平低者；③病程较短者；④肝组织病理有活动性炎症病变（如有碎屑样坏死）者疗效佳；⑤无重叠感染者（如丙型、丁型肝炎等）；⑥无HIV感染或免疫抑制药治疗者；⑦女性患者疗效比男性为佳。

8. 应用干扰素的不良反应及处理

经常有患者在应用干扰素过程中出现各种各样的不适症状，内心颇感焦虑。确实不管是普通干扰素还是长效干扰素，均有较多的不良反应，但大多都是可逆性的，也就是说当停用药物或减少剂量后可以恢复。

一般而言，在干扰素应用中常见以下不良反应，如发热、肌肉酸痛、乏力、类似流感样发作，可持续1～3天，但有不少患者，不发热，其他反应也不明显。发热多在注射后2个半小时以后出现，因此最好在晚饭后注射，有发热者，多喝些水入睡，如有高热可服用解热镇痛药，不影响以后继续用药。一过性末梢血白细胞、中性粒细胞减少和血小板减少，根据下降情况由医生做必要处理。有的患者白细胞、中性粒细胞不受影响，应在用药期2～3周查血一次。注意精神异常表现：使用干扰素前要了解患者精神状况，用药过程中有的患者出现抑郁、妄想、重度焦虑，要注意观察。

其他尚可出现一些少见的不良反应，如肾脏损害，心血管并发症，视网膜病变，诱导自身抗体和自身免疫性疾病，此时应停止干扰素治疗。

9. 当出现哪些情况时不能应用干扰素

相对于另一类抗病毒药物核苷类似物而言，干扰素具有疗程确定，疗效较好的优点，但是由于在应用过程中可出现很多的不良反应，甚至可以导致肝功能的恶化，而大受限制。因此在选用干扰素抗病毒时必须掌握好适应证和禁忌证。当你存在如下情况之一时不能应用干扰素抗病毒治疗：妊娠、精神病史、癫 病、未戒的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫性疾病，失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞和血小板减少者（由医生定）。如有以下情况时应慎用干扰素：甲状腺疾病、视网膜病、牛皮癣、抑郁病史、未控制的糖尿病和高血压、总胆红素高于正常3倍，特别以间接胆红素为主者。

总之，干扰素的应用需在专科医师的严格指导下使用，不可随意。

10. 慢性乙型肝炎干扰素治疗方案的具体制定方法

慢性乙型肝炎治疗的关键，在于抗病毒治疗。慢性乙肝患者，不论是“大三阳”还是“小三阳”，如果转氨酶升高或者肝活检证实肝组织有明显炎症，同时HBV-DNA阳性，都可以考虑使用干扰素治疗，目前常用的是普通干扰素和长效干扰素（派罗欣、佩乐能）。具体方法是：α-干扰素一次300万单位至600万单位，肌内或皮下注射，隔日注射1次。疗程至少6个月。根据病情需要，可延长疗程至1年以上。长效干扰素则每周使用1次，疗程同α-干扰素。干扰素的治疗必须达到以下效果6个月后才可考虑停药：①转氨酶恢复正常，HBV-DNA转阴，e抗原转阴，并且e抗体转阳，此称之为“完全应答”。②达到完全应答后，必须再巩固治疗3个月，以提高疗效，防止复发。③临床用药情况证实，如果确属适应证，且用药规范，在疗程结束时约50%的患者可达到完全应答。④疗程结束后若长期随访，还能观察到α-干扰素能逆转或阻断肝纤维化的发展。

11. 核苷类药物的优缺点有哪些

大约10年前开始应用核苷类药，这给乙肝抗病毒治疗药物的选择上增加了品种，是乙肝治疗路上的又一里程碑。这类药物是口服用药，每天只服一次，方便了病人，且不良反应少，对肾功能损伤较轻。核苷类药物主要是抑制病毒复制，不让病毒生长增殖，对它管制，这样就可以改变了慢性乙肝病人的病情发展和预后，减少肝硬化、肝癌的发生，提高生活质量，延长患者的生存期，但需要长期1～3年或更长期的用药。

目前上市的有4种核苷类药，下面简单地做个介绍：

◎拉米夫定　它是第一个用于临床的药品，已有将近10年的历史，医学家已经总结了不少用药的经验。拉米夫定有较强的抑制乙肝病毒的作用，很多患者用药后一个月检测HBV-DNA即达到检测水平以下（定为<103拷贝/毫升）。用药不能随便停药，否则会发生病情急剧反弹，HBV-DNA重新抬头、复制，肝功能ALT上升，甚至病情加重出现黄疸。拉米夫定对病毒耐药变异率高，据统计用药一年后耐药率可达20%以上，随着用药时间延长，耐药率还会增加，但长期观察数据显示，6年后耐药变异率将不再增高。病毒出现耐药后，拉米夫定失去抑制作用，病毒反弹复制，肝功能异常，一旦发生耐药，经查血出现病毒变异，不宜突然停药，应加阿德福韦或更换其他抗病毒药。

◎阿德福韦　继贺普丁后，第2个登场的抗乙肝病毒的核苷类药，病毒对它的耐药发生率低，服用1年为0%，服用2年为3%。随着用药时间延长耐药率增加，服用3年为11%，5年为29%。但是用药后起效较慢，用药一个月看不出效果，往往在用药后2～3个月病毒水平才有下降。对贺普丁耐药者，更换或加用阿德福韦仍有效，阿德福韦最大不足之处是抗乙肝病毒作用不如贺普丁强，更有患者用该药后，对其不敏感，无应答，HBV-DNA血清滴定水平不变或轻微下降，尤其初始治疗前HBVDNA滴度水平高的，更易出现无应答现象。阿德福韦抗病毒力弱，所以必须长期服药，一般不少于两年，另一缺点，停药后复发率高，肾功能不全者不宜用。

◎恩替卡韦　它是目前核苷类抗乙肝病毒药物中，抗病毒作用最强的一个，病毒的耐药率发生也低。据统计服用3年者，第1、2年几乎不发生耐药，3年后为1%，对贺普丁耐药的患者，改服恩替卡韦（需增加每次服用量）仍有很好地抑制乙肝病毒的效果，临床用药观察到，用药后不发生HBeAg与抗HBe的血清转换者，就意味着停药后病情容易复发，尤其对病情重、发展快的慢性乙肝和重型肝炎，这是临床上应该注意观察的。

◎替比夫定　上市于2007年初，它的特点是抗乙肝病毒活性较强，可以和恩替卡韦媲美。经全球临床实践总结，服用1年HBV-DNA阴转率可达到60%，而且观察到用药12周可以预测长期用药2年后的病毒被抑制的效果，即用药12周时HBV-DNA下降的水平越高，2年后长期病毒受到抑制的效果越好。所以服用替比夫定12周时对HBV-DNA抑制不明显，或无应答者，不再继续用药。这样增加了用药后早期评估效果的手段，不做无意义的持续用药，以免医药资源和经济上的浪费。另一特点替比夫定对HBeAg阳性的患者用药后病毒变异发生率高于HBeAg阴性者，长期用药应加强对患者的观察。

12. 核苷类似物的抗乙肝病毒作用述评

通过参考几年来对慢性乙型肝炎的治疗方案，根据国际肝病学术会议研讨，结合我国具体情况，由中华传染病学会和中华肝病学会组织国内有关专家讨论，取得了共识并制定出了我国的《慢性乙肝防治指南》，慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

目前被公认的抗病毒药有两大类，一类是干扰素（包括长效干扰素和普通干扰素），另一类是核苷类似物。通过大约10年前首先问世的拉米夫定（商品名贺普丁）临床总结出了不少宝贵经验，近几年来相继研究出新的核苷类似物有：阿德福韦（商品名贺维力、名正、代丁等），恩替卡韦（商品名博路定），替比夫定（商品名素比伏）等。它们和干扰素的共同特点都是抑制病毒，阻止病毒复制，而不是杀灭病毒。核苷类似物总的作用是相同的，但是各药也有不同点。

核苷类似物能直接抑制病毒复制，能较快降低血液中乙型肝炎病毒核酸（HBV-DNA）水平，这也与患者治疗前病毒水平有关。目的是用药后DNA下降到检测水平以下（<103拷贝/毫升），并要求大三阳转换为小三阳。如果HBV-DNA下降了，但大三阳未转换成小三阳，这样就有隐患，停药后比大三阳转换为小三阳更容易复发。核苷类似物选择的适应证对了，应用后除了有少数患者不适应，绝大多数患者都能较好地控制病情发展，肝内炎症逐渐消散，早期肝纤维化停止发展，甚至逆转而恢复。

核苷类似物用后从大三阳转换为小三阳，血液中检测不到病毒，而肝内仍有残存病毒存在，因为核苷类药对人体免疫几乎没有作用，这是和干扰素不同，干扰素的免疫调节作用是该药药理作用的重要部分。用核苷类似物停药后病毒有可能再度复制，并且复发，甚至很重。为此一般都需要长期服用，较长时期的维持治疗才能巩固效果，可能需持续三四年，甚至更长的时间，这要考虑好，做好打持久战的思想准备。

四种药物临床应用中不良反应都很少，都较安全，只有阿德福韦有轻度肾毒性，不能在肾功能不好的患者中应用，在老年患者中应用也要谨慎，但阿德福韦发生耐药晚，发生率低，起效也晚。抗病毒作用最强的是恩替卡韦，但价格较贵，经济负担也是问题。

核苷类似物共同的优点是一天一次口服非常方便，不良反应又少。有的患者为图省事自行购药长期服用，也不和医生联系，不作化验，万万不可。这类药物不能随便停药，发生耐药要及时发现，所以要定期去医院检查，一旦发生耐药性，就为接下来的治疗增加了麻烦。

凡是被确诊为慢性乙肝活动期的患者（即转氨酶升高或者肝活检证实肝组织有明显慢性炎症，同时血清HBV-DNA阳性者），均应进行抗病毒治疗。其次，充分了解抗病毒药物的种类、作用机制、适应证、疗效、不良反应等，根据病情选择不同的抗病毒药物。目前，国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物。

13. 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者需怎样 进行抗病毒治疗

如何确定慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》对此有明确的定义：慢性HBV携带者，血清HBsAg和HBV-DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，弄清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg携带者，血清HBeAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV-DNA检测不到（PCR法）或低于最低检测，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。

抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态，在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗，患者的应答率更高。处于免疫耐受期的感染者，尽管血清病毒载量高，也应当进行抗病毒治疗，但现有的治疗方法往往难以取得良好应答，因此主张密切观察，等待时机进行抗病毒冶疗。这部分患者就是所称的慢性HBV携带者。

非活动型HBsAg携带状态患者对病毒发生持续免疫应答，对病毒持续清除，因此患者病毒水平较低，甚至在检测范围以下。患者的肝炎情况程度较轻，血清ALT水平处于正常范围。肝基础病变较轻，患者病情稳定。因此，这类患者不需抗病毒治疗，但要定期进行相关的检查，一旦出现病毒复制，肝功能异常，要立即进行抗病毒治疗。

14. HBeAg阳性的慢性乙肝患者怎样进行抗病毒治疗

HBeAg阳性慢性乙型肝炎，当HBV-DNA定量≥1×105拷贝/毫升，ALT水平≥2×正常上限（ULN）者，或ALT<2×ULN但肝组织学显示Knoddl HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用α-IFN（ALT水平应<10×ULN）或核苷（酸）类似物治疗。对HBV-DNA阳性但低于1×105拷贝/毫升者，经监测病情3个月，HBV-DNA仍未转阴，且ALT异常，则应进行抗病毒治疗。

目前在临床上使用的两大类抗病毒药物是α-干扰素和核苷类似物，前者以α-干扰素为代表，包括普通α-干扰素和聚乙二醇干扰素；干扰素类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑止病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，以及替比夫定等。目前已经批准临床应用的药物是α-干扰素、聚乙二醇干扰素α、拉米夫丁、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。

15. HBeAg阴性的慢性乙肝患者怎样进行抗病毒治疗

HBeAg阴性慢性乙型肝炎是指HBsAg阳性超过6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性外，其诊断依据还应该有：①有肝细胞损伤表现，ALT水平大于2倍正常上限（ULN），或大于1.5倍ULN≥2个月；②有活跃的HBV复制，血清HBV-DNA水平达30 000拷贝/毫升；③排除其他肝炎病毒重叠感染、酒精性肝损害、药物性肝损害、自身免疫和代谢性肝病等；④肝组织有中一重度炎症坏死病理改变，符合慢性乙型肝炎诊断。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）治疗的终点和目标尚难以确定。对于HBeAg阴性CHB患者，治疗的终点是HBeAg消失和抗-HBe转换，用bDNA方法检测血清HBV-DNA减少至测不出的水平，ALT恢复正常。而对于HBeAg阴性CHB患者，HBeAg消失和抗-HBe转换不能作为终点判定标准；HBeAg阴转率低，也不能作为疗效是否满意的终点判定标准。因此，对于HBeAg阴性CHB患者治疗的目标应该是使ALT持续正常、清除病毒或有效抑制病毒复制。

16. 常用的抗乙肝病毒药物作用特点

目前国际上公认有效的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。我国自主研发的苦参素，已在我国临床广泛应用，《慢性乙型肝炎防治指南》专门指出：“我国的临床研究表明，本药具有改善肝生化学指标及一定的抗HBV作用。”对于抗病毒治疗，临床应当如何选择药物呢?目前专家认为，应根据患者具体病情以及控制病情的需要进行选择，同时还应考虑患者的经济和用药习惯等。

目前国家批准用于抗乙肝病毒治疗的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素及核苷类似物，其中有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。从抑制病毒的速度和程度上来说，核苷类似物比干扰素明显要快而强，但需要长期服药并存在一定的耐药发生率；而干扰素其效稍慢，但一旦获得疗效则长久而持续，很少发生耐药现象，疗程固定，不需要长期用药。但干扰素需要注射给药，不方便，且不良反应相对多一些，对于失代偿期肝硬化（晚期肝硬化）患者不适用；两者分别适用于患者的不同需要或不同的患者。苦参素是我国20世纪90年代初，人们在应用氧化苦参碱治疗化疗引起白细胞减少的过程中，发现其对乙型肝炎有治疗作用，不仅可以改善患者肝功能，有的患者还可出现HBeAg及HBVDNA转阴。

17. 乙型肝炎治疗与心理期望

经常有患者问医生“他的病能治好吗?”“乙肝病毒能彻底清除吗?”“有没有特效药呀?”之类的问题。看着他们焦急的眼神，真想赶快把他的病治好。可事实上，治疗慢性乙肝至今尚无特效办法，现有的治疗措施也有其局限性。当然，慢性乙肝的治疗，不管是在观念上的转变，还是实际措施上的进步，都已经是取得了长足的进展，从临床情况来看，目前的治疗措施已经取得了良好的实际疗效和社会效益。那么在目前的医学发展水平下，对慢性乙肝的治疗，达到何种目标才算是理想的呢?

治疗慢性乙型肝炎的主要目标是清除体内乙型肝炎病毒或用药物持续抑制乙型肝炎病毒复制，这样可减少乙型肝炎病毒的致病力和传染性，从而阻止或减轻肝的炎症坏死。治疗一级目标是获得彻底的血清学应答（HBsAg、HBeAg阴转）、完全的病毒学应答和生化学应答，这是最理想的治疗目标，一般很难达到。二级目标是获得完全或部分血清学应答、完全的病毒学应答和生化应答。三级目标未获得血清学应答，但获得病毒学应答和生化应答。在临床上一般有5%左右的慢性乙型肝炎达到一级目标，约30%达到二级目标。因此在临床上，治疗的近期目标是减轻肝炎活动，防止发生肝功能失代偿，在治疗结束时或治疗结束后6～12个月时，HBeAg阴转，血清转换成HBe抗体，即将人们俗称的“大三阳”转变为“小三阳”，并且血清乙型肝炎病毒基因（HBVDNA）阴转，同时伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常。治疗的长期目标是防止ALT波动，防止发展至肝硬化和肝细胞癌，最终延长患者的生存期，提高生活质量。

乙型肝炎的抗病毒治疗目标

慢性乙肝进行抗病毒治疗的目标有：①近期目标，即疗程结束时，肝功能恢复正常。HBV-DNA转阴，并且出现血清转换（指e抗原转阴，e抗体转阳），医学上称之为“完全应答”。出现完全应答，是慢性乙肝抗病毒疗效显著的标志。②远期目标，即疗程结束后，改善长期预后，预防和逆转肝纤维化和肝硬化的发生，并明显降低肝细胞癌的发生率。所以，对抗病毒治疗效果的判定应全面化。

18. 拉米夫定的适应证

近年应用于临床的抗乙肝病毒药拉米夫定，作用显著，疗效可观，许多慢性乙肝患者因此受益。但我们发现，滥用现象也越来越多了，患者擅自购药服用，社会上还出现了假药，因而造成一些不应有的不良反应发生，如病毒变异耐药、停药后肝炎等，甚至导致肝衰竭死亡。

对于一种疗效确实的新药，大家应当爱护它。目前抗乙肝病毒的药物本来就很少，如果滥用下去，势必会使之失去原有的效果。关于拉米夫定的适应证，专家们的一致意见是：慢性乙肝患者，有明确的乙肝病毒复制指标（如HBeAg阳性、HBV-DNA阳性，或病毒载量大于105拷贝/毫升），转氨酶升高范围在正常值上限的2～10倍，无黄疸，年龄在12岁以上，体重在35千克以上是应用拉米夫定的“金指标”和最佳适应证。

对适应证以外的需要服用该药品的病人，一般应在有经验的高年资的专科医师指导下使用，并严格按医嘱方法使用。

19. 拉米夫定的禁忌证

除拉米夫定适应证外，其他一般都被认为是使用的禁忌证。另外还应注意以下几点：①对本品过敏者禁用；②对于肌酐清除率<30ml/min的患者，不建议使用本品；③妊娠早期（3个月以内）一般不应使用；④与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶）同时使用时，本品血药浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意；⑤目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料；⑥本品停药后，容易反跳，因此停药期间，每月要复查血清ALT，如正常，则3个月要检测1次HBeAg 或HBV-DNA，如果由阴性转为阳性，则必须要重新开始第一轮治疗。乙肝患者对拉米夫定的耐受性良好，一般无明显不良反应，而最常见的不良反应有头痛、不适、疲倦、胃痛以及腹泻，但通常并不严重。如果服药过程中有任何不适或出现任何症状请尽早就医。

20. 常用的拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的方案

拉米夫定能抑制人体内乙肝病毒的复制，促进人体自然免疫防御系统发作用，从而显著地减少体内的乙肝病毒，减轻肝的炎症病变，改善肝功能，并阻止肝纤维化的进程。目前应用拉米夫定的方法是：每日1次，每次1片（100mg），口服（晨起后空腹服效果较佳）。疗程一般为2年。拉米夫定必须坚持长期服药，避免漏服，以抑制乙肝病毒的复制，保护肝功能，阻止向肝纤维化的发展。治疗期间定期检查肝功、血清HBV-DNA，以评估治疗效果。由于拉米夫定起效较快，体内的病毒数量在治疗过程中持续下降，肝功能亦随之发生变化，所以在治疗过程中要坚持定期到医师处随访，以保证治疗的效果，同时也可以明确停药时间。

21. 如何评价拉米夫定对慢性乙型肝炎的疗效

由上海华山医院等国内5家医院的临床研究比较了安慰剂（99例）和拉米夫定（293例）治疗HBeAg和HBV-DNA阳性的慢性乙肝病患者的临床疗效。服药方法为100mg/d（毫克/日），口服，疗程12周。结果拉米夫定组HBV-DNA最终阴转率为78.5%，ALT复常率为60.9%，均明显优于安慰剂组（分别为11.1%和27.5%）；两组不良反应的发生率和程度无显著差别。香港中文大学威尔斯亲王医院对358例服用拉米夫定1年的乙肝患者进行肝组织学观察，其肝组织学改善率为59%～67%，恶化情况较少（7%～10%），HBV-DNA阴转率＞95%。ALT复常率为65%～72%，14%的患者的HBV-DNA发生YMDD位点上的突变，但并未引起病情恶化。

22. 拉米夫定治疗慢性乙肝时为什么会出现乙肝病毒 YMDD变异

由于拉米夫定主要作用于反转录酶，故对HBV-DNA有极强的抑制作用。每日100mg，口服，2～4周时HBV-DNA即明显下降，12周时HBV-DNA阴转率可达90%以上。但其e抗原阴转率较低（因其既不作用于病毒mRNA，又不作用于病毒蛋白合成），1年时e抗原阴转率仅为5%～8%。本药最大的优点是可以口服，每日1片即可，且无明显的毒、副作用。长期应用（52周）时肝炎症程度明显减轻，纤维化进展也较少：缺点是必须长期用药，应用1～2年后停药也有不少复发。另外就是较易使乙肝病毒发生变异，治疗48周时变异率约为12%，随着时间的延长还会增加。变异多发生于治疗6个月之后，变异株的毒力似较野毒株为弱，故发生变异后病情亦多较轻，约70%的患者血清ALT仍可正常。多中心研究显示：1年时16%～32%的患者发生耐药变异，2年时达到47%～56%，3年时69%～75%。

YMDD变异主要是因HBV P区编码的DNA聚合酶基因在204位或180位点发生突变，其编码的HBV反转录酶活性部位——“酪氨酸（Y）-蛋氨酸（M）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YMDD主型区），变为“酪氨酸（Y）-缬氨酸（V）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YVDD）或“酪氨酸（Y）-异亮氨酸（I）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YIDD）导致反转录酶亚结构发生改变，妨碍了与拉米夫定的结合，从而造成HBV对拉米夫定敏感性下降。体外实验证明这种变异病毒的复制水平显著低于野毒株，但变异病毒对拉米夫定的敏感性也明显下降。

23. 出现YMDD变异后应如何处理

出现YMDD变异应及时就诊并在医师指导下进行以下处理：①应了解判断治疗前肝的基础病变程度，a.肝功能代偿良好：通常指大部分慢性乙肝（轻、中度）患者。b.肝功能有失代偿趋势：主要包括慢性重型肝炎，活动期肝硬化及部分慢性乙肝重度患者。②判断出现YMDD变异后的肝功能情况：即若患者一般情况良好，肝功能仅转氨酶升高或伴有轻度黄染，而蛋白代谢、脂质代谢、凝血机制无异常，一般视为代偿良好。若肝功能明显异常（TBIL＞50μmol/L，Alb<32g/L），凝血机制较差（PT＞正常对照3秒、重者PTA<40%），消化道症状重，或合并中等量以上腹水、消化道出血、严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等之一者，通常视为失代偿。③依据上述情况及患者的依从性，决定继续服药、改用或联用其他有效抗病毒药或停药观察治疗。

继续服药：对于肝功能代偿情况良好，YMDD变异后肝功能正常或接近正常，低于或高于治疗前水平的患者，可继续服药观察。其中相当一部分患者仍有获血清学转换、血清HBV-DNA指标阴转、生化指标正常的机会，肝组织纤维化程度仍可继续改善。拉米夫定仍可持续抑制患者体内残存的野生株。由于目前上市的抗病毒类药物逐渐增多，最好改用或联用其他有效抗病毒药（干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等）。

对于肝功能代偿良好，没有失代偿者，出现YMDD变异后，根据患者的依从性，也可考虑停药。停药后要严密随诊观察，即3个月内每月复查肝功能及血清HBV-DNA水平等。对于部分停药后复发的患者，肝功能异常，ALT、AST、TBIL等升高，甚至超过治疗前的水平，但患者肝功能代偿情况良好，也可在护肝的基础上观察2～3个月，有些患者有血清学自然转换的可能。对出现YMDD变异，患者依从性差，因经济等原因不得不停药者，但一定要定期检查肝功能、HBV-DNA等指标，必要时可再进行拉米夫定治疗，即“复发-停药-再治疗”。

24. 专家眼中的核苷类似物与耐药

核苷（酸）类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物，此类药物通过直接抑制HBV-DNA复制，进而改善肝组织学病变，延缓乙肝病情进展，减少合并症的发生。但长期用药易发生病毒耐药是此类药物面临的共同问题。对抗病毒药物耐药可导致病毒学反弹及病情恶化。美国NIH在2006年乙肝诊治会议（Lok A，et al.Program of the 2006 management of Hepatitis B virus meeting，2006）上以及2006年美国消化学会由部分专家制定的“乙肝诊治规范”中（Keeffe E，et al.Clin Gastroenterol Hepatol，2006），对病毒耐药的定义一致认为：基因型耐药是指用PCR产物直接测序法测定HBV聚合酶突变；表型耐药是指体外细胞培养或酶活力证明耐药变异；病毒学反弹是指继续治疗时HBV-DNA比治疗最低值时上升≥1 log；生化学反弹则是指达到初始应答后继续治疗ALT升高，其中基因型耐药通常先于病毒学反弹，而病毒学反弹又先于生化学反弹。

◎HBV耐药对临床的影响　耐药是乙肝长期抗病毒治疗的严重的临床问题。HBV对核苷（酸）类似物耐药后有如下临床后果：①可导致病毒学反弹、生化学反弹；②发生血清学复发；③肝病进展。如可能发生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植,甚者死亡；④使乙肝肝移植因抗病毒耐药而失败。⑤病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高；⑥可能导致耐药病毒的传播。

Liaw等进行的研究表明，拉米夫定耐药突变可导致长期治疗肝硬化患者疗效下降和病情进展。另外一项拉米夫定（Liaw et al.N Eng J Med，2004）长期治疗肝硬化患者的研究结果显示，获得持续病毒学应答患者的生存率明显高于YMDD耐药突变和没有获得病毒学应答的患者（P=0.001），从而提示耐药的发生降低了疗效，减少了肝硬化患者生存时间。

◎强效抑制病毒和基因屏障对耐药的影响　Colonno在2006年AASLD年会的报告中提到，当病毒抑制完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面病毒耐药突变株产生也明显减少；当病毒抑制不完全时，病毒还在复制，使耐药突变的可能性增加。强效抗病毒药物具有病毒耐药的“高屏障”，一是指药动学屏障，即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值，药物到达靶器官的浓度愈高，抑制病毒所需浓度愈低，其比值愈大，呈“高药动学屏障”；二是指高基因屏障需要多个基因位点同时发生突变才能产生耐药；三是指突变病毒株的生存能力。

◎耐药的诊断与监测　美国消化学会2006年发表的乙肝诊治规范对病毒耐药的诊断标准为：PCR法测定证明患者血清HBV-DNA水平较治疗时最低水平升高≥1 log，可确定为病毒学反弹。该诊治规范建议，对接受拉米夫定治疗的患者应每3～6个月监测1次；阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测1次；对进展性肝病患者，应经常监测，即每3个月监测1次。目前在临床和实验室广泛应用的监测病毒耐药所致HBV-DNA反弹的方法有核酸杂交法及PCR法等，敏感性愈高的方法愈能更早地监测到耐药。国外基因型耐药的检测方法为INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接测序法，前者灵敏度较高，但只能检测已知的耐药基因位点，已有试剂盒用于临床；后者灵敏度较低，但可检测已知的和新出现的耐药基因位点，主要用于实验室研究。

◎目前HBV对核苷（酸）类似物耐药的特点　目前体内外实验均证明耐药性的产生与P基因变异有关，不同的核苷（酸）类似物耐药株的变异位点并不一致，如拉米夫定耐药相关突变位点为M204V/I、L180M等，阿德福韦酯相关突变位点为N236T等，替比夫定为M204I，也就是说，病毒只需要1个位点突变就可发生对这些药物耐药，而发生恩替卡韦病毒反弹则需要L180M和M204I/V+T184或S202或M250的3个位点突变，说明恩替卡韦具有高耐药基因屏障；另外导致恩替卡韦耐药的3个位点突变中，包括2个拉米夫定耐药突变位点，也就是说对恩替卡韦耐药必须建立在拉米夫定耐药基础上，拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药位点突变，也能选出恩替卡韦耐药位点突变。

拉米夫定治疗5年耐药率接近70%，阿德福韦酯治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定，但治疗5年时，HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%，HBeAg阳性患者耐药导致的病毒反弹发生率为20%；替比夫定治疗1年时，初治患者发生耐药相关的反弹率为4.4%（HBeAg阳性）、2.7%（HBeAg阴性），2年时则上升至21.6%、8.6%。

恩替卡韦治疗3年耐药数据显示，在3年的治疗中共有3例初治患者发生恩替卡韦耐药突变，这3例患者在基线时就存在对拉米夫定耐药突变或恩替卡韦加拉米夫定耐药的位点突变，3年因耐药导致的病毒学反弹<1%。耐药率低的原因首先归因于恩替卡韦具有强效抗病毒作用，其次是具有很高的耐药基因屏障，需要3个位点同时突变才能产生耐药。

◎耐药的预防　基于病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，将病毒载量降至不可测水平可减少耐药发生的可能，因此应使用强效的抗病毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平；同时应选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物；此外，提高患者依从性、早期应答不理想及时换药及避免单药序贯治疗等，也有助于预防耐药的发生。

◎耐药的处理　出现病毒耐药后通常有以下处理方法：①停止目前治疗；②继续目前治疗；③加用另一种抗病毒药物；④改用另一种抗病毒药物。目前认为停止目前治疗和继续目前治疗，已有文献报道可引起肝炎急性加重，甚至发生肝失代偿，不宜采用。目前推荐采用后两种方法，具体的处理方法：①发生拉米夫定耐药时，可加用或改用阿德福韦酯，或改用恩替卡韦；②阿德福韦酯耐药时，可加用拉米夫定或改用恩替卡韦；③恩替卡韦耐药时，可加用或单用阿德福韦酯。

抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题，病毒耐药会导致严重的临床结果，需要进行密切监测。恩替卡韦（博路定）是目前耐药发生率最低的核苷类似物。在核苷类似物初治患者中，通过使用强效抗病毒药，使用高耐药基因屏障的抗病毒药物，以及提高病人的依从性等，可以将HBV耐药时间延迟及降低耐药率。当耐药发生后，应考虑使用强效的抗病毒药物或联合治疗。

25. 联合治疗与单药治疗哪个好

由于长期应用核苷类似物单药治疗均可出现不同程度的耐药，造成病情波动，给患者带来不利后果，因此提出了几种抗病毒药物联合应用，以达到减少耐药复发的目的。这时的治疗方案即为联合治疗。

联合治疗的有效性以及安全性正在接受专家的论证，归纳为以下两类意见。

第一类意见，认为乙肝长期抗病毒治疗的单药治疗优于联合用药

◎拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展　持续抑制乙肝病毒（HBV）复制，是慢性乙肝治疗的关键。在诸多可以选择的抗病毒药物中，是否有证据证实现有药物可以延缓疾病进展。一项拉米夫定（贺普丁）大规模、多中心、随机、双盲安慰剂对照前瞻性研究证实，拉米夫定长期治疗可显著延缓慢性乙肝病进展（证据级别Ⅰ级）。该研究纳入651例慢性乙肝患者，研究时间为32（0～42）个月。3年的研究结果显示，拉米夫定组患者仅7.8%出现疾病进展，而安慰剂组则有17.7%出现疾病进展（P=0.001）。拉米夫定治疗使出现疾病进展的风险比降低了55% （HR=0.45）。此研究还证实，3年内拉米夫定组仅3.9%的患者发生肝细胞癌，而安慰剂组则有7.4%（P=0.047），拉米夫定治疗使发生肝细胞癌的风险比降低了51%（HR=0.49）。另一项对2 518例患者随访7年的回顾性研究也证实，拉米夫定长期治疗慢性乙肝患者可显著降低肝癌发生率（P<0.001）。

从循证医学角度讲，无论是干扰素还是其他核苷类似物都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实其可以延缓疾病进展，降低肝癌发生率。但是，无论是慢性乙肝还是早期肝硬化患者，诸多前瞻性和回顾性的研究已经证实，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌发生率。

◎阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增　在阿德福韦酯（贺维力）两项核心Ⅲ期临床研究437和438中，主要终点为肝组织学改善，次要终点则包括了生化学改善（血清ALT复常）和病毒抑制（血清HBV-DNA下降）等。两项研究显示，在主要终点即肝组织学改善方面，阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂（P<0.05），其中，组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升≥2分，并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者经过1年治疗，血清HBVDNA下降到1 000拷贝/毫升以下，72%（84/116例）获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后，观察到显著的肝组织学改善。等级评估显示，与治疗前肝活检相比，阿德福韦酯治疗240周后，患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。在437研究中，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效同样获得证实。以肝组织学的指标评估，阿德福韦酯治疗5年时，67%的患者炎症评分获得显著改善，60%的患者纤维化评分显著改善。此外，437和438研究都证实阿德福韦酯长期治疗耐药率低，这也确保了阿德福韦酯长期疗效稳定递增。

◎对慢性乙肝抗病毒治疗的药物经济学评价　临床治疗中将会越来越多地采用药物经济学方法制定合理的成本-效果处方（成本-效果分析是通过对各种药物治疗方案的成本和效果的综合分析，寻求最具成本-效果的治疗方案）。2007年《中华肝病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章。研究显示，在HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者短期治疗（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗具有更好的成本-效益比。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，阿德福韦比恩替卡韦更具成本-效益比。

◎小结　①单药长期抗病毒治疗可帮助患者实现治疗目标，拉米夫定被证实能降低肝硬化及肝癌发生率，阿德福韦酯治疗耐药率低，长期疗效稳定递增；②单药长期抗病毒治疗的耐药问题可获有效管理，阿德福韦酯可有效治疗YMDD变异患者；③单药抗病毒治疗具有成本-效果优势，拉米夫定、阿德福韦酯较其他治疗方案更具成本-效果优势。

第二类意见，认为慢性乙肝长期抗病毒治疗——联合治疗，大势所趋

现有证据显示，目前慢性乙肝患者联合治疗至少可以达到3个目的：增加初治患者的疗效；防止耐药的发生；有效处理耐药患者的治疗问题。

◎联合用药增加初治患者的疗效　拉夫米定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性初治患者，可显著增加疗效并减少耐药的发生。恩曲西他平（emtricitabine）耐药情况限制了该药作为单药治疗的应用，阿德福韦酯和恩曲西他平联合治疗可以解决耐药的问题。FTC-201研究为一项双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，30例HBeAg阳性核苷类药物初治患者随机分组接受阿德福韦酯+恩曲西他平或阿德福韦酯单药治疗。结果显示，治疗24周时联合用药组HBV-DNA下降5.08 log10拷贝/毫升，48周时HBV-DNA下降5.44 log10拷贝/毫升，两组比较P=0.03。此外，PEG IFNα-2a联合拉夫米定治疗HBeAg阳性患者的研究结果显示，联合治疗组的HBV-DNA下降最为显著。虽然停药随访24周，与单药治疗组相同，其HBV-DNA中位数也出现了明显反弹，但这是试验设计不足造成的，倘若联合治疗48周后再适当延长拉夫米定治疗时间，结果可能会有很大不同。譬如另一项临床研究，PEG IFNα-2b联合阿德福韦酯治疗48周后继续阿德福韦酯单药治疗至144周，结果显示，治疗48周时ALT复常率为48%，而144周时，ALT复常率则增至95%。

◎联合用药可防止初治患者耐药的发生　初始联合治疗可有效预防拉米夫定耐药的发生，阿德福韦酯单药和联合拉夫米定治疗初治患者也可有效降低阿德福韦酯耐药的发生率。

◎联合治疗是耐药患者的有效治疗策略　阿德福韦酯单药或联合治疗拉米夫定耐药患者，可显著提高治疗的应答率。2007年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯单药或阿德福韦酯、拉夫米定联合治疗3年的研究结果：无论单药还是联合治疗，患者的各项关键指标都获得了显著改善，而耐药发生率，联合治疗组则明显优于单药组。阿德福韦酯与拉夫米定联合治疗组患者治疗3年时未发现阿德福韦酯基因型耐药，阿德福韦酯单药治疗组则为11%。该研究提示，无论换用或加用阿德福韦酯，都可有效治疗拉米夫定耐药患者，加用阿德福韦酯则可能降低长期治疗的耐药发生率。

◎小结　①初步证实初治患者采用核苷类似物加干扰素联合治疗疗效较单药治疗更优，但还需进行更多大样本、设计严谨的研究；②初治患者采用核苷类似物联合治疗可以延缓耐药的发生；③耐药患者联合治疗耐药发生率低于单药治疗，且在HBV-DNA滴度较高时疗效更优。慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，至于是选择单药还是联合，当下还很难下结论。以上双方的精彩辩论帮助大家回顾了证据，理清了思路，相信这将会引发医生的深入思考，在日后的临床工作中加以研究。无疑，这将实实在在地推动慢性乙肝治疗领域的发展。

26. 抗病毒治疗过程中应如何随访

在治疗初始时，应每月检测1次ALT和（或）HBV-DNA；在治疗过程中，至少每3个月监测1次，如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能。在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的。

在治疗结束后的最初3个月内，患者应每月监测1次ALT和HBVDNA水平，以便早期发现复发。对于肝硬化和HBeAg、HBV-DNA仍为阳性的患者，随后每3～6个月监测1次，以观察病毒学应答情况。对于无应答的患者，应进一步监测乙肝标志物以确定延迟应答情况，并计划当出现治疗指征时再行治疗。

保肝抗炎治疗

1. 保肝抗炎药物的种类与作用

保肝抗炎治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高的患者或者肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种保肝抗炎药物，以免加重肝负担以及因药物间相互作用而引起的不良效应。目前常用的保肝抗炎药物主要有以下几类。

第一类，缓解炎症药物

◎甘草酸制剂　主要有强力宁、甘利欣和甘草甜素片，还有美能（复方甘草酸苷片）和异甘草酸镁。

强力宁：具有类肾上腺皮质激素的作用，但是没有激素的副作用；具有利胆、解毒、抑制体内自由基的产生和过氧化脂质的形成，以及降黄疸和氨基转移酶的作用，可用于治疗急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎。副作用偶见有高血压、水肿、低血钾等。

甘利欣：是新一代同类产品的药物，其主要成分是甘草酸二铵。具有较强的抗炎，保护肝细胞膜及其改善肝功能的作用。适用于伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎，疗效似略强于强力宁。严重低血钾症、高血钠症、高血压、心力衰竭、肾衰竭的患者忌用。妊娠妇女也不宜使用，新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定，暂不使用。治疗过程中，应定期监测血压和血清钾、钠的浓度。在治疗过程中如出现高血压、血钠滞留、低血钾等情况，应暂停给药或适当减量。

甘草甜素片：系以我国特有药材甘草为原料，用科学的方法提取精制得到的甘草甜素，经压片制成，甘草甜素是甘草的主要成分之一，是甘草中甜味的代表性成分，故通常称为甘草甜素。它具有肾上腺皮质激素样作用和解毒、抗炎、抗变态反应、退黄疸、抑制溃疡的形成、改善脂质代谢、镇痛、解痉以及利尿等作用，并且具有调节免疫的作用以及保肝和抗纤维化的作用，上述作用是治疗慢性乙型肝炎的基础。药理实验和多年临床治疗结果表明，甘草甜素片具有明显减轻肝细胞脂肪变性以及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生，降低肝硬化发生率，促进肝细胞再生等作用，对慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎均有较好的疗效。功能主治：抗肝炎药。能消除改善临床症状、回缩肝脾、退黄降浊、降酶、使HBcAg阳性转阴，用于急、慢性病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化等。具有头晕、恶心、胸闷、口干、乏力、皮疹、低热、低血钾、血压升高、轻度面部或下肢水肿、体毛增生等不良反应。大剂量应用甘草甜素片可致全身水肿。长期大剂量应用应监测血钾、血压变化。口服后大部分在胃内分解为甘次酸，易发生类似醛固酮增多症的临床表现。

美能（复方甘草酸苷片）：可以治疗慢性肝病，改善肝功能异常。主要成分是甘草甜素、甘氨酸、蛋氨酸。不良反应有低血钾症、血压上升、钠及液体贮留、水肿、尿量减少、体重增加等假性醛固酮增多等。对于急慢性肝炎转氨酶升高者疗效较佳，并且具有一定的退黄作用。

异甘草酸镁：是一种肝细胞保护药，其主要成分是18-α甘草酸，为一种平性植物药，具有抗炎、保护肝细胞膜以及改善肝功能的作用。适用于慢性病毒性肝炎、改善肝功能异常，不良反应较少。甘草酸制剂由于增量或长期使用，可出现低钾血症，增加低钾血症的发病率，存在血压上升、钠和体液潴留、水肿、体重增加等假性醛固酮症的危险。

天晴甘平：是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。适用于伴有丙氨酸转氨酶升高的急、慢性肝炎的治疗。

◎苦参碱　是豆科槐属植物苦豆子的种子中提取的生物总碱，性寒味苦，具有清热利湿、退黄解毒和利尿作用。能缓解肝炎症，降酶迅速，停药后可能出现反跳，但是重复应用仍然可能有效，部分报道本品具有抑制乙型肝炎HBeAg复制，有一定的抗病毒作用。

◎秋水仙碱　是一种生物碱。因最初从百合科植物秋水仙（colchicum autumnale）中提取出来，故名。主要用于病变活动明显的慢性肝炎和肝硬化。目前已经较少应用。

◎其他护肝药物

水飞蓟素：具有对抗肝毒性的作用，对四氯化碳、半乳糖、硫化乙酰胺、乙醇等引起的肝损伤，可以通过其稳定肝细胞膜的作用而保护肝细胞以及改善肝的功能，五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清丙氨酸转氨酶的作用。具有益肝滋肾，解毒祛湿的作用。用于肝肾阴虚，湿毒未清引起的胁痛、纳差、腹胀、腰酸乏力、尿黄等症；或慢性肝炎氨基转氨酶增高者。水飞蓟素是一种抗自由基的天然产物，其主要作用特点有：

①抗自由基活性：水飞蓟素是呼吸链中断抗氧化剂或者为自由基清除剂，对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝功能损害具有保护作用。

②抗脂质过氧化作用：水飞蓟素减少四氯化碳的代谢激活生成的自由基和对这些自由基有清除作用，具有防止四氯化碳诱导的脂质过氧化作用。

③抗脂氧酶作用：水飞蓟素在动物实验模型中，显示具有较好的脂氧酶抑制的作用。还有对由角叉菜胶引起的急性炎症的抑制作用。

④与谷胱甘肽（GSH）的协同作用：谷胱甘肽被认为是对抗化学诱导细胞毒最重要的生物分子。谷胱甘肽能参与活性异生物质的清除、氢过氧化物的还原或者直接清除自由基。谷胱甘肽在异生物质诱导肝损伤的过程中的保护作用已经被实验所证实。水飞蓟素具有对异生物质，包括毒伞素、鹅膏覃碱、镨、四氯化碳、乙硫酰胺引起的肝毒性具有保护作用。水飞蓟素不同于其他抗氧化的黄酮类似物，它可以增加肝和其他组织中的谷胱甘肽的水平。

⑤水飞蓟素还有一定的抗肿瘤作用。

⑥降血脂作用：水飞蓟素体外实验具有抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A的作用。水飞蓟素对总胆固醇、极低密度脂蛋白-C和低密度脂蛋白-C以及亚型高密度脂蛋白a和高密度脂蛋白b都有显著的升高作用。总之，水飞蓟素治疗乙型肝炎的原理为抗自由基活性、抗脂质过氧化作用和抗脂氧酶的作用。可用于治疗各型病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝损害，如服食某种特效药物或经常大量饮酒对肝细胞有损害，可兼服。主要产品有利加隆、西利宾胺等。

丹参：主要成分是丹参酮，具有活血化瘀、养血安神之功效。近年来研究发现，丹参能改善肝内微循环，降低血液黏稠度，降低肝门静脉的压力，增加肝细胞血流量，改善肝细胞的缺氧状态，调节免疫功能，减轻肝细胞变性坏死，促进肝细胞的再生，抗肝纤维化并且使得早期形成的肝纤维溶解以及具有抗肿瘤的作用。能够促进肝窦广泛开放，使部分原先休止的肝窦也可开通，提高肝的血流灌注，有利于促进细胞DNA的合成。可用于治疗急性黄疸型肝炎、慢性肝炎以及淤胆型肝炎。

肝制剂：如肝提取物、肝精、肝浸膏等，是在许多国家应用的一种传统药物，含有丰富的维生素B2、维生素B12、叶酸、肝细胞刺激因子、嘌呤核苷和各种氨基酸，对实验性肝损伤的肝细胞具有修复作用。

肌苷：是腺嘌呤的前体，腺嘌呤则是ATP、辅酶A、核糖核酸的组成成分，参与物质代谢和能量代谢。肌苷的细胞膜通透性良好，能直接进入细胞，转变为肌苷酸，进而变为ATP参与物质代谢，提高许多酶的活性，可能促使受损害的肝功能和肝细胞恢复。改善脏器的功能，对白细胞、血小板也可能有效。

易善复（多烯磷脂酰胆碱）：为一种强力肝细胞膜修复剂。当患有肝病的时候，肝的代谢活力受到严重损伤。易善复可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。磷脂是构成细胞和亚细胞膜的重要成分，肝细胞膜含有65%的磷脂，主要是磷脂酰胆碱。易善复中含有的磷脂酰胆碱主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。具有修复肝细胞生物膜、促进肝细胞代谢酶活性、改善血液脂质代谢、抗脂质过氧化和抗纤维化等功效。因此，易善复具有下列生理功能：使受损的肝功能和酶活力恢复正常，调节肝的能量平衡，促进肝组织再生，将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。因而为治疗脂肪肝和保肝抗纤维化的一种有效的药物。可用于防治各种原因所致的脂肪肝、酒精性肝病、急性肝炎和慢性肝炎、中毒性肝病、肝硬化、胆汁淤积性肝炎以及肝胆手术前后的保肝治疗等。

还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），广泛分布于机体各器官内，对于为维持细胞的生物功能有重要的作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶[如巯基（-SH）酶等]，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可以通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，通过转甲基及转丙氨基反应完成，还原型谷胱甘肽还具有保护肝的合成、解毒、灭活激素等功能，并能促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。

葡醛内酯（肝泰乐）：是肝解毒的重要物质之一。葡醛内酯进入机体后在酶的催化下，内酯环被打开，变为葡糖醛酸而发挥作用，可降低肝淀粉酶的活性，阻止肝糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪贮量减少；并能与肝内及肠内的毒物结合，使之变为无毒的葡糖醛酸结合物而排出，故具有保肝及解毒作用。用于急慢性肝炎的辅助治疗。凡含有羟基、羧基的化合物均可以在肝内与葡萄醛酸结合而被解毒，因此可以通过解毒作用而防止毒物对肝的损伤。

硫普罗宁：是一种含有游离巯基的甘氨酸衍生物，促进电子传递功能的恢复，改善肝细胞的功能。在一定程度上促进肝细胞的再生，所含的巯基能与自由基可逆性结合而成为二硫化合物，清除自由基。促进重金属由体内经多种代谢途径排出。用于改善各类急性肝炎和慢性肝炎的肝功能；可用于脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤的治疗以及重金属的解毒。

第二类，降酶药物

联苯双酯：联苯双酯（biphenyldicarboxylate，bifendate）的化学名称为：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，是我国研制的治疗肝炎的降酶药物，是合成的五味子丙素的中间体。药理实验表明，小鼠口服后可减轻因四氯化碳引起的血清丙氨酸转氨酶（ALT）的升高；对四氯化碳所致的肝微粒体脂质过氧化、四氯化碳代谢转化为一氧化碳有抑制的作用，并能够降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶Ⅱ以及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。亦可降低泼尼松诱导的肝ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝再生。联苯双酯的降酶作用并非直接抑制血清以及肝的ALT的活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是反映了肝组织损害减轻的程度。对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳以及某些致癌物的解毒能力。联苯双酯可用于治疗肝炎，有报道认为联苯双酯对部分肝炎患者具有改善蛋白质代谢的作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。

对HBsAg以及HBeAg没有转阴的作用，也不能使肿大的肝和脾缩小。联苯双酯可用于各种轻度或者中度的慢性肝炎伴ALT升高的患者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT的升高。个别病例可出现口干、轻度恶心，偶有皮疹的发生，一般加用抗变态反应的药物后即可消失。肝硬化患者禁用，慢性肝炎（重度）的患者慎用。少数患者用药的过程当中会出现ALT的回升，加大剂量可以使之降低。停药以后部分患者可出现ALT的反跳，但是继续服药以后仍然有效。个别患者于服药的过程中可以出现黄疸以及病情的恶化，应当停药。禁用于孕妇以及哺乳期妇女，慎用于老年患者。儿童用药剂量应酌情减少。

合用肌苷，可以减少本品的降酶反跳现象。通过临床自身对照和对照组对比分析，联苯双酯有明显的降酶作用，服药1个月以后ALT大幅度降低，对80%以上的慢性肝炎有效，降酶作用伴随疗程的延长而提高。剂量为15mg，每日3次口服，用药1个月仍无下降趋势者，可加大剂量，直至每次30mg。慢性肝炎病变较轻、近期开始有病变活动、没有反复活动史的病人降酶效果较好。

大剂量较长时间应用联苯双酯而ALT没有明显下降者，多为重度慢性肝炎患者或者炎症坏死较重的肝硬化患者。停用联苯双酯以后容易出现ALT的反跳，半数以上病人在半年内ALT会出现反跳，再次给药仍然有效。

为了防止ALT的反跳，ALT下降之后必须继续服用联苯双酯2～3个月。可以每半个月检查一次ALT，如无波动一次减药5mg，可以经过2～3个月观察后停用联苯双酯。

联苯双酯不良反应罕见。联苯双酯的突出优点是降酶效应迅速、应用方便、罕有不良反应。但长期临床应用的经验表明，联苯双酯主要降低ALT，而对其他肝酶无明显影响，至少与对ALT的效应不一致。对天冬氨酸转氨酶（AST）的作用远不及对ALT的作用明显，在慢性肝病中仅病变较轻者AST可以随着ALT下降，病变较重者常见ALT下降而AST持续异常。

联苯双酯有利于肝病变的恢复，但是其降酶效应似与肝病变的恢复不完全一致。因而，当前医生们根据各自的经验对联苯双酯持有不同的态度。联苯双酯是重要的辅助药物之一，必须与不同作用的其他辅助药物一同使用。α干扰素和拉米夫定都必须以ALT作为观察病情的指标，联苯双酯不宜与抗病毒药物联合使用。多用于轻度或者无黄疸的慢性肝炎。

双环醇（百赛诺）：双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV-DNA。双环醇片安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶并且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的轻、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。

垂盆草：垂盆草制剂是由垂盆草制成的各种药物。垂盆草为景天科植物，药用全草，主要成分为垂盆草甙，水溶性。动物实验表明，垂盆草具有明显降低丙氨酸转氨酶（ALT）的作用以及解毒的作用。垂盆草制剂能促进肝的代谢，具有免疫抑制的功能。垂盆草冲剂是治疗急性肝炎以及慢性肝炎的有效药物，可清利湿热，尤其是对丙氨酸转氨酶升高的患者具有明显的疗效。对肝细胞损伤有保护作用，对肝炎患者的口苦、胃口不好、小便黄等湿热症状有减轻和消除的效果。

有报道认为，垂盆草冲剂能提高机体对甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎的非特异性体液免疫水平，阻止病毒对肝细胞的进行性损害，恢复肝的功能。而且无毒、无明显副作用，安全可靠，对药物性肝炎和酒精所引起的转氨酶升高也有显著的效果。垂盆草冲剂降转氨酶的作用迅速而又持久，用药2～4周以后丙氨酸转氨酶可降低至正常范围之内。如果快速停药，则会有较高的反跳率。疗程应大于6个月，缓慢减量至停药为止，其显效率在70%～80%。

护肝宁片，其主要成分是垂盆草、虎杖、丹参、灵芝等。黄色糖衣片，除去糖衣以后显示为棕褐色。味苦、微酸、涩。主要用于清热利湿、益肝化瘀、疏肝止痛；退黄，降低血清丙氨酸氨基转移酶。用于治疗急性肝炎和慢性肝炎。

山豆根注射液：是从山豆根中提取的生物碱。性苦寒，有清热、解毒、消肿、止痛之功效，它能减轻肝细胞的变性和坏死、促进肝细胞的再生和白蛋白的合成，调节免疫功能。适应证：用于治疗急慢性肝炎，证明对慢性活动性肝炎疗效显著，疗程以2个月较为适宜。停药以后有些病人出现有反跳现象，但是加大剂量以后或者重复疗程同样有效。少数病人有口咽干燥、咽喉痒感、轻度头晕、注射处疼痛等不良反应。

五味子制剂：五味子醇提取物以及五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙等对化学毒物引起的动物肝细胞损伤有明显的保护作用，可抑制转氨酶的释放，使ALT的活性降低。具有显著的肝细胞损伤拮抗作用，能通过增加肝细胞中游离型核糖体蛋白和rRNA进而加速膜固有蛋白质的合成，使细胞的结构和功能加强，从而增强了肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力，有效地阻断毒物所致肝细胞膜损伤后的ALT、AST等酶释放与漏出。并能明显诱导小鼠和大鼠肝微粒体细胞色素P450的活性，增加肝解毒能力，使得微粒体细胞蛋白含量明显增加，并能提高NADPH-细胞色素C还原酶、苯并芘羟化酶等的活性，防止肝内谷胱肝肽（GSH）的耗竭，有利于增强肝细胞解毒功能及抗突变功能。对于外源性以及内源性的自由基损伤具有显著的拮抗作用，其含有的活性成分对VitC-NADPH系统或者半胱氨酸系统诱发的肝、脑、肾细胞微粒体脂质过氧化MDA（丙二醛）的生成具有明显的抑制作用，五味子制剂所具有的强抗氧化性对于抗疲劳、增强衰老机体免疫能力、减少疾病发生等方面具有重要的临床意义。可促进肝细胞内蛋白质和糖原的生物合成，加速氨基酸渗入肝的速率，改善机体对糖的利用，纠正糖原紊乱，改善脂肪代谢，提高机体能量供应，有利于肝细胞功能的恢复。五味子对四氯化碳经肝微粒体代谢转化后生成的一氧化碳及其在代谢过程中对NADPH的消耗亦能有抑制作用。单味五味子有降酶的作用，是益气养五脏的良药，久服没有副作用。该药有护肝、促进肝蛋白的合成以及肝细胞再生的功能，并能够增强肝的解毒功能，可以使血清ALT明显下降，但是停药以后容易反跳，因而目前多为复方制剂，如五灵丸、五酯胶囊等。

小柴胡汤制剂：该制剂用于肝炎治疗有多个方面的作用。除了降酶作用以外，有作者认为还可以促进肝细胞的再生，诱生内源性干扰素，增强巨噬细胞活力和自然杀伤细胞的活力，从而抑制肝炎病毒。

清开灵：为安宫牛黄丸改制的复方注射液，具有清热、解毒、镇静、安神等多项效用。此外，对损伤的肝细胞有修复作用。还可以降酶退黄，适用于急性肝炎、亚急性重症肝炎，静脉滴注比肌内注射效果好。

其他：具有降酶作用的中药制剂还包括田基黄、云芝多糖、猪苓多糖、枸杞多糖、黄芩苷等，均有良好的效果。

第三类，退黄疸药物

苯巴比妥：为长效镇静催眠药，具有酶诱导的作用。

①诱导脲嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，促使胆红素与葡萄糖醛酸结合，加速其从肠道和尿中的排泄；

②诱导肝内Y蛋白，促进胆红素的运输；

③诱导毛细胆管膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使胆汁分泌增加，诱导胆固醇降解酶，促使胆固醇分解成胆酸而排出体外，从而增加胆汁和胆酸的生成。临床上主要用于淤胆型肝炎，但是苯巴比妥对肝有轻微的损害作用，对肝功能损害较重的肝炎须慎用。

熊去氧胆酸（UDCA）

①能拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用疏水性的鹅去氧胆酸、去氧胆酸可与细胞膜中的脂质相互作用，使膜的通透性增高，膜分子极性消失，具有潜在的细胞毒性作用。而亲水性的UDCA极性强，其本身不能形成微胶粒，但能与疏水性的鹅去氧胆酸结合在一起形成非毒性微胶粒，非极性的鹅去氧胆酸处于中央，外层由UDCA组成，UDCA没有明显的去污效应，因而有助于保护磷脂丰富的细胞膜免受鹅去氧胆酸等疏水性胆酸的损害。

②促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收胆汁淤积：胆汁生成障碍，胆汁酸及其他具有潜在毒性的胆汁成分在肝内贮留，导致肝细胞损伤，进一步影响胆汁生成。UDCA可以促进内源性胆汁酸的排泌，外源性给予UDCA，通过Ca2+和α-蛋白激酶C依赖性机制增强肝细胞的分泌能力，促进胆汁酸向胆小管排泌，其他的可能机制为促进肝细胞负责胆汁分泌的膜转运蛋白的表达合成；UDCA还竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，因而降低内源性胆汁酸的浓度。

③抑制细胞凋亡、抑制炎症和抗氧化作用：UDCA可抑制疏水胆汁酸和其他毒性物质所导致的肝细胞和胆管细胞凋亡，其机制可能为UDCA抑制了肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及可能通过活化表皮生长因子受体及促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。UDCA还能降低原发性胆汁性肝硬化患者体内炎症介质PGE2的浓度，具有抑制炎症的作用，以及具有清除氧自由基和抗氧化作用。

④免疫调节作用：UDCA可以降低原发性胆汁性肝硬化患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原MHC-1的过度表达；抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受刺激后抗体的产生；抑制阿地白介素（又称白细胞介素-2）、白细胞介素-4、肿瘤坏死因子和干扰素的产生，提高白细胞介素-10、白细胞介素-12的水平；通过直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。UDCA可用于慢性肝炎、淤胆型肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎。

茴三硫（胆维他）：具有促进细胞内谷胱甘肽含量升高，增强肝细胞活力，促进胆汁分泌等作用，是治疗慢性肝炎及胆囊炎的理想药物之一。

苦黄注射液：是由苦参、大黄、茵陈、柴胡、大青叶五味中药提取的灭菌注射液。其中茵陈、大黄都具有良好的退黄作用，柴胡能疏肝解郁、引药入肝经，苦参、大青叶能清热解毒、利湿，所以苦黄注射液具有利湿退黄、清热解毒的作用。

茵栀黄注射液：主要成分为茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物等。功能主治：清热解毒，利湿退黄。有退黄疸和降低丙氨酸转氨酶的作用。

茵栀黄在治疗肝炎方面有以下作用：

（1）能通过诱导肝酶系统增加肝对胆红素的摄取、结合和排泄的能力。

（2）减轻肝实质炎症，防止肝细胞变性坏死，促进肝细胞修复和再生。

（3）增强肝的解毒功能，增加肝细胞内的糖原蓄积，还有抑菌作用。用于湿热毒邪内蕴所致急性、迁延性、慢性肝炎和重型肝炎，也可用于其他重型肝炎（酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝癌）的综合治疗。主要特点：

①高精度提取的基因活性物质与去氧核糖核酸多聚酶羟基结合使其失活，从而破坏了乙型肝炎cccDNA共价闭锁环的结构，杀灭了乙型肝炎病毒，形成了新的链状结构并且具有有效地防止病毒的复制和保护肝的功能。

②清除细胞免疫复合物以及肝组织、肝细胞核内血液中过氧化合物，净化体内循环和肝的代谢环境，降低转氨酶，激活并增强T细胞和NK免疫细胞的活性损害，激发肝细胞再生提高机体内干扰素的水平，快速杀灭清除乙型肝炎毒素，从根本上瓦解病毒的存在和再生，达到康复目的。

③能有效地清除病毒细胞颗粒修复肝细胞，提高肝良性细胞再生能力并且增强再生细胞的免疫力，抑制肝炎病毒DNA的复制、消除肝纤维化，降低肝门静脉压力，回缩脾。激发免疫，清除毒素，转阴不反复。经北京多家医院临床观察对周身不适症状有效率高达91.23%，转阴率为81.7%，总有效率为93.76%。

门冬氨酸钾镁：又称脉安定，含有天冬氨酸、钾离子、镁离子等。最早是用于治疗洋地黄中毒引起的心律失常，后来发现它有退黄疸的作用。天冬氨酸在人体内是草酰乙酸的前体，在三羧酸循环以及鸟氨酸循环中起着重要的作用，使氨与二氧化碳生成尿素，这是肝细胞为维持其正常功能所必不可少的生化代谢。钾离子是细胞生命所必需的，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂。镁离子是生成糖原以及高能磷酸脂不可缺少的物质，是糖代谢中许多酶的活性催化物，还可以增强天冬氨酸钾盐的治疗效应。

舒肝宁注射液：舒肝宁注射液是依据《伤寒论》方茵陈蒿汤加减而成的纯中药制剂，在组方时充分兼顾急慢性病毒性肝炎以及多种类型肝损害的发病机制及临床特征，通过现代科学工艺技术提取药物有效成分研制出的新一代治疗的急慢性病毒性肝炎和各种肝病的中药注射制剂，主要由黄芪、板蓝根、茵陈和灵芝等提取成分组成。具有调节机体免疫功能，保肝、退黄之功效。

腺苷蛋氨酸（思美泰）：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。而肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降，这是因为腺苷蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化）的活性显著下降所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化病人饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸，谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还可以造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物（如硫醇，甲硫醇）在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机制中起重要作用。

由于腺苷蛋氨酸可以克服腺苷蛋氨酸合成酶不足的障碍，故应用腺苷蛋氨酸可以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度。给肝硬化病人补充腺苷蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。在各种试验模型中确已发现腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与其下列作用有关：①促进腺苷蛋氨酸-依赖性质膜磷脂的合成（降低胆固醇/磷脂的比例）而恢复细胞质膜的流动性。②克服转硫基反应障碍，促进了内源性解毒过程中硫基的合成。因此，腺苷蛋氨酸（思美泰）适用于肝硬化前和肝硬化所致的肝内胆汁郁积以及妊娠期肝内胆汁郁积。

综上所述，保肝抗炎药物种类较多，多为广大临床医生长期使用以后经验积累所得，多年使用对缓解病情行之有效。即使是抗病毒治疗最有效的人群，其最初阶段部分病人转氨酶升高，也需要保肝抗炎药物等辅助治疗。既往数据表明，我国慢性乙型肝炎病人的病程长，转归优于国外同类病人，这固然受多方面因素调控，其中保肝抗炎药物的干预和保护是重要的因素。虽然抗病毒治疗正在改变与病毒活跃相关的慢性乙型肝炎病人的命运，但是不能取代保肝抗炎治疗，两者不可偏废。两类药物会在治疗不同适应证的过程中发挥各自的优势，在现有基础上可以提高治疗效果。

案例

患者，男性，28岁。因乏力、纳差、尿黄5天入院。患者入院后查肝功能示：ALT 1059U/L，总胆红素：89μmol/L。查乙型肝炎标记物：HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBcIgM（+）。查HBV-DNA2.7×107拷贝/毫升。患者既往无慢性乙型肝炎病史，查乙型肝炎标记物一直阴性，无乙型肝炎的家族史，因此本次发病诊断为“急性乙型肝炎”。入院后使用美能、还原型谷胱甘肽、舒肝宁等保肝、降酶、退黄治疗，3周后患者ALT水平降至正常范围，胆红素正常，乙型肝炎标记物仍然为HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBcIgM（+），但是HBV-DNA下降为3.5×104拷贝/毫升，患者症状、体征消失，好转出院。出院以后口服维生素C、肝泰乐等护肝药物，随访半年，患者一直无不适主诉，肝功能一直保持在正常范围之内，乙型肝炎标记物为：抗-HBs（+）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+），HBV-DNA为低于检测极限。

点评

该患者入院后拟诊为“急性乙型肝炎”。急性乙型肝炎是一种相对自限性的疾病。其治疗原则是早期发现、早期治疗，尽量减少和避免病情发展或者迁延不愈。强调隔离、充分休息、合理饮食、适当增加营养。用药以退黄、降酶、保肝、提高机体免疫力为主要原则。90%以上的急性乙型肝炎可以自愈，在治疗过程中表现为血清HBV-DNA定量逐渐下降直至无法检出的水平，HBsAg逐渐消失，抗-HBs出现；e抗原血清转换至e抗体消失；HBc抗体可以长期存在。这些转变自发病开始，一般在6个月内完成。急性乙型肝炎一般不需要抗病毒治疗，但是有些急性乙型肝炎会慢性化，其发病率一般在5%～10%，这些人往往存在免疫功能低下，包括：移植、化疗和使用免疫抑制药的患者等。在感染乙型肝炎以后无法彻底清除病毒，需要短时间使用抗病毒药物，尽快控制体内的病毒复制。对于明确诊断为急性乙型肝炎的患者，动态观察血清学变化，在6个月左右HBV-DNA定量仍然阳性者（＞103拷贝/毫升）和（或）HBsAg阳性者，可以使用抗病毒药物，最好选择干扰素治疗。

2. 热点问题解答

◎慢性乙肝病人是否什么保肝抗炎药物都能服用?

答：某些肝炎患者因求治心切，往往相信虚假宣传，服用各种自制的所谓保肝抗炎药物；有的长期服用所谓“偏方”、“验方”、“秘方”等，有的使用药物不符合适应证，硬性乱用；有的重复大量使用所谓保肝药物；有的误认为中药没有不良反应，不加选择地随便使用。肝在这些凌乱、复杂的药物形成化学反应的影响下，中毒情况越来越严重，肝损害日见加重，出现了药物性的肝损伤。事实上，保肝抗炎药物导致的“药物性肝损”也是屡见不鲜的，甚至会造成严重的肝功能衰竭。专家提醒，乙型肝炎患者不应该盲目听信一些所谓的偏方、秘方和不实广告宣传，自行停用药物和换用药物，因为这样会耽误了治疗的时机，严重者还可能加重病情。在抗病毒治疗的基础上可以适当地选用抗炎和保肝药物，但是不宜同时应用多种保肝抗炎药物，以免加重肝负担以及因药物之间的相互作用而引起的不良反应。

◎乙肝患者什么时候选用保肝抗炎药物?

答：在《慢性乙型肝炎防治指南》中明确将保肝抗炎治疗作为一个很重要的部分写进了《指南》之中，应该说慢性乙型肝炎的治疗首先是抗病毒治疗，其次可以考虑保肝抗炎抗纤维化的治疗，这是和抗病毒治疗本身并不冲突的，但是保肝抗炎治疗不能取代抗病毒治疗，所以一定要在抗病毒治疗基础上进行保肝抗炎治疗。一般来说，抗病毒治疗如果有效，这个病人的炎症就会消失，但是刚开始抗病毒治疗之后炎症并不会马上消失，病情会持续一段时间，并且可能会出现病情进展。在抗病毒治疗的基础上实行保肝抗炎治疗，一定要注意不要单纯强调保肝抗炎。我们国家的保肝抗炎药物特别多，实际上保肝抗炎药物对病情进展的控制是十分有限的，因此我们现在的态度是首选抗病毒药物是关键的，保肝抗炎药物治疗可以作为辅助治疗。如果病人转氨酶水平正常，平时担心有病情活动等，可以考虑选用一些保肝抗炎药物，但是我们不能强调转氨酶正常的患者总是吃药，因为这时使用所谓“保肝药物”是没有价值和没有意义的。现在很多药物都有潜在的肝毒性问题，药物性肝炎的情况现在也越来越多，因此应当坚持尽量少用药物的原则。所有的药物都是从肝代谢的，多用药物反而加重了肝的负担，没有必要平时就用保肝抗炎的药物，如果病人转氨酶水平确实升高了，可以考虑用一些保肝抗炎的药物。

◎治疗乙肝是保肝抗炎重要还是抗病毒治疗重要?

答：随着新药的不断开发并应用于临床，慢性乙型肝炎的治疗已经进入一个新的阶段。原来慢性乙型肝炎治疗就是传统的保肝抗炎治疗，有少部分采用干扰素药物的抗病毒治疗，或者免疫调节剂治疗。最近这些年，随着大量核苷（酸）类似物的开发，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗越来越受到大家的关注，并且也提到非常重要的位置，原因就是抗病毒治疗是一个关键。在感染性疾病的治疗过程中，病原学治疗是关键的。乙型肝炎病毒感染是所有病程发展的一个根本原因，因此抗病毒治疗应该是最重要的。随着核苷（酸）类似物的开发，我们越来越强调抗病毒的治疗。

面对慢性乙型肝炎，有不少医生和病人仍停留在保肝抗炎的层面，对抗病毒治疗知之甚少。其实，保肝抗炎治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或者肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种保肝抗炎药物，以免加重肝负担以及因药物之间的相互作用而引起的不良反应。

◎目前慢性乙肝抗病毒治疗是主流，是否保肝抗炎治疗就不用了?

答：我国慢性乙型肝炎患者以青壮年男性为主，病毒活跃与病情活动密切相关的人数巨大，已经采用抗病毒治疗者不到1/4，治疗远未到位。诸多临床数据说明，抗病毒治疗显著提高了慢性乙型肝炎患者的生活质量，其利远大于弊。慢性乙型肝炎的治疗已经进入了抗病毒治疗的时代，改善病人的生活质量是医学发展的动力和目标。因此，需要大力推广抗病毒治疗的新理念、新方法，调整治疗方案，提高临床水平。对此不仅要向患者进行宣教，而且要树立医生治病求本，抗病毒治疗是关键的理念，要掌握应用抗病毒药物的适应证和方法，让最新医学成果为更多的病人服务。治疗方案的形成是由循证医学的证据、医生的知识结构与经验、病人的意愿综合而决定的，因此需要冷静的分析。慢性乙型肝炎是病毒引发的免疫损伤，与人体的自身免疫状况密切相关，有些人经过一次发病以后，即使没有经过抗病毒治疗，病情也可能长期稳定。因此，临床上既要遵循治病求本，又要符合个性化的治疗原则。还应该明确指出，目前抗病毒治疗药物并不完善，干扰素属非特异性治疗，不良反应较多，疗效有限；核苷（酸）类似物只是抑制病毒复制，不能清除病毒，因此停药后的高反复率、用药后病毒的变异耐药问题、需要无限期用药等情况均不能让人满意，这就从根本上影响了抗病毒药物的推广和使用。很多病人在做了性价比、风险比以后，仍然愿意接受传统的保肝抗炎治疗。此外，长期大额的医疗费用限制了在平民慢性乙型肝炎患者中开展抗病毒治疗。随着新药的开发，这些问题会逐步得到解决的，使抗病毒治疗达到理想的效果。抗病毒治疗还受到病情、时机、传播方式、合并症、免疫状况等多方面影响。例如学龄前儿童，孕前、孕中、哺乳期妇女，免疫耐受或者过强者，60岁以上的病人等均不宜使用干扰素。我国流行的乙型肝炎病毒基因型以C型为主，C型较A型对干扰素治疗不敏感，其有效率在20%～30%，这就促使很多医生和患者不愿去尝试干扰素治疗。慢性乙型肝炎的发病机制是由病毒与机体的免疫状态相互作用决定的，当前抗病毒治疗应当考虑最佳适应人群和最佳的时机，因肝功能异常住院治疗的病人中，大约25%以上病人的病原并不活跃，有些病毒虽然活跃，但肝功能损害并不严重或者并不处于抗病毒治疗最佳时机，如果患者病情需要抗病毒治疗，也应该做到知情同意，因为一旦开始治疗便需要长期用药，部分病人用药后疗效不满意或者不优于保肝抗炎治疗。慢性肝炎病程长，允许观察，这就形成了目前选择治疗方案时有些人放弃抗病毒治疗而选取保肝抗炎治疗。保肝抗炎药物以中药占绝大多数，多年使用对缓解病情行之有效。即使是抗病毒治疗最有效的人群，其最初阶段部分病人转氨酶升高，也需要保肝抗炎等辅助治疗。既往数据表明，我国慢性乙型肝炎病人的病程长，转归优于国外同类病人，这固然受多方面因素调控，其中保肝抗炎的干预和保护是重要的因素。抗病毒治疗正在改变与病毒活跃相关的慢性乙型肝炎病人的命运，但是不能取代保肝抗炎治疗，两者不可偏废。两类药物会在治疗不同适应证的过程中发挥各自的优势，在现有的基础上提高疗效。

◎如何合理应用保肝抗炎药物?

答：目前，保肝药物种类繁多，作用各异，价格相差也很大。虽然本类药物一般而言不良反应轻微，安全性较好，但如果选择和用药方法不当，也会影响治疗效果，增加患者经济负担，甚至产生某些不良反应。因此，合理使用保肝抗炎药物对临床医生来说非常重要。

①急性病毒性肝炎：多为自限性经过，保肝药物应用宜遵循简单、安全的原则，忌大量、多种滥用。一般给予维生素、肝泰乐，可再选用一种中药如茵栀黄等。

②慢性病毒肝炎：病程迁延，病毒难于清除，肝损伤与自身免疫反应有关，保肝治疗是主要手段。此时选用保肝抗炎药物更为适当，适当辅以营养补充类药物和中草药，比如甘草酸类、维生素类、水飞蓟素类等，一般选一种药物即可。

③自身免疫性肝病：往往需要应用激素和免疫抑制药，保肝药物选用有类激素作用的抗炎类药物为佳，如强力宁、双环醇片或复方甘草甜素片等。本类疾病多有胆汁淤积表现，须加用利胆药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。

④药物性肝炎：发病机制包括药物直接损伤肝细胞和过敏反应等，往往伴有肝内胆汁淤积，重症须应用糖皮质激素，较轻者以选用抗炎类药物（如复方甘草酸单铵）和利胆药物为主；同时可以加用解毒类药物如还原型谷胱甘肽（泰特）等，减轻药物毒性反应，促进药物排出。

⑤脂肪肝：多因肝细胞内脂肪堆积或酒精摄入过多造成、不良饮食生活方式所致。治疗以低脂肪饮食、戒酒等为主，肝功能异常明显者用必需磷脂类如多烯磷脂酰胆碱等，还可在加上双环醇片（百赛诺）。也可以试用熊去氧胆酸。

⑥先天性疾病：主要是肝豆状核变性，过多铜沉积于肝组织，应用青霉胺和硫普罗宁。对于各种先天性黄疸患者，目前各种药物效果均不理想。

⑦其他疾病并发肝损害：如全身重症感染或肝脓肿等，以治疗原发病为主，保肝抗炎治疗参考急性病毒性肝炎。以上基本包括了临床上应用保肝抗炎药物的各种情况，当然一些更具体的问题，比如是静脉用药还是口服用药?同类药物选择哪种?这些都需要结合患者的实际情况包括经济条件而定。总之，临床应用保肝抗炎药物应当遵循简单、安全、有效、经济的原则。

肝纤维化的治疗

1. 什么是肝纤维化

在肝硬化的表现一节中我们已经提及，如果我们体表的皮肤被弄破了，会有伤口，长好后就留下瘢痕。这种瘢痕是由纤维组织形成，结瘢的过程就叫做纤维化。如果伤口小，形成的瘢痕就少，纤维化程度轻；反之伤口大、切口不齐，缺损部位需要由纤维组织来填充，形成的瘢痕大，纤维化程度就较重。肝纤维化情况类似于这种结瘢的过程，不过结瘢的场所是肝。肝内因炎症而损伤的肝细胞坏死后被机体清除，缺损的部位如被增生的肝细胞修复，则肝纤维化程度轻甚至没有纤维化；如果纤维组织不断增生，侵入肝组织内，破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝质地变硬，这就是肝硬化。可见肝纤维化是一种病理过程的概念，肝纤维化和肝硬化之间是一个由量变到质变的关系。病理专家们把肝纤维化的病理改变划分为4个等级，称为“期”，用S表示。S1表示肝纤维化程度最轻，S4表示肝纤维化程度最重，已达到早期肝硬化的程度。

从医学的角度来看，肝纤维化是指肝内弥漫性纤维结缔组织沉积，是一种对炎症坏死等组织损伤的修复反应。是指肝内不同部位有不等量胶原纤维增生（胶原纤维是细胞外基质中的主要成分）。它是肝组织修复过程中有许多因子参与和调节的间质增生性反应的结果，代表损伤后的不完全修复过程。目前研究认为在肝中有许多的细胞参与了胶原纤维的合成，其中有种肝星状细胞（由于细胞的形状呈星形而得名）是胶原纤维的主要产生细胞。如果产生的胶原纤维太多，机体自身的调节机制能将过多的纤维降解。如果胶原纤维产生太多，而降解纤维的机制又有障碍，就会使纤维在肝组织里过多沉积，影响了肝的结构和功能。

病例分析

曾是老师的魏女士，因肝硬化、胃底静脉曲张、反复出血而病休一年，于2006年5月15日，到当地医院咨询。当时魏老师面色苍白，重度贫血外貌，精神极差，血色素只有53克/升。采用抗纤维化治疗3个月后，面色较前大有好转，肝区不适消失；再复查：血色素86克/升。兴奋的魏老师如今又上班了。

由此病例可以看出肝纤维化是可以治疗的。肝纤维化是慢性肝病的必经过程，任其进展，少则几年，多则二十几年就会发展成肝硬化。一些慢性肝病患者自我感觉还可以，认为肝硬化还离自己远着呢，殊不知这种错误的想法带来的后果是贻误了控制肝纤维化的时机。近20年来，肝纤维化作为重要的肝病研究领域国际性课题，多方研究证明肝纤维化的过程并非静止不动，而是动态变化的，因此，各类慢性肝病患者均存在肝纤维化向肝硬化发展的潜在危险，慢性肝病抗肝纤维化治疗刻不容缓。

2. 肝纤维化与肝硬化的关系

在病理学上，慢性炎症坏死首先导致肝纤维结缔组织增生和沉积，继而导致肝小叶结构的破坏和假小叶形成，最终发展为肝硬化。实际上，由肝纤维化向肝硬化的发展是一个连续的动态过程，在临床上无法将两者截然分开。

肝纤维化是肝硬化的早期阶段，并不明显影响肝的结构和功能。但是到了肝硬化阶段，尤其是后期阶段，一般认为已进入肝病的晚期，不可能逆转。肝硬化可根据病变情况不同而有不同的结局。主要表现为两个方面：一是形成门静脉高压，导致脾大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险；二是正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。两大危害都是致命的。

3. 肝纤维化是否可以逆转

肝纤维化在以往被认为是不可逆转的。经过多年来科研人员的不懈努力，证明肝纤维化甚至早期肝硬化可以逆转。与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。

4. 肝纤维化的治疗时机

肝纤维化程度分为4期（S1～S4），肝纤维化治疗贵在“早”字，S1、S2阶段效果最好，可以使其逆转，使病变的肝组织结构恢复正常；S3阶段疗效大打折扣，肝纤维化常不易被逆转；因S4阶段是肝纤维化程度最重的阶段，实际上已属肝硬化，想要逆转可能性很小。一些慢性肝病患者常错误地认为肝纤维化看不见摸不着，离肝硬化还远，到时再治不迟，殊不知这会贻误“战机”。那么应何时开始抗肝纤维化治疗呢?

◎根据B超报告　如果见到肝包膜不（欠）光滑、粗糙、肝内网格状、血管走向不清等描述，可以认定已经纤维化了，并且程度可能已较严重，此时进行抗肝纤维化治疗已不算早了。

◎根据玻璃酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原和层粘连蛋白等肝纤维化血清学指标　如高于正常参考值说明肝纤维化了，但血清学指标并不完全与肝纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能完全代表纤维化程度的高低。

◎根据病史　急性肝炎迁延不愈超过1年，就进入慢性化阶段。此时患者肝纤维化程度可能很轻，也可能纤维化病理改变还不明显。如是前者，肝纤维化逆转的可能性很大；如是后者，则可以预防肝纤维化。

5. 肝纤维化治疗的基本原则

◎病因治疗

除去引发肝纤维化的病因是防止肝纤维化最有效的措施。

病情持续、反复活动的慢性病毒性肝炎，根本的治疗方法就是抗病毒。临床上，有抗病毒作用的药物主要为两大类，即干扰素类和核苷类似物。干扰素多是α-干扰素，而口服核苷类似物则已有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定等药物。临床研究已经显示α-干扰素治疗乙型肝炎能改善肝纤维化的程度，肝纤维化的指标明显下降。口服核苷类药物能有效抑制HBV-DNA的复制，并有部分患者的血清转换，同时肝纤维化的程度也可以减轻。

◎缓解肝纤维化的几类治疗措施

肝细胞保护类：该类药物主要具有抗氧化抑制肝细胞进一步损伤的作用，包括谷胱甘肽（GSH）、维生素E、S-腺苷蛋氨酸（SAM）、水飞蓟素（silymarin tablets）、超氧化物歧化酶（SOD）、维生素C、白细胞介素10（IL-10）、马洛替酯（Malo-tilate）、硫酸锌、熊去氧胆酸（UDCA）、钙通道阻滞药如尼群地平（nitrendipine）、维拉帕米（verapamil）等。

抑制肝星状细胞活化增殖类：血管紧张素系统的抑制药：血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要介质，循环中血管紧张素原主要来源于而肝。有研究显示，选择性AT-R阻滞药坎地沙坦（candesartan）能减轻猪血清诱导的HF，减少肝组织中平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性的HSC数目。抑制HSC活化增殖类，还包括干扰素（IFN）、肝素、维甲酸（ATRA）等。

抑制细胞外基质合成，促进细胞外基质降解：实验研究表明，脯氨酸-4-羟化酶抑制药等可竞争性抑制脯氨酸-4-羟化酶活性而促进胶原的降解，抑制胶原合成。

中医中药：肝纤维化和肝硬化在中医属血瘀证的范畴，因此对慢性肝炎及早期肝硬化的治则以活血化瘀为主，兼以益气补虚、养血柔肝或滋补肝肾。国内研究发现抗肝纤维化比较有效的单味中药有丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归等；而各家根据中医理论、临床经验或动物实验研究结果拟定的抗肝纤维化中药方剂，如复方861合剂、319方及鳖甲软肝片等均取得较好的效果。

6. 早期肝硬化需注意什么

◎不要过于劳累　适当注意休息不要过度劳累，可参加一般轻工作。

◎饮食调理　饮食以高热量、高蛋白质为主，多吃含有丰富维生素（新鲜蔬菜与水果）而易消化的食物，不要吃过硬而粗糙的食物，禁忌饮酒，勿用损害肝的药物。

◎药物治疗应在专科医生指导下　采用保护肝的中西药物治疗，需在医生指导以改善肝功能。如果患者体内乙肝病毒复制指标阳性（如HBV-DNA阳性，HBeAg阳性）可应用核苷类抗病毒药物。但是，用药不能太多，否则会加重肝负担，对肝病恢复不利。

◎对早期肝硬化要力争早发现、早治疗　当肝病变尚处于纤维化阶段，通过积极治疗，病情可以逆转，有可能完全恢复。若疾病已进展到肝硬化，则通过治疗只能争取缓解。若疾病已发展到晚期肝硬化，患者常出现一些并发症如肝性脑病（肝昏迷）、上消化道出血、腹水、肝肾综合征、感染等，则预后不良。

7. 热点问题解答

◎怎么知道自己是否有肝纤维化?

答：仅从临床症状和体征，或常规的肝功能检查无法了解是否已有肝纤维化。目前诊断肝纤维化的方法可分为三大类：

（1）病理学诊断：到目前为止，肝组织活检病理学检查仍是诊断肝纤维化最可靠的方法。通过肝穿刺病理学检查，不仅可以知道肝是否已发展至纤维化，而且可以弄清楚肝纤维化发展到何种程度，这对指导临床治疗和估计预后很有帮助。目前在临床上，肝穿刺的设备和技术已很完善，病人的痛苦也很小，在有经验的肝病专科医生手中发生严重并发症者极少。

（2）影像学诊断：B超、CT及核磁共振成像等影像学检查可以发现肝纤维化的某些征象，如肝轮廓、大小、及肝实质信号强弱的改变，肝血管内径及血流方向、速度的改变，脾大小的改变等。但是，目前这些影像学检查尚不能对纤维化做出确诊，更难于准确判断肝纤维化的严重程度，故只能作为一种辅助诊断。

（3）血清指标：血清指标是目前研究得最为广泛的肝纤维化诊断方法，其中血清Ⅲ型前胶原氨基端前肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原、玻璃酸（HA）、层连蛋白（1N）等应用较为广泛。对于某一病人来说，往往很难根据一次化验指标高低来确定肝纤维化的程度。但是血清化验的优点是取材方便、容易复查，如果能定期检查（如每半年或1年）则可以根据这些指标是升高或降低的总趋势来了解肝纤维化的发展变化情况，也可大致了解抗纤维化治疗的临床效果。

◎什么是肝活检?

答：肝活检就是肝的活体组织检查，简单讲就是用各种方法从病人的肝上取下一点肝组织来进行病理学检查。虽然我们有各种各样的化验，有先进的B超、CT、核磁共振等，但所有这些检查都是间接的。如同我们买西瓜，再有经验的人挑来挑去也不如一刀切开看一看，是好是坏一目了然，其实这种切开来看一看就是活检。肝究竟有没有病变，病变是什么性质的，严重程度如何，要给出最确切的答案，只有通过在显微镜下观察肝组织和肝细胞的情况，才能作出结论。因此病理检查是疾病诊断的最后的裁判官。只有肝活检才能给出最确切的诊断。

◎乙肝患者不符合抗病毒治疗指征，是否需要抗肝纤维化治疗?何时开始治疗?

答：发现很多所谓“小三阳”携带病毒者实际上还是病人。尽管他们表面上如健康人，但实际上他们的肝穿刺标本中有炎症病理改变及纤维化改变。有炎症就有纤维化，炎症不控制，纤维化程度就会加重。这些患者平时不注意体检，又被告知不需治疗，久而久之肝纤维化程度逐渐加重。直到出现腹水等症状，这时常常已是肝硬化中晚期了，错过了抗肝纤维化治疗的最佳时机。建议乙肝患者如果肝转氨酶活性持续超过正常值上限的，最好能做肝穿刺病理检查以明确肝是否有炎症和纤维化，便于及时采取有针对性的治疗。如果患者实在不愿做肝穿刺检查，建议不要拒绝保肝抗肝纤维化治疗。临床经常碰到一些最近体检时才发现肝硬化的患者，他们平素从不觉身体有病，此前从不做体检，更不知何时得了肝炎。因此，每年主动接受规范的体格检查是十分重要的，一旦发现肝病，尽早正确治疗，可收到事半功倍的疗效。

◎慢性乙肝抗病毒治疗的同时，是否需要抗肝纤维化治疗?

答：很有必要。肝纤维化时还有一个病理特点是肝窦毛细血管化。此种病理变化，影响了肝窦对肝细胞的血液供应，从而使肝细胞与肝窦之间的物质交换发生障碍。通过抗肝纤维化，可以抑制甚至逆转肝窦毛细血管化，改善肝血液微循环，改善肝细胞的血液供应，也能使吸收在血液中的抗病毒药物和保肝降酶药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。而抗病毒有效的结果，则是减轻肝内的炎症，减少肝细胞的损伤，从而减少对肝星状细胞的“旁分泌”激活。

◎常服“保肝护肝药”能阻止肝硬化的发生吗?

答：这里存在一个认识上的误区，实际上，保肝药的应用只是慢性肝病的辅助治疗，而降酶药的应用只是针对部分慢性肝病转氨酶过度增高的应急措施，而并非是“治本”的常规方法，长期应用有时只会掩盖真相，贻误病情。因而，仅仅常服“保肝护肝药”是不能阻止慢性肝病发展为肝硬化的！有效的控制慢性肝病发展为肝硬化的策略是针对病因的抗病毒治疗与针对肝硬化的基础病变-抗肝纤维化的治疗相结合。

免疫调节治疗

1. α-干扰素与聚乙二醇干扰素的抗病毒作用及不良反应

从乙型肝炎发病的本质来说它是因病毒感染引起的机体免疫紊乱的疾病，所以免疫调节对乙肝的发病机制、治疗、预后等贯穿始终，能够引起的抗病毒药物只有干扰素。因此，干扰素确切地说，它的机制就是既有抗病毒又有免疫调节的双重作用。

◎α-干扰素

（1）α-干扰素的免疫调节作用很强，能增强对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。α-干扰素还能增强巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒活性。临床治疗剂量为500万单位，每周3次，疗程4～6个月。持久疗效为25%～40%。干扰素的不良反应发生率比较高，最常见的是发热及流感样综合征，患者体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。

（2）干扰素的常见不良反应及处理方法

①流感样综合征：患者发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。不论应用干扰素的途径和剂量大小，患者均可有发热，一般在第1次注射后2～6小时发生，体温可升至38～40℃，6～12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。若发热不高，可不必做特殊处理，38℃者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高热者，则应给予物理降温；亦可给布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5～1枚直肠给药，体温便会很快下降。

②造血系统改变：抑制骨髓，降低外周血白细胞及血小板；白细胞减少通常发生于使用后数小时至数日。使用第1周，白细胞减少至40%～60%，而后趋于稳定。停药或间歇5天以上使用，白细胞可迅速恢复。主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。长期应用可导致血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少，但极少见。通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇等药以升高白细胞及血小板。

③消化系统反应：如食欲缺乏、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。严重者应考虑减量或停药。

④皮肤反应：使用超过4个月者的最常见的不良反应是轻、中度脱发，偶有停药后更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的；还可发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。轻度皮疹多呈自限性，不必处理；严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。

⑤肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，很少有大于每日0.1克的，亦不伴有血浆蛋白的减少。其他肾脏损害虽有报道但极少见。通常无须特殊处理，嘱患者多喝开水即可。

⑥对内分泌系统的影响：11-羟皮质类固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出现糖尿，偶见高血钾、低血钙等症，还能提高血浆三酰甘油含量，但对胆固醇无影响。

⑦抗干扰素抗体的产生：部分患者治疗初期甚至未应用干扰素时即出现抗干扰素抗体，影响治疗效果。估计与个体差异有关，而与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无明显关系。

⑧其他表现：可出现嗜睡、精神错乱、周围神经感觉异常等神经、精神症状，以及对心血管、骨髓系统的影响和对生长的抑制等。

◎聚乙二醇干扰素　聚乙二醇干扰素是相对于常规干扰素在药动学和用药频次上有很大改进的一种干扰素，是通过最新科技在干扰素分子上安装了一个无活性的PEG分子，这样不仅使干扰素的分子量得到了增加，延缓了干扰素的吸收，而且PEG分子还可以保护干扰素与分解酶的直接接触，降低其清除速度，这就像给超人穿了一件防护衣，不仅药物浓度得以维持在一个平稳水平，而且由于清除减慢，用药的周期也得以大幅延长，血药浓度维持在一个比较理想的水平，避免了普通干扰素用药后的浓度的大幅波动，从而使治疗的疗效也得到大幅提高。而且由于用药间期可以从每周3次延长到每周1次，患者的用药依从性也可以得到明显改善。由于在干扰素之外有了聚乙二醇的保护作用，减少了干扰素与免疫细胞的直接接触，其免疫原性也得到了降低，不良反应因此也就更少。临床研究结果表明聚乙二醇干扰素在治疗慢性乙型肝炎方面显示出了令人鼓舞的效果。

免疫治疗是慢性乙肝治疗的重要手段之一

针对慢性乙肝的免疫治疗非常重要，乙肝的免疫治疗应该是非常有前景的，目前的抗乙肝治疗药物主要分为两大类，一类是核苷类似物，可以抑制病毒复制。另一类是干扰素，有直接的抗病毒作用，同时还有免疫调节作用。但无论是核苷类似物长期抗病毒治疗还是固定疗效的长效干扰素治疗，都难以达到彻底清除病毒的目的。如何彻底清除或控制体内的乙肝病毒，这就凸显了免疫治疗的重要性。最理想的方案可能是将药物抗病毒治疗与免疫治疗有机地联合起来，才能达到很好的控制病毒甚至是清除乙肝万恶之源——cccDNA的作用。免疫治疗包括两方面的内容，一是免疫调节，即用物理、化学和生物学手段调节机体的免疫功能，使原有的免疫功能增强或减弱；二是免疫重建，即将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴细胞移植给患有免疫功能缺陷的个体，使后者的免疫功能正常全部或部分得到恢复。在《慢性乙型肝炎防治指南》中也明确指出“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一”。

2. 胸腺激素类免疫调节药

胸腺激素类制剂是自健康猪或小牛胸腺中提取的多肽物质，能促使T淋巴细胞分化、增殖、提高细胞免疫功能的作用；还可激活自然杀伤细胞活性及促进与免疫相关的细胞因子如阿地白介素（又称白细胞介素2）、α干扰素和γ干扰素等的产生。

◎胸腺肽α1　胸腺肽α1是胸腺肽中的高端产品，该药物是由胸腺素组分5（TF-5）中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽，由28种氨基酸排列而成，是目前公认的特异性调节免疫失衡状态，增强免疫力最有效的免疫分子，对治疗慢性乙型肝炎有一定疗效，多与其他抗病毒药物联合应用。治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量：每次1.6mg，每周2次，两次相隔3～4天。连续给药6个月（共52针），用药期间不应间断。

其免疫学活性可概括为：

增强机体特异T细胞免疫储备能力：如果把特异性T细胞免疫作为人体抵御外来入侵的“特种部队”，那么胸腺肽α1是用来组建数量充足的“特种部队”，只有保证特种部队即T细胞有充足的数量，才能在病毒、肿瘤入侵时产生特异、高效的清除作用。胸腺肽α1的作用靶点之一正是在于T细胞的成熟过程。

调动特异性细胞免疫、体液免疫，增强巨噬细胞功能，清除抗原病毒——增强“特种部队”的杀敌战斗力，增强正规部队的作战能力，抵御外敌入侵。最终目的为促进特异性细胞免疫及体液免疫过程，使免疫系统有效抑制并清除外来病原体。

恢复低下、受损的细胞免疫、体液免疫功能——补充“特种部队”不足的兵力，并增强其作战能力。恢复机体特异性免疫能力，特别是细胞免疫；提高非特异性免疫，调动机体的免疫抗感染能力，预防和治疗严重感染。

◎胸腺肽　胸腺肽是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，是一种生物反应调节因子，能促进淋巴细胞成熟，调节和增强人体免疫机制。胸腺肽制剂在我国临床应用已有20多年的历史，主要成分为健康小牛等动物的胸腺组织提取物。但由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。

◎胸腺五肽　胸腺五肽（TP-5）由精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成，是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由49个氨基酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素Ⅱ相同的全部生理功能，所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。目前我国的胸腺五肽制剂是以氨基酸为原料，通过高科技手段人工合成的化合物，结构明确，纯度高。

3. 左旋咪唑

左旋咪唑是一种有效的免疫调节药。近年来用于临床上的左旋咪唑涂布药，可外涂于皮肤表面，涂抹72小时后，药物吸收率在90%以上，具有提高细胞免疫和体液免疫功能，剂量为5毫升，外涂躯干及四肢皮肤表面，保持24小时不洗去，每周2～3次，疗程为6个月。有研究证实，左旋咪唑联合乙型肝炎疫苗对慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎病毒携带者具有治疗作用，且没有明显不良反应。

4. 猪苓多糖合用乙肝疫苗

猪苓多糖是从中药猪苓中提取的多糖，是一种有效的免疫增强药。可提高细胞免疫和增强巨噬细胞功能。应用猪苓多糖合用乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎能够取得一定的疗效。剂量及用法为：猪苓多糖40mg，肌内注射，每日1次，连续注射20天，停药10天，共1个月为1次，重复3次，3个月为1个疗程；乙肝疫苗30μg（基因工程疫苗为15μg），皮下注射，每2 周1次，3个月为1个疗程。一般无明显不良反应。少数病人在注射局部有轻微疼痛。但由于猪苓多糖为一混合多糖体，有效成分尚未确定，影响质控。而不同制剂所含有效成分不同，严重影响疗效的稳定。

5. 双嘧达莫合用卡介苗

双嘧达莫（又称潘生丁）可以在人体诱生干扰互助，发挥抗病毒及免疫调节作用。治疗方法为潘生丁25mg口服，每日3次，同时于前臂三角肌皮内注射卡介苗0.1ml，每月1次，疗程为6个月。注射前须作结核菌素试验，用1∶2 000结核菌素5单位。如皮试结果为阴性或硬结19mm者，可以注射卡介苗，口服潘生丁可引起头晕、面部潮红及灼热感，但本疗法价格低廉，对慢性乙型肝炎有一定疗效。

6. 免疫核糖核酸

是一种免疫增强药，用于慢性乙型肝炎的辅助治疗，可使部分细胞免疫功能低下的患者恢复正常，临床适应证与转移因子相似。治疗慢性肝炎方法：每周注射1次，每次1支（3mg）；疗程一般为4～6个月。6个月以上者改为2周注射1次，最长为1年。一般无明显不良反应，少数患者有畏寒、发热、皮疹等。提示：免疫核糖核酸仍缺乏严格、科学的临床研究资料，尚难肯定其疗效。

7. 转移因子

转移因子是从健康人白细胞中提取制得的一种多核苷酸和多肽小分子物质，为细胞免疫促进药。具有能获得特异和非特异的细胞免疫功能，并能促进释放干扰素。剂量为2～4ml，皮下或淋巴结周围注射，每周1～2次，疗程2～3个月。不良反应有畏寒、发热、全身不适、皮疹和皮肤瘙痒等。

8. DNA疫苗

资料显示，乙型肝炎DNA疫苗曾引起广泛关注，有研究人员曾先后于小鼠、转基因鼠及北京鸭进行试验，证明DNA疫苗有较强的细胞免疫反应及抗体应答；然而，在随后的I期临床试验中对于DNA疫苗的报道较少。

9. 治疗性疫苗

传统的疫苗设计一般是将病原体杀死、减毒或取其中一部分亚单位，注入健康的人体内，以激活人体内正常的免疫功能，从而达到预防的效果。但对于已经感染的病人，传统的疫苗一般不起任何作用。治疗性疫苗可使机体产生免疫应答或克服免疫耐受状态。现有治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带者疗效不佳，其主要原因是这些抗病毒药可以抑制乙肝病毒复制，但不能清除乙肝病毒；对机体的免疫耐受状态的逆转没有肯定的作用。从发展趋势来看，乙肝病毒治疗性疫苗将成为21世纪对慢性乙肝病毒感染特别是慢性乙肝病毒携带者治疗研究领域的热点，它与现有抗乙肝病毒药物的联合应用，成为一种新的治疗方法。目前，科技部通报的两个治疗性乙肝疫苗研究项目，两者的设计思路并不相同，一个是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”，另一个则是一种抗原-抗体复合型疫苗，目的是激活人体的免疫应答，对病毒“实施拘押”，两者都是让病毒无法继续为害。

此前，国家食品药品监督管理局（SFDA）已经批准的抗病毒药物都无法胜任“清道夫”的角色——将乙肝病毒从患者体内彻底清除。病毒在肝内持续复制，肝细胞的伤害就会持续发生。因此，科学家将希望重新寄托于人体自身的免疫力，力图通过激发患者体内的免疫应答来消除乙肝病毒，治疗性乙肝疫苗就是基于这种基本设想来研发的，目前正在临床试验阶段。

目前认为，免疫治疗尚不是十分完善，不少免疫调节药对慢性乙型肝炎的疗效有待进一步验证及提高。主要是由于人体免疫机制十分复杂，包括天然免疫和获得性免疫，是一张非常复杂的免疫网络，具体的调节机制尚未阐明，因此免疫调节药作用的确切机制还不清楚。目前检查免疫功能的方法尚不完备和可靠，不能确切反映人体的免疫状态，使免疫调节药的治疗缺乏针对性和有效的免疫学标志。

案例

自己开公司的王总曾经因为乙肝病毒复制活跃、肝功转氨酶升高5倍，服用拉米夫定治疗2年多，出现e抗原转阴、e抗体产生，并且血液里测不到乙肝病毒，肝功能一直保持正常，但是1年前总感觉到疲乏、易感冒，到医院就诊，医生建议注射α1胸腺肽，王总坚持注射6个月后，身体状况明显好转，最近连续出差也没有感到劳累，一直未出现频繁感冒的现象。

点评

医生建议王总应用了免疫调节治疗，增强和恢复了机体特异性免疫能力，特别是细胞免疫；提高非特异性免疫，调动机体的免疫抗感染能力。

10. 热点问题解答

◎使用聚乙二醇干扰素有什么禁忌吗?

答：有的。禁用于已知对α-干扰素、聚乙二醇或对任何成分过敏的患者；有精神病、自身免疫性疾病、糖尿病、甲状腺功能异常、心肺肾功能不良、银屑病（牛皮癣）、眼底病变患者要慎用干扰素。

◎免疫调节治疗在治疗乙型肝炎中的地位如何?

答：免疫耐受是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一，也是治疗上最难解决的问题。现有治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带者疗效不佳，其主要原因是这些抗病毒药可以抑制乙肝病毒复制，但不能清除乙肝病毒；对机体的免疫耐受状态的逆转没有肯定的作用。

从发展趋势来看，从免疫调节入手，特别是乙肝病毒治疗性疫苗将成为21世纪对慢性乙肝病毒感染特别是慢性乙肝病毒携带者治疗研究领域的热点，它与现有抗乙肝病毒药物的联合应用，将成为一种新的治疗方法。

◎治疗性乙肝疫苗是否适用于临床?

答：治疗性乙肝疫苗目前引起广泛注意，是因为它跟以往的抗病毒药物不同，能够“唤醒”乙肝病毒携带者体内的免疫细胞，从而为杀灭乙肝病毒创造条件，而且它适用于所有的乙肝病毒携带者。通常，疫苗是起预防作用的，治疗性疫苗很少见，现在只知道治疗性乙肝疫苗对外称能唤醒携带者体内免疫细胞，但以何种途径、什么方式唤醒，是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”还是利用一种抗原抗体复合型疫苗激活人体的免疫应答，目前都没有十分明确的答案，因此人们要想真正体验到这种治疗效果，还需要耐心等待和经过时间验证。目前来说，符合抗病毒指征的病人坚持服用抗病毒药物依然是最佳选择。

◎胸腺五肽、胸腺肽α1与胸腺肽注射剂的区别?

答：胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1都是胸腺激素类的免疫调节药，具有调节T淋巴细胞发育、分化和成熟的作用，同时能修复受损的T淋巴细胞，在人体免疫系统中发挥着重要作用。胸腺肽是动物胸腺提取物，含有各种胸腺激素，而胸腺五肽是胸腺生成素的活性中心，由5个氨基酸构成。它的免疫学活性优于胸腺肽。胸腺肽α1是人体胸腺激素中重要的活性组分，由人工合成，有效成分确切，能特异性调节免疫失衡状态，增强免疫力，无须皮试。

◎乙肝表面抗原阳性转变为阴性的问题?

答：这似乎是患者和医生都梦寐以求的结果。但是首先需要了解的是，在成人感染乙肝病毒时，大多是急性乙肝过程，是自愈的过程，这种情况下，血清乙肝表面抗原阳性转变为阴性是很自然的。许多口口相传所谓乙肝治愈“阳转阴”的奇迹也常常是这种本来就会自然转换的例子。而且，即便排除急性乙肝感染后，表面抗原转阴在慢性乙肝患者和携带者中同样可以是自然发生的，只是这个概率极低。曾有报道称我国乙肝病毒携带者血清表面抗原年自然阴转率为0.58%。而所谓“乙肝表面抗原阳转阴”包治包好，就目前的治疗水平，哪怕是国际最先进水平，都是不可能的。所以碰到自称能够包治，包括那些自称有很大机会“表面抗原阳转阴”的方法都是有意或无意的欺骗。即便是最令人兴奋的文献（有临床数据作为真实客观依据）都不敢说某种治疗方案年转阴率是超过5%的（甚至更低）。

◎乙肝e抗原阳性转变为阴性的问题?

答：“血清乙肝e抗原阳性转变为阴性”同样要分清楚对象。在急性感染时，它转换的情况类似于血清乙肝表面抗原的情况。在这里，我们讨论的是慢性乙肝病毒感染者。他们发生HBeAg/HBeAb血清学转换，通常表示病毒由复制活跃（高传染性）转变为复制静止（低或无传染性），由病变活动、病情反复逐渐趋于稳定和静息，此时血清HBVDNA一般呈阴性，该类患者称为HBsAg携带者。在HBeAg阳性患者的抗病毒治疗过程中，出现HBeAg血清转换亦是判断抗病毒药物疗效和疗程的重要指标。这些是值得高兴的“阳转阴”。但是，有部分病人的“阳转阴”则并不值得高兴。这些人的乙肝病毒由于出现前C区变异，变异后不能合成完整的前核蛋白，导致血中检测不到HBeAg，但不影响核壳蛋白（核心抗原）的合成，因此病毒仍可大量复制，称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。该类病人一般病情较重，容易进展为肝硬化、肝癌，且抗病毒疗程更长，疗效更差。

◎血清乙肝病毒阳性转变为阴性的问题?

答：“血清乙肝病毒阳性转变为阴性”，严格来讲，其实是不可以这样说的，因为就目前国际最先进的检测水平，病毒检测不到也只是说明病毒的量低于检测下限，而无法确切知道是完全没有病毒还是有非常低的病毒量。因此，除了依然要强调急性感染的自愈情况外，需要说明的是由于检测方法的限制，HBV-DNA转“阴”（检测不到）也不能绝对说明感染已经不存在或是治愈了，查不到病毒有可能是由于现有仪器水平不能测到更精确的程度。就慢性乙肝的自然病程而言，病毒量转变为阴性可以是慢性乙肝感染的第三阶段为低水平或无复制阶段。在慢性乙肝抗病毒治疗中，血清乙肝病毒阳性转变为“阴性”是首先需要达到的目标，这并不难达到，更不是可遇不可求的目标。

其他“阳转阴”，比如HBcAb的“阳转阴”，意义又是不同。HBcAb的免疫球蛋白有IgM和IgG两种类型，其中HBcAb-IgM是病毒复制的指标，见于急性乙型肝炎或者慢性感染急性发作期。HbcAb-IgG即便在感染康复后也可持续8～10年或更长，它在一般情况下多表示人体对乙肝病毒的免疫反应，与病毒复制及传染性无明显关系。换言之，HBcAb-IgM或IgG的“阳转阴”都不需要过于关注。

我们回过来看我国慢性乙型肝炎防治指南中的治疗目标：最大程度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。可以看到，在目前治疗条件下，乙肝病毒的抑制和消除是首先关注的，同时也是可以达到的，但是并没有强调其他的“阳转阴”。过于关注所谓的“乙肝阳转阴”，再加上外界有意无意的误导，患者也就会误入歧途。因此，作为患者，到有资质的专科门诊诊治和随访，要远比一味追逐“阳转阴”重要得多。

11. 具有免疫促进和免疫调节作用的中药

淫羊藿：淫羊藿（别名：仙灵脾、羊藿叶、三枝九叶草、刚前、干鸡筋、铁菱角）为小檗科植物淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥地上部分。其有效成分有淫羊藿黄酮和淫羊藿多糖。淫羊藿对巨噬细胞有调节作用。

牛膝：牛膝的别名：百倍、怀牛膝、鸡胶骨。性味归经：平；苦、甘、酸；归肝、肾经。功能主治：补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨无力，经闭瘢瘕，肝阳眩晕。禁忌：中气下陷，脾虚泄泻，下元不固，梦遗滑精，月经过多及孕妇禁服。从中药牛膝中分离得到的牛膝多糖是一种小分子量的多糖化合物，药效学研究表明，牛膝多糖具有显著的增强机体免疫功能的作用，它能够升高血清溶血素和脾内抗体形成细胞数，提高血清免疫球蛋白IgG的水平；能够激活网状内皮系统的吞噬功能，激活巨噬细胞促肿瘤坏死因子和阿地白介素（白细胞介素-2）的生成；促进淋巴细胞的增殖，增强NK细胞（全称自然杀伤靶细胞）和CTL细胞的活性（全称细胞毒性T细胞）。牛膝多糖几乎没有毒性。

蜂胶：蜂胶是由蜜蜂采集树脂中的特殊成分与唾液混合后在蜜蜂的喉咙腺发酵而成的脂状物质。蜜蜂将蜂胶涂布于整个蜂巢，使阴暗潮湿的蜂巢呈现无菌状态，花粉、蜂蜜、蜂王浆不会腐败，故研究人员称蜂胶是一种“天然抗生素”。同时科学家们还发现蜂胶内含有丰富的对人体有着重要功能的生物性物质，包括30多种黄酮类化合物，多种萜烯类、20多种氨基酸，多种维生素和活性酶类、34种人体必需微量元素以及多糖类，因此对人体有着很多有益的功效，可增强天然免疫力、活性细胞、去除毒素、抗炎、抗过敏、护肝、降糖、降脂、抗衰老、抑制肿瘤等。故蜂胶又有“健康保护神”，“蜂胶能治百病”等美誉。蜂胶是一种稀有的、珍贵的蜂产品，一般情况下，每群蜂每天只能生产0.2克左右蜂胶。蜂胶的基本组成成分是树香脂复合物、多酚类物质、多糖类物质等。蜂胶中主要的具有保健作用的功效成分是黄酮类化合物，目前已经分离确认的就有30多种，还有阿魏酸等10多种芳香酸、香豆酸苯乙酯等30多种芳香酯、当归酸等30多种脂肪酸及其酯类化合物、赖氨酸等20多种氨基酸、没药醇等10多种萜烯类化合物、锌等30多种矿物质、维生素P等多种维生素、胰蛋白酶等多种活性酶。但人工合成的蜂胶，并没有蜂胶的多种生物活性以及不可替代的保健功效。

蜂胶的主要功效成分是黄酮类化合物，黄酮是人体必需营养素之一，体内不能合成，只能从饮食中摄取。对调节生理功能，提高生命运动质量，具有极其重要的意义。国家卫生部已经正式批准蜂胶黄酮为保健食品功效成分。研究证实，黄酮能调节免疫功能，增强巨噬细胞吞噬能力和自然杀伤细胞活性，增加抗体产量，增强体液免疫和细胞免疫功能，提高抗病力与自愈力。降低血管的脆性与渗透性、改善血液循环状态、净化血液、降血压、降血脂、降血糖、降胆固醇、降低血液黏稠度，抗动脉硬化和抗血栓形成。对饮食中的致癌物质表现出很强的抗变异原性，抑制致癌物的代谢活性，调节细胞周期，促进肿瘤坏死因子的生成。能通过血脑屏障，抗氧化、清除自由基、延缓衰老、调节内分泌功能，对胸腺、胰腺、性腺、甲状腺、肾上腺以及内分泌系统产生有益的影响。促进组织再生、修复内脏器官组织的病变损伤、利肝、利胆、利肾，并且可以中和不同途径进入体内的有害物质。消炎、止痒、止痛、止血、防冻、防裂、防晒、营养保护肌肤。抗病原微生物、抗感染、抗溃疡、抗痉挛、抗辐射、抗缺氧、抗疲劳等多种生理活性。

蜂胶中另一类重要成分是有机酸，如阿魏酸。阿魏酸是科学界公认的美容因子，能改善皮肤质量，使其细腻、光泽、富有弹性，同时还有抗菌、抗炎、镇痛、保肝、抗氧化、清除自由基、抗凝血、抗血栓形成、升白细胞、调节内分泌等功能。

蜂胶中含有丰富的矿物质，据测定有钙、镁、钾、钠、磷等常量元素和铁、锌、铜、锰等微量元素。矿物质是人体细胞和器官组织的构成成分，是酶系统的重要组成部分和活化剂，具有调节和维持机体生理功能的作用。

蜂胶中还含有胰蛋白酶（维持胰脏正常功能）等多种活性酶和萜烯类物质（抗癌），以及多种具有活性的酚类、醇类、醛类、多糖类（抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤）等多种对人体有益的天然物质。蜂胶免疫佐剂具有良好的免疫增强的作用，它能够增强补体性和吞噬的能力，促进抗体的产生，提高机体的特异性和非特异性免疫力。

灵芝：是祖国中医药宝库中的珍品，素有“仙草”之誉。古今药理与临床研究均证明，灵芝确有防病治病、延年益寿之功效。东汉时期的《神农本草经》、明代著名医药学家李时珍的《本草纲目》，都对灵芝的功效有详细的极为肯定的 记载。现代药理学与临床实践进一步证实了灵芝的药理作用，并证实灵芝多糖是灵芝扶正固本、滋补强壮、延年益寿的主要成分。现在，灵芝作为药物已正式被国家药典收载，同时它又是国家批准的新资源食品，无不良反应，可以药食两用。

科学研究表明，灵芝的药理成分非常丰富，其中有效成分可分为十大类，包括灵芝多糖、灵芝多肽、三萜类、16种氨基酸（其中含有七种人体必需氨基酸）、蛋白质、甾类、甘露醇、香豆精苷、生物碱、有机酸（主含延胡索酸），以及微量元素镉、磷、铁、钙、锰、锌等。灵芝对人体具有双向调节作用，所治病种涉及心脑血管、消化、神经、内分泌、呼吸、运动等各个系统，尤其对肿瘤、肝病变、失眠以及衰老的防治作用十分显著。

灵芝的应用范围非常广泛。就中医辨证看，由于本品入五脏，补益全身五脏之气，所以无论心、肺、肝、脾、肾脏虚弱，均可服之。灵芝所治病种涉及呼吸、循环、消化、神经、内分泌及运动等各个系统；涵盖内、外、妇、儿、五官等各科疾病。其根本原因，就在于灵芝有扶正固本、增强免疫功能、提高机体抵抗力的巨大作用。它不同于一般药物对某种疾病而起治疗作用，亦不同于一般营养保健食品只对某一方面营养素的不足进行补充和强化，而是在整体上双向调节人体机能的平衡，调动机体内部的活力，调节人体新陈代谢的功能，提高自身免疫能力，促使全部的内脏或器官功能正常化。

我国研究者对灵芝多糖进行了较为系统和深入的研究，发现灵芝多糖不仅能增强正常小鼠的细胞免疫和体液免疫以及非特异性免疫反应，还能拮抗免疫抑制药、抗肿瘤药物、应激以及衰老所致的免疫功能低下的水平，使之恢复到正常的水平。灵芝多糖可以使得T淋巴细胞增多，加强网状内皮系统的功能，明显增强抗原结合的细胞数，可以升高正常者或者白细胞减少者的白细胞数。

枸杞子：枸杞子是一味常用的补肝益肾中药，其色鲜红，其味香甜。现代医学研究证实其含有甜菜硷、多糖、粗脂肪、粗蛋白、胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素B1、维生素B2以及钙、磷、铁、锌、锰、亚油酸等营养成分，对造血功能有促进作用，还能抗衰老、抗突变、抗肿瘤、抗脂肪肝以及降低血糖等作用。性味与归经：甘，平。归肝、肾经。功能与主治：滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。

其作用：

（1）对免疫功能的影响：有增强非特异性免疫功能的作用，小鼠灌服枸杞子水提取物或肌内注射醇提取物和枸杞多糖，均有提高巨噬细胞的吞噬功能，增强血清溶菌酶的作用，提高血清中抗绵羊红细胞抗体的效价，还能增加鼠脾中抗绵羊红细胞的抗体形成细胞的数量。从生药枸杞子中分离，纯化到5个糖肽类化合物不同的枸杞糖肽，其免疫活性有的表现为细胞免疫功能强，有的表现为体液免疫功能强，有的还具有显著的抗脂质过氧化作用，抑制低密度脂蛋白的氧化。这些糖肽类化合物中不但整体分子具有免疫活性，而且分子中的多糖链也具有免疫活性，有的甚至比整体分子的作用还要强。

（2）延缓衰老作用：枸杞子提取液0.5mg/kg小鼠灌胃，共20天可明显抑制肝脂质过氧（LPo）生成，并使血中谷肽过氧化物酶（GSHPx）活力和红细胞超氧化物歧化酶（SOD）活力提高；人体试验显示可明显抑制血清LPo生成，使血中GSH-Px活力增高，但红细胞SOD活力未见升高，提示枸杞子提取液具有延缓衰老的作用。

（3）抗肝损伤：甜菜碱盐酸盐能使大鼠血清和肝内的磷脂明显增加，对长期给予四氯化碳所致的大鼠磷脂下降以及胆固醇升高具有明显的保护作用，水溶性提取物亦有类似作用，但稍弱。

（4）降血糖：枸杞子提取物可显著而持久地降低大鼠血糖，增加糖耐量，并且毒性较小。另外，本品还有抗肿瘤、促进造血功能等作用。

紫雏菊：紫雏菊主要含有多糖以及糖蛋白，也有多种异丁酰胺类化合物。紫雏菊的多糖部分具有刺激巨噬细胞的吞噬功能；刺激T淋巴细胞增殖；并且能显著增强体液免疫功能；VSV感染试验表明具有较弱的干扰素作用，可以抑制病毒的生长。

猪苓：从猪苓中得到的多聚糖猪苓多糖可以增强单核巨噬细胞系统的吞噬功能。可以增强B淋巴细胞对抗原刺激的反应使抗体形成细胞数的增加。高耀华观察了猪苓多糖和抗乙肝免疫核糖核酸对乙肝病毒标志物的影响。结果发现：猪苓多糖组HBeAg和HBV-DNA的阴转率是32.5，抗乙肝免疫核糖核酸组是35，两组没有显著差异，都具有明显的抗乙肝病毒的作用。

ASD系列：ASD系列是新型中草药免疫佐剂，动物实验表明，ASD系列能明显增强乙型肝炎基因工程疫苗的免疫原性，其免疫佐剂效果明显优于铝佐剂，同时可以增强细胞免疫功能，如诱导CTL、NK细胞活性，诱生白细胞介素-1、阿地白介素（白细胞介素-2）、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等细胞因子，并且毒性低，稳定性好。

茯苓：茯苓为常用中药，《神农本草经》将其列为上品。据《本草纲目》载：茯苓“主治胸胁逆气，忧恚惊邪恐悸，心下结痛，寒热烦满咳逆，口焦舌干，利小便。久服，安魂养神，不饥延年。”有人说它“通神而开心，调营而理卫，上品仙药也。”汉代名医张仲景创造了“茯苓四逆汤”、“五苓散”等40多个以茯苓为主的方子。科学地统计了我国中医临床上158个名方，233种药材中，茯苓是运用最多的前5种药物之一；统计中国、韩国、日本等国的中药药方，以使用的次数多少计算，茯苓排名第四，可以说中医几乎无药不用茯苓。茯苓不同的部位有不同的作用。其主要有效成分包括：β-茯苓聚糖，四环三萜酸类化合物，其中包括茯苓酸、齿孔酸、块苓酸、松苓酸等。此外尚含麦角甾醇、胆碱、腺嘌呤、卵磷脂等。现代临床证明，茯苓具有抗肿瘤、利尿、健脾、镇静、调节神经、抑菌等作用。从多孔菌种茯苓中提取的多聚糖茯苓多糖，可以明显增加小鼠腹腔渗出细胞的细胞毒作用，使巨噬细胞吞噬率和吞噬指数升高。

芦荟：芦荟属于百合科植物，其提取物乙酰甘露糖作为马立克病疫苗的佐剂，能增强免疫应答。芦荟具有以下药理作用：

（1）杀菌作用：芦荟酊（aloetin）.是抗菌性很强的物质，能杀灭真菌、霉菌、细菌、病毒等病菌，抑制和消灭病原体的发育繁殖，芦荟抗菌杀菌的病菌类有：白喉杆菌、破伤风杆菌、肺炎菌、乳酸杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、黑死病菌、霍乱菌以及引发的中耳炎、膀胱炎、化脓症、麻疹、狂犬病、小儿麻痹、流行性脑炎等 疾病的常见病菌。

（2）抗炎作用：芦荟的缓基态酶与血管紧张来联合可抵抗炎症。尤其是芦荟的多糖类可增强人体对疾病的抵抗力，治愈皮肤炎、慢性肾炎、膀胱炎、支气管炎等慢性病症。

（3）湿润美容作用：芦荟多糖和维生素对人体的皮肤有良好的营养、滋润、增白作用。尤其是青春少女最烦恼的粉刺，芦荟对消除粉刺有很好的效果。芦荟大黄素等属蒽醌甙物质，这类物质能使头发柔软而有光泽、轻松舒爽，并且具有去头屑的作用。因此，芦荟美容霜、芦荟护肤霜、芦荟染发膏等芦荟化妆品占了欧洲化妆品市场的80%。

（4）健胃下泄作用：芦荟中的芦荟大黄素苷（aloin）、芦荟大黄素（emodin）等有效成分起着增进食欲、大肠缓泄的作用。服用芦荟，能强化胃功能，增强体质，体质衰弱而失去食欲的病危患者，服用芦荟也能恢复食欲。健康的人，长期服用芦荟和坚持芦荟浴，不仅可以防治各种疾病，而且还能改善体质，增强体力，保持精力旺盛。健康人体液呈弱碱性，过度劳累或生活紧张等原因会使体液变成酸性，易感染病毒，常用库拉索芦荟会使体液保持碱性，维持健康、不患感冒。芦荟是古今中外治疗便秘最有效的药物，即使非常严重的便秘，服用芦荟之后，也能在8～12小时内通便，是因为芦荟素成分增加大肠液的分泌，增加脂肪酶的活性，恢复失调的大肠自律神经功能的缘故，并且，不会有任何不良反应或药物的依赖性。

（5）强心活血作用：芦荟中的异柠檬酸钙等具有强心、促进血液循环、软化硬化动脉、降低胆固醇含量、扩张毛细血管的作用，使血液循环畅通，减少胆固醇的值，减轻心脏负担，使血压保持正常，清除血液中的“毒素”。

（6）免疫和再生的作用：芦荟素A、创伤激素和聚糖肽甘露（Ke-2）等具有抗病毒感染，促进伤口愈合复原的作用；有消炎杀菌、吸热消肿、软化皮肤、保持细胞活力的功能；凝胶多糖与愈伤酸联合还具有愈合创伤活性，因此，它是一种治疗外伤（出血性外伤、不出血性外伤）不留伤痕的理想药品。

（7）免疫与抗肿瘤作用：芦荟中的黏稠物质多糖类具有提高免疫力和抑制、破坏异常细胞的生长的作用，从而达到抗癌目的。日本芦荟研究专家添田百枝博士在《关于芦荟的抗癌性研究》（1966年发表）的论文中指出：芦荟中的有效成分能阻止癌细胞活动。日本芦荟研究专家铃木郁南博士《芦荟素-A之抗肿瘤活动》的论文中提出了动物实验的卓越疗效。芦荟中的高分子物质——“芦荟抗原”对于红血球具有凝聚性质，含有能与细胞膜起反应的物质；芦荟抗癌素-A具有强烈的生理活性，经动物实验确认它具有抗癌作用，能提高人体的抗癌免疫能力，增加自然杀伤靶细胞，杀死生物内异常细胞——癌细胞等功效。用芦荟治疗癌症的另一种理论是“自身治愈力”芦荟具有增强人体的自身治愈能力，这个事实已经被得到证明。

（8）解毒作用：芦荟本身无毒无害无不良反应，不会产生抗体。芦荟中的有效成分具有分解生物体内有害物质的作用，还能消除生物体外部侵入的毒素。放射线或核放射能治疗癌症过程中会引起的烧伤性皮肤溃疡，有芦荟治疗不仅有解毒、消炎、再生新细胞的作用，还能增加因放射治疗而减少的白血球。

（9）抗衰老作用：芦荟中的黏液（mucin，就是蛋白质），是以arboran A B\aloe mannan\aloetin等多糖类为核心成分，黏液类物质是防止细胞老化和治疗慢性过敏的重要成分。黏液素存在于人体的肌肉和胃肠黏膜等处，让组织富有弹性，如果液素不足，肌肉和黏膜就会丧失了弹性而僵硬老化。构成人体的细胞，如果黏液素不足，细胞就会逐渐衰弱，失去防御病菌、病毒的能力。另外，黏液素还有壮身、强精作用。

（10）镇痛、镇静作用：手指肿痛、牙痛而难以忍受时，在患部贴上芦荟生叶，能消除疼痛，神经痛、痛风、筋肉痛等，内服加外用芦荟，也有镇痛效果。芦荟还能预防和治疗宿醉、晕车、晕船等。

（11）防晒作用：芦荟中的天然蒽醌甙或蒽的衍生物，能吸收紫外线，防止皮肤红、褐斑产生。

（12）防虫、防腐作用：芦荟汁液具有很好的消毒、防腐作用。夏天皮肤上涂上芦荟汁，蚊子不咬。哥伦比亚人常给小孩脚上抹上芦荟汁，以防止虫害。芦荟汁喷洒门窗和室内，苍蝇不入，傣族人就是用芦荟汁防止苍蝇进室内的。

（13）防臭作用：芦荟具有防止脚、口、腋等体臭的作用。很早以前，人们就用芦荟来消除体臭。非洲刚果人打猎时，在身上抹上芦荟汁，以免被动物闻到体臭。芦荟的奇特功效引起了科学界，特别是医学界的广泛重视，尤其是以美国为代表的西方发达国家，投入了大量的人力、物力、财力研究开发应用芦荟，因而形成了一股“芦荟热”。芦荟发展非常迅速，开发成果利用显著，经济效益巨大，其研究成果不仅用于医疗、美容、食品保健，而且还应用于染料、冶金、纺织、农药、畜牧等领域中。

鸡骨草胶囊：鸡骨草胶囊是根据民间验方，经过多年试制改进而成的。其成分是：三七、人工牛黄、猪胆汁、牛蛭、鸡骨草、白芍、大枣、栀子、茵陈、枸杞子。鸡骨草胶囊是中药治疗肝炎、胆囊炎的良药。肝炎、胆囊炎属于中医学的黄疸胁痛范畴，主要是因湿热阻滞、肝失疏泄所致。该方以鸡骨草之甘凉，清热解毒，舒肝散瘀为主药，辅以茵陈清热利湿，退黄，栀子清三焦实热，泻火除烦，清热利湿，凉血解毒；三七活血止痛；牛黄开窍，既除病邪，又能消肿止痛。肝以柔为贵，故用白芍柔肝止痛，养血敛阴，平抑肝阳。治肝病当先实脾，为防攻伐太过，进一步损伤肝，以红枣益气健脾，缓和药性；枸杞子养肝阴，猪胆汁苦寒，有清热解毒润燥之功效。以上五味为佐药，全方相辅相成，共奏疏肝利胆，清热解毒，消炎止痛之功。鸡骨草胶囊对于慢性、迁延性肝炎以及早期肝硬化的有效率为77.5%；对于急性传染性肝炎的有效率为92.3%；鸡骨草胶囊对人体免疫功能有促进作用，并有增强T细胞功能的作用。

葫芦素片：功能主治为解毒清热，利湿退黄。用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。

黄芩甙：具有抗炎、抗变态反应的作用；保肝利胆的作用；降压、利尿、镇静、解热的作用；醛糖还原酶抑制的作用。临床上用于传染性肝炎、急性胆道感染、铅中毒、清热解毒、胸闷呕恶、肺热咳嗽、肿瘤疮毒、胎动不安等。

青叶胆：来源为龙胆科植物美丽獐牙菜的全草。含黄酮甙、生物碱和香豆精。能显著降低大白鼠四氯化碳中毒性肝炎引起的血清丙氨酸转氨酶升高。对肝细胞有保护作用。功用主治：清肝胆湿热，除胃中伏火。治疗肝炎以及尿路感染。

案例患者，许某某，男性，29岁。1993年体检发现“乙肝，小三阳”，肝功能正常。近期查：“乙肝，小三阳”、HBV-DNA 1.71×108copy/ml，肝功能（包括ALT、AST、SB）正常范围，B超提示：慢性肝病表现。

初诊：肝区胀痛，乏力，夜寐不宁，胃纳尚平，二便调。舌质偏红、苔薄腻，脉细弦。中医辨证属肝郁脾虚、毒邪湿热内蕴，治以疏肝健脾、清热解毒化湿，取柴胡疏肝散化裁。方拟：柴胡9g，枳壳6g，制香附9g，陈皮9g，丹参30g，郁金15g，玄胡12g，鸡骨草30g，垂盆草30g，蛇舌草30g，龙葵30g，苦参30g，薏苡仁15，木香6g，黄连3g，竹叶3g，枣仁30g，杜仲9g，桑寄生9g，进14副，每日1剂，早晚温服。

二诊：肝区胀痛减轻，胃脘欠舒，大便不成形，余症从前。治守前法，辅以和胃健脾。原方去杜仲、桑寄生、竹叶，加川楝子15g，炙鸡内金15g，生山楂15g，砂仁3g，姜半夏9g，肉豆蔻15g，乌药15g，继服药3个月。

三诊：肝区胀痛继减，脘舒，乏力减，夜寐安，大便成形，舌脉从前。继守前治法，拟前方去枣仁，加连翘9g，继服药2个月。

四诊：肝区偶欠舒，舌脉从前，余无不适。继守前治法，拟前方去砂仁，转方后持续服药6个月。复查肝功能保持正常，“乙肝，小三阳”、HBV-DNA（-）。

随访：一年后随访，患者诉劳累后稍乏力，余无明显不适；查肝功能保持正常，“乙肝，小三阳”、HBV-DNA（-），B超示：肝区光点增粗。

点评

“肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚，主动，主升。”肝藏血，血养肝，使肝体柔和。《神农本草经疏·五脏苦欲补泻论》又曰：“扶苏条达，木之象也，升发开展，魂（肝）之用也。”肝主疏泄，以调畅气机，通利气血，促进脾胃开降等，故肝之为病，易阻遏肝气，而失于疏泄。依据“肝喜条达而恶抑郁”的特性，王老师以为治疗当顺其性，因势利导，采用疏肝之法。此例患者既往感受疫邪，伏于肝络，阻遏肝气，肝病传脾，脾失健运，水湿中阻，故吾师辨为“肝郁脾虚，湿热内蕴”证，治以“疏肝健脾，清热解毒化湿”，拟柴胡疏肝散化裁治之。以柴胡、香附、玄胡、枳壳等疏肝理气，丹参、郁金、陈皮、木香、黄连、砂仁等疏肝活血、健脾和胃；且治疗全程重视清热解毒，取鸡骨草、垂盆草、蛇舌草、龙葵、苦参、虎杖、连翘、米仁等清热解毒、化湿为主治疗，药后临床症状明显改善、消失；肝功能保持正常，“乙肝，小三阳”、HBV-DNA（-），抗乙肝病毒治疗显效。

12. 热点问题解答

◎中药治疗乙型肝炎的疗效如何?

答：2005年底公布的《慢性乙型肝炎防治指南》中确定慢性乙肝的总体治疗目标是：最大程度地长期抑制或消除HBV，以减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量。因此，慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、保肝抗炎、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。但是抗病毒治疗有其一定的局限性，对于那些暂时没有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎病人需要有其他的治疗方法。因此，慢性乙型肝炎的治疗是在抗病毒治疗的基础上进行的综合治疗。主要包括：抗病毒治疗、免疫调节治疗、中医中药治疗、“保肝”药物对症治疗、心理治疗等。因此，中医中药治疗是慢性乙型肝炎综合治疗的一部分。我们不能单纯地说中医中药究竟是有效还是无效，只有将其放在综合治疗的大环境之中，与其他治疗形成互补，方能显现出中医中药治疗的优势来。单纯的中医中药本身不具有抑制病毒HBV-DNA等抗病毒的作用，因此不能作为抗病毒治疗的主流药物，但是中药大多兼具保肝、免疫调节、抗肝纤维化和抗病毒等多种功能，更重视机体的整体功能状态的调节，与其他治疗配合使用可以提高疗效，减轻不良反应，若应用得当，可使患者受益。但是同时需要指出的是，中药并非都无不良反应，相反某些中药，甚至是具有保肝作用的中草药本身就有较严重的不良反应。因此，中医中药的使用必须在有经验的专科医生的指导下使用，不可轻信所谓“偏方”“验方”，造成不必要的损害。

◎中药治疗乙型肝炎的方法有哪些?

答：乙型肝炎的中药治疗包括以下几种方法：

（1）清肝利湿促进黄疸消退。

（2）活血化瘀改善肝微循环。

（3）调理气血调动全身免疫机能。

（4）健脾益肾改善肝炎的临床症状。

（5）滋阴、补气，治疗各种并发症。

◎为什么没有将中药写进《慢性乙型肝炎防治指南》中?

答：中医是我们中华民族的国粹，中医的一些理念是跟中华民族的文化是相关的，所以很多人非常认可中医的概念，我们在乙型肝炎指南当中也讲到了中药的作用，但是我们现在讲的是西医学，特别是讲循证医学，是要考察这些药物对病人治疗过程中某些生化学、病毒学、免疫学以及组织学指标的改变来进行评估的，是要以全球多中心的随机、双盲、对照的临床试验结果为依据的。非常遗憾的是到目前为止很少有明确的中药经过很严格的随机临床实验来证明有明确的抗病毒治疗的作用，因此我们在抗病毒治疗药物里面是没有把某个中药放进去的，但是我们相信中药在发展，将来可能研究出来或者证实到某个中药在随机临床实验过程中是有效的，我们相信《指南》里面也会写进去，也会推荐给大家用，但是现在还没有推荐可以用的中药。

◎有些病人用中药治疗后取得了非常好的效果，甚至出现了HBVDNA的转阴，这又如何解释?

答：医学是一门科学，必须经过严格的循证医学论证才会证明有效。我们在临床上是随机选出病人，如果某个药或者某个中药对这个病人是有效的，又不能证明对其他的病人有效，我们就不能说这个药物是有效的，只能说这个药物对某些人有效。我们希望特殊例子推广到一般的例子是应该要做被医学界认可的循证医学证据的研究。

◎中西医结合治疗慢性乙型肝炎有什么样的优势?

答：中西医结合治疗，并不是单纯的中药加西药。中西医结合是祖国传统医学和现代医学两种不同理论体系的有机结合。中医学认为，人体是一个有机的整体，构成人体的各个组成部分之间，如气、血、津液、脏腑、经络等组织器官，在结构上是不可分割的，在生理功能活动中是相互协调为用的，在病理变化中是相互影响的。同时又认为，人与自然之间也是一个整体，自然环境的变化对于人体的生理、病理均有一定的影响。因此，中医治病具有两个突出的特点，一是强调“因人、因时、因地”而治，有着针对性很强的个性化治疗方案；二是强调辨证施治，这是中医学诊断疾病和治疗疾病的基本原则，即根据气、血、阴、阳、虚、实、寒、热等不同病理，进行综合调理。

大量临床证明，中西医结合治疗肝病有着非常明显的优势，与单纯的使用中医或西医治疗相比，其优势主要表现为这样几个方面：

（1）两种医学理论有机融合，优势互补。实践证明，单一药物或单一治疗手段疗效非常有限，且很容易发生病毒变异耐药，增加治疗困难。中西医结合综合治疗强调抗病毒、免疫调节、保肝护肝和抗纤维化的综合性，通过特殊途径和手段，将药效和疗效作用于不同的病毒复制靶位，并进行适当免疫调节，可清除病毒，打破免疫耐受，又可有效破坏病毒复制模板活性和复制能力，是取得显著疗效的关键。

（2）机体的全面调理与疾病的针对性治疗双管齐下。乙肝病毒感染会使人体处于对病毒无应答或低免疫应答的免疫耐受状态，使病毒得不到清除并在体内持续存在和复制。因此，进行机体的全面调理，打破免疫耐受，是乙肝治疗中的难点和关键。中西医结合综合治疗，实现了有效调节T淋巴细胞的生长与分化，激活产生淋巴因子的多种细胞因子，诱导出高水平抗乙肝抗体的明显作用，从而显著增大了治疗效果。

（3）实现了治疗手段的多样化。中西医结合综合疗法强调不同药物不同手段的交替、连续和有序治疗，如体外送药、穴位送药、肠道送药以及利用生物信息肝病治疗仪、结肠水疗仪先进设备等。多样化的治疗手段，既可减少或避免对肝的损害，更可有效降低药物毒性、提高药效和防止病毒变异，保证了治疗效果。

这些优势使肝病的治疗收到了事半功倍的明显效果。从大量临床治疗中体会到，中西医结合治疗肝病有着不可限量的发展前景，我们要进一步挖掘祖国医学宝库的精髓，在肝病治疗领域把祖国医学更加发扬光大。

心理调适

1. 心理因素对疾病的影响

◎疾病对人心理的影响　随着现代医学从单纯的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，社会心理因素对疾病的发生、发展和预后的影响也越来越受到人们的重视。一旦罹患了病毒性肝炎以后，病人会因病情、临床表现、所患肝炎的病原不同以及每个人的应激反应不同而表现出不同程度的情感障碍。同时，又由于普通肝炎病人缺乏知识，常会对肝病望而生畏，认为一旦得了肝炎，终身不能治愈，使病人产生恐惧、焦虑和自卑的心理，承受了巨大的精神压力，加上病毒性肝炎前面有“传染”二字在作祟，使得病人常常会感到有被隔离之苦，产生感情被剥夺、社会信息被剥夺、遭受歧视的感觉，感到孤独和苦闷，因而病人渴望得到医护人员的关怀、支持、帮助和指导，出现了强烈的被爱与归属感。

◎由于担心变得性格内向　慢性乙型肝炎病毒携带者和慢性乙型肝炎患者由于对自己身体状况的担心，往往存在有性格相对内向、情绪较不稳定、精神质（倔犟性）更明显，其心理健康程度比正常健康人群差，容易产生抑郁、焦虑、敌对等情绪，行为上比正常人更为偏执。肝炎病人感染疾病时间久了，会出现各种心理障碍，主要表现有：忧郁与沮丧、焦虑与孤独、紧张与脆弱、绝望与任性以及对疾病的过分参与。因此，作为医务工作者，对于肝炎病人以上的种种心理障碍现象，要有充分的认识和了解，并且要引起足够的重视，因人而异地做好病人的心理疏导工作。此外，目前社会上对乙型肝炎的不正当歧视，加重了乙型肝炎患者的自卑心理。因此，对于乙型肝炎病毒携带者，尤其是慢性乙型肝炎患者，心理治疗就显得非常重要。

◎情绪可影响机体康复　中医讲“怒伤肝”“思伤脾”。肝炎患者保持乐观、平静、健康的心情，是战胜疾病的良方，这样的例子枚不胜举。暴怒和忧思过度会诱发或加重肝病，所以肝病患者遇事要调整好自己的心态，及时化解不良绪是非常重要的。

对于那些忧郁与沮丧的病人，医护人员应当耐心地做好解释工作，使他们知道，只要能及早诊治，就可以延缓病情的发展，甚至能阻断病情的发展，病情可以长期稳定。此外，目前治疗病毒性肝炎的有效药物也逐渐增多。所以，得了慢性乙型肝炎并不等于患了不治之症。对有焦虑与孤独感强的病人，应请其家属及好友进行积极的配合，医护人员应鼓励病人与自己的亲人及朋友交谈，使心理压力得到缓解。医务人员还可以有意识地安排一些心情开朗、对自己的病情能有正确认识，乐于助人的病人与有孤独感的病人进行交流，有时病人之间的相互交流和帮助往往可以起到事半功倍的效果。对于那些精神紧张的和神经脆弱的病人，医护人员要千方百计地给予他们心理支持。首先，医护人员应以端庄的仪表、娴熟的技术和平易近人的工作作风在病人面前树立起良好的形象，使病人拥有信赖感和安全感。同时对病人的紧张和脆弱要表示同情和理解，但更要指出的是这种紧张和脆弱是不利于疾病恢复的。此外，医护人员对病人的提问及疑虑要进行耐心的解释，以消除不必要的紧张情绪。对那些感到绝望的病人，要认真分析病情，对于那些病情不十分严重而思想负担过重的病人，应客观地指出病情的可逆性，以化解病人的紧张情绪。对那些病情确实很严重并且难以逆转的病人如何进行心理疏导，仍然是一个有争议的问题。我们认为，应当根据病人的心理素质、文化程度以及家庭成员的态度等多方面进行综合考虑，对某些病人可以透露或暗示其真实病情，但是同时应告知病人，医护人员正在尽一切努力进行治疗，以稳定病人的情绪。对那些过分参与治疗的病人，医护人员首先要通过自己的表现在病人面前树立起令人尊敬的和可以信赖的形象；其次要肯定病人关注和参与自身疾病的治疗的出发点是好的，但是有些病人过度参与疾病的治疗，甚至越俎代庖，不相信医生，自以为是，自己给自己制定治疗方案。实际上，病人对治疗的参与主要是指病人应如实地向医生反映病情以及自身的感受，也可以向医生提出一些建议，但是病人所掌握的疾病知识毕竟是有限的，对病情的认识和理解缺乏一定的科学性，且急于求成，所制定的方案必然具有很大的片面性，因此，对于病人所患的疾病最终应由医生综合各方面的资料，制定出完整的治疗方案。要使病人懂得，积极的动机未必带来积极的效果，有了积极的动机加上科学的治疗，就有可能取得良好的效果。

2. 急性乙型肝炎病人的心理调适

当病人出现食欲缺乏、恶心、呕吐、乏力、尿黄等情况，医生告诉患者得了急性肝炎时，部分病人可以表现出冷静及积极的态度，但大部分病人会表现出焦虑、急躁、紧张不安，渴望获得最佳治疗的心情。他们对突如其来的“传染性肝炎”的帽子感到非常恐惧，忧虑有加。住院之后，进入了病人角色，立即就会在心理上、行为上与原来环境中的人们划上一道鸿沟。自我价值感丧失，感到自己成了可怕的传染源，不敢理直气壮地说出自己患了肝炎，而告诉别人自己得了胆道感染或者胆囊炎，害怕别人歧视和厌恶自己，又害怕失去周围人们的友情和温暖。甚至不敢到专科医院就诊，使病情任意发展，丧失了很多次治疗的机会。当一个人患了肝炎时，在单位里被打入“另册”，普通员工和领导都对其另眼相看。该患者罹患肝炎的消息一经传开，便一发不可收拾。从此，单位里病人的桌子无人敢碰，电话没人敢接。一个人的健康危机几乎导致一个单位的恐慌，社会给了肝炎病人巨大的心理压力。但是病人上述的心理状况也会随着病情的好转而好转，这种境遇性的反应往往是暂时的，情感障碍具有流动和变化的性质，病人常会把恐惧的心境转化为愤怒的情绪，然而愤怒的情绪又会加重病情。对急性肝炎病人，最好的疏导方法是通过交流，向病人传递肝炎方面的信息和专业知识，对病人作详细的解释，急性乙型肝炎病人只要心平气和地接受治疗并保持良好的休息，一般不会转化成慢性，痊愈后，仍可以投入正常的工作和学习，生活质量不受影响，保持乐观、坚韧的精神，常会使治疗顺利。另外，对病人倾注爱的暖流，主动接近病人，缩小因病而造成的心理上的距离，使病人孤寂的心情有了依靠。热爱病人、热爱生命的心理，往往能使病人如释重负而采用积极的心态去面对疾病，拂去病人心头的阴影，而诱导其自身的激励机制，缓解病人的紧张心理。

3. 慢性乙型肝炎病人的心理调适

有心理研究表明，慢性乙型肝炎患者具有以下一些心理特征：

①慢性乙型肝炎患者的行为类型与健康人比较有较多的不同，具有情绪不稳定的特点。

②人际关系明显具有敏感、抑郁、焦虑、恐怖和偏执等方面的表现。

③慢性乙型肝炎生活事件的发生比例，工作劳累或紧张、工作规律变化、个人习惯改变、饮食习惯改变等明显高于正常人。

这些提示我们在临床工作中对慢性乙型肝炎患者进行躯体治疗的同时，应注意病人的心理变化，加强心理方面的治疗，以促进疾病的康复。慢性乙型肝炎病人具有病程长、恢复慢、机体健康状况差的生理特点，加上有时治疗不顺利，病人会出现急躁、长时间的忧郁、焦虑、恐慌、情感反应异常等情况，诸如易激惹性、情感暴发、情感脆弱、意志薄弱、对日常治疗中的问题十分敏感，尤其是医护人员的语言和行为对病人的情绪影响很大。如有的医生用手心托药给病人，病人感到很不清洁、不舒服、不安全，可能会将药物扔掉。当护士为病人打点滴时，护士对病人的提问不知所云，病人会感到不安全甚至感到恐惧和不安。如有的病人刚做完胃肠造影，医生只简单地说一句“你再做个胃镜吧”而不作其他任何解释，病人很可能会回到病房哭泣，以为自己得了胃癌，极大地影响了病人的情绪，整天郁郁寡欢、以泪洗面。情绪之间具有极大的相互感染的作用，如果病人每天都面对一个表情呆板、说话生硬、查房例行公事的医生，会加重病人的焦虑、抑郁情感，若突然换一个责任心强、面带微笑、有耐心的医生，病人的心情就会一下子转好。慢性肝炎病人往往住院时间长，容易对疾病的治愈失去信心，产生消极的、抑郁的心理，认为自己运气不好，甚至怀疑自己出不了医院了，一旦肝功能出现反复异常，病人就会心情焦躁，尤其是那些无法报销的病人，认为只花钱，不挣钱，而产生失落和失望的心理，进而造成失眠，加重病情。综上所述，每个人面临的应激情境反应是不同的，每个人也都要承受应激时的反应。慢性肝炎病人的心理反应中，情感障碍特别突出。疏导情绪障碍需要医护人员具有高素质的服务，日常医护人员的言行直接影响了病人的情绪，而恶劣的情绪会加重病人的不适，削弱病人的免疫机制。不良的情绪变化，如恐慌、愤怒、焦虑、忧伤都会刺激交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，使儿茶酚胺分泌增多，这些物质对免疫功能都有抑制作用。正向的情绪对免疫功能有积极的影响，并对神经系统和内分泌系统进行调节，从而维持机体的稳定状态。而不良的情绪反应，可使机体出现生理功能的紊乱，如肠蠕动增快，腹泻便秘等，使口服药物不能在肠道很好地吸收。机体多个系统出现功能障碍，影响肝血流量，从而加重肝细胞的坏死，影响肝细胞的再生及肝的代偿能力，影响肝病的恢复。护士的情绪对病人有着直接的影响，适当利用表情和积极的暗示、知识与信息的传递、热情而含蓄的感情会使病人忘掉病痛，而引起病人心底强烈的体验与共鸣。医护人员在工作中，给病人一个微笑、一股力量、一种安全、一种自信、一种在应激下的适应状态，让病人感受到有一种高尚情感力量的支持，从而摆脱焦虑不安的束缚，保持良好的心态，更有利于疾病的恢复。

4. 肝硬化病人的心理调适

当临床医生根据病人的临床表现、化验结果以及B超的提示而确诊病人已患肝硬化时，病人往往开始想否认这个事实，怀疑B超机器出了问题或者检验结果有误。有的病人会产生绝望的情绪，尤其是中年人，不仅要面临着忍受疾病的折磨，而且事业受挫，感情生活也出现了危机，悲观失望之余，极容易接受消极的暗示。这时，最需要医护人员及家属的情感支持，切实帮助，特别希望医护人员能帮他分析病情并且帮助其恢复肝功能，渴望在人格上得到尊重。某些暴躁的病人常表现为不通情理，行为退化，执拗。当遇到诊疗不周或者不能满足其求治心切的心理需要时，常常会大发雷霆，担心自己不久就转为肝癌。联想丰富，只要同病房、同室有病人病情恶化，就会联想到那就是自己要走的路，而产生消极的情绪，使病情加重。表现忧伤者，觉得自己将不久于人世，害怕死亡的来临。对自己家庭和孩子的眷恋，尤其对自己奋斗了几十年的事业依恋难舍，感到无力与疾病抗争。部分病人会有罪恶感，长期治疗，亲友为之解囊，并把全家拖得筋疲力尽，故采取绝食的办法，消耗自己的体力。有的病人出现被动依赖的情绪，甚至主管医生休息时，心里就会感到不安全，全身发抖，常有孤独感和自怜感，此时的病人，非常希望得到医护人员的关怀与温暖，得到亲友的体贴与爱护、支持与帮助。此时，医护人员或者亲朋好友若伸出仁爱之手，给予精神上的安慰，病人就有可能渡过难关，延缓病情的发展，若周围的人神情冷漠、漠不关心，将极大地伤害病人的情绪，反而加重病情，即使使用各种药物也无济于事。

案例

一位年轻的女病人患慢性乙型肝炎3年，两对半为“小三阳”，肝功能转氨酶经常波动在正常值与100U之间，精力体力尚好，能在机关上班。每当全心身投入工作，她就能忘却烦恼。一旦触景生情想起身患乙肝，想到那黄疸、腹水、肝癌的可怕结局时，她便心惊胆战，坐卧不安，肝区隐痛、腹胀、乏力接踵而至，肝功能转氨酶就升高。还有一位中年男病人患慢性乙型肝炎活动，凡认为有效的药物没少用，但黄疸始终难以减退，转氨酶也高出正常值2～4倍，精力体力均很差。他“久病成医”，深知乙型肝炎活动难以治疗，对康复失去信心，一度陷入悲观绝望之中。后来，朋友给他送来一则报道，说一位慢性重症乙型肝炎的病人在多家医院久治未愈，出院后靠信心和决心战胜病魔，以及科学的动静结合的自我康复方法，战胜了死亡，重新获得了健康。他读了一遍又一遍，备受鼓舞。又经心理医生的心理治疗，彻底从一蹶不振的消极等死状态中解脱出来。在乙肝专家的具体指导下，他依靠食疗、睡眠疗法、卧床、医疗体操等方法，一切安排得合理、科学和适合自己。7个月后他的症状便明显改善，黄疸消退；1年半后肝功能接近正常，晦暗的面孔变得有光泽了。尽管B超仍显示他的脾有点大，肝仍有炎症样变化，但“e抗原”转变成“e抗体”了，精力体力均还不错，转氨酶也恢复正常，他可以上班了。

点评乙型肝炎患者的心理问题很多是由于患者对乙肝的慢性化、肝硬化和肝癌的过分忧虑恐惧，加之来自社会、家庭、亲朋好友的疏远等压力，使他们产生很大的心理负担，一旦患上了乙肝，或查出两对半有问题，便情绪低落，忧愁焦虑，并且有苦不敢对别人说，本来身体感觉还蛮好的也变得这儿也难受，那儿也不舒服。有人想快些让病好了，轻信广告，四处求医，乱治疗，乱用药，不但疗效不好，花费钱财，甚至越治越重，心理“包袱”越背越重，严重影响了康复。情绪影响肝功能，负性情绪会加剧乙型肝炎的慢性化和恶化，良好心态有利于病情从活动性病变向稳定方向逆转，这有很多可见到的事实。

乙型肝炎预后多良好，乙肝人群总感染率较高，这是一个不争的事实，特别是随着抗病毒治疗的进展和保肝抗炎治疗药物的增多，重症肝炎的生存率在提高，虽然乙肝表面抗原转阴并非易事，但感染者也可望与病毒长期“和平共处”，可以照常工作和学习。由此看来，乙肝感染后大多数人预后良好，不应当悲观，我们应当增强信心，有了信心就有了力量！

实践证明，忧愁焦虑，乙肝难治，良好情绪能提高免疫力。我们在治疗乙肝时，不仅应当避免滥用无可靠疗效的药物，而且应当在“善治者必先治其心”上多下一些工夫。尤其是久治不愈者都有自己的苦处，如何从这种“苦”中解脱出来，首先要改变思想认识，对疾病有认识，对自己有认识，让自己的“心”积极起来，光明起来，好的心情胜过许多良药。

5. 热点问题解答

◎如何疏导肝炎病人的心理障碍?

答：肝炎病人在心理上有很多异常，不管是急性肝炎、慢性肝炎、还是肝硬化病人其情感障碍表现尤为突出，依病情、病程的长短不同，表现障碍的程度也不同。对情感障碍进行疏导，不是件容易的事，主要从以下几方面进行疏导：

（1）语言交流：病人在患病的过程中太需要感情的交流。在交流过程中，帮助病人分析病情，以专业知识与通俗语言相结合的艺术，向病人传递专业知识和社会信息，给予积极的暗示。通过对病人各方面情况的分析，作出一些有根据的保证十分重要，绝不能一味满足病人脆弱心理的需要，造成病人过高的奢望，一旦不能实现，病人的精神就会崩溃。如对于某些得知病情后，表现出恐惧、愤怒、焦虑、失望等多种情感障碍交织的病人，甚至采取非常消极方式，不吃不喝，造成神经性厌食，出现乏力、贫血等症状者。面对这种认知障碍、情感障碍、移动障碍集于一身的状况，我们首先应引导病人通过发泄内心情感，释放压抑情绪，给予情感纠正，发挥自我调节和适应环境的潜在能力。同时给予理解和同情，和病人一起分析其病情，根据病情的轻、中、重度作出客观的分析，让患者了解自己的身体状况，尽可能使其具有乐观的情绪配合医生的治疗。与营养师、护士等共同努力，使病人尽可能恢复肝功能，并树立长期治疗的信心。

（2）提倡高尚的情爱观：已婚夫妇应以病人身体健康为前提，肝硬化病人应克制性生活，家属对病人应重视精神上的安慰，传递对病人的深情，尽自己最大努力给病人最大的帮助。

（3）放松疗法：如配合气功，渐进性地从头至脚放松，使机体处于一种松弛反应状态，产生轻松和安宁感。

（4）情感支持：这种病人由于与人群隔离所带来的明显孤独感，但病人对生理、社会及精神的需要与健康人是同等的，医护人员应竭力给予补偿，并动员家庭的力量，提高病人的自信心，创造一个富有感情色彩、理解和同情的气氛，以减轻焦虑，保持心情愉快。

（5）激发病人多种潜能：因病人暗示性强，给病人举同种病治愈的例子，使病人看到自己的前景，调动病人自身的积极性，勇敢面对当前的困难，病人是有可塑性的，在调动内因后，发挥病人生理的、心理的、信息的、专业知识的、有吸引力的、生命活力及创造性的潜能，促其病情缓解和改善。

（6）健康教育：病人常常缺乏有关的保健知识，应帮助病人学习这方面的有关知识，通过知识、态度、信念的改变，而改良病人及家庭成员的行为，目的是帮助病人担负起自我保护的责任。

（7）音乐治疗：和谐的音乐可以使人的神经系统处于良好的工作状态，继而使人产生一种美的享受，精神上得到满足，缓解因肝病引起的心理反应。

◎从中医角度看情绪对肝的影响?

答：病人情绪的变化对肝功能的影响是肯定的。根据中医学理论，七情，就是指喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七种情志活动，中医认为它是人体对外界环境的生理反应，一般情况下是不会直接致人生病的。但是，倘若情志活动剧烈、过度，超越人体能够承受的限度，并持久不得平静，就必然影响脏腑气血功能，导致全身气血紊乱。如《素问.举痛论》说：“怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”。又如“怒伤肝、喜伤心、思伤脾、忧伤肺、恐伤肾”等，都说明了七情的过度偏激对人体的气血、脏腑均有一定的损害。“怒”，指人一旦遇到不顺心的事情，或因事未遂，而出现的气愤不平、怒气勃发的现象。中医讲，肝气宜条达舒畅，肝柔则血和，肝郁则气逆。当人犯怒时，破坏了正常舒畅的心理环境，肝失条达，肝气就会横逆。故当生气后，人们常感到胁痛或两肋下发闷而不舒服；或不想吃饭、腹痛；甚至出现吐血等症。中医术语称其为“肝气横逆，克犯脾土”。暴怒和忧思过度会诱发或加重肝病，所以肝病患者遇事要调整好自己的心态，及时化解不良情感的影响。

◎如何从自己不良的心理阴影中走出来?

答：什么是心理暗示?总想着自己是个病人，这病能好吗?所以，乙肝病人首先要从自己不良的心理阴影中走出来才是重要的。临床上发现，很多肝病患者，尤其是乙肝患者，都存在这样或那样的心理问题。心理障碍，已成为影响肝病患者康复的重要因素。在这类心理障碍中，有的患者总担心自己疾病会恶化，担心自己有一天会发展成为肝硬化和肝癌，从而寝食不安，惶惶不可终日；严重者甚至会出现“社交恐惧综合征”，不敢交友、不敢去公共场合，把自己变成了一个“套中人”。换句话说，这不是一种心理暗示吗，不良的心理吗?即便吃再好的药，病能好吗?这样非常不利于康复。乙肝病毒携带者中只有不足10%的人最终会演变成肝炎，肝炎患者中又有约20%的人会最终恶化成肝硬化、肝癌，但这个过程往往需要几十年的时间。因此，患者或病毒携带者只要保持良好的心态和生活习惯，配合治疗，绝大多数不会发展到这一地步。相反，如果一旦得了乙肝就忧心忡忡、惶惶不可终日，那么发生病情恶化的概率就非常大。得乙肝，只要密切随访、及时治疗、注意休息，就可以将其危害性降低至最少。

◎心理干预治疗对慢性乙型肝炎病人有效吗?

答：由于慢性乙型肝炎具有传染性、病程长、易反复等特点，有70%以上的患者不能以乐观、平稳的情绪面对疾病，其压力来自于事业、家庭、社会及经济等各方面。致使患者出现焦虑、抑郁和悲观等负性情绪以及严重的认知歪曲心理，使躯体和心理功能紊乱，并继发一系列的精神和行为问题。这种不良情绪又与慢性乙型肝炎的发生、发展、预后和转归有密切的关系，如果不及时进行综合心理干预，最终有可能使患者进入一个不可想象的地步和恶性循环当中，严重影响患者的生活质量和疾病的治疗效果。进行综合心理干预是生物、心理、社会医学模式等的综合应用。患者所面临的各种心理社会问题日益广泛地受到重视，对其进行恰当的心理干预可以改变患者不正确的认知活动和情绪反应，恢复现实中的自我角色意识。有一项研究显示：在心理干预前，有55.8%～57.5%的患者存在焦虑情绪，有48.8%～50.0%的患者存在抑郁情绪。心理干预后，观察组焦虑、抑郁情绪的发生率分别下降到25.6% 和23.3%，而对照组不明显。表明对慢性乙型肝炎患者进行综合心理干预能较好地转变认知、态度、信念，对应激的适应能力增强，减轻焦虑、抑郁情绪，心情平静，使全身舒适，精力充沛，促进患者康复。综上所述，对慢性乙型肝炎患者进行综合心理干预，减轻焦虑、抑郁情绪有明显的治疗效果。在日常护理工作中，对患者实施护理干预，制定干预措施时，要因人、因时、因地而异，善于发现患者的不良心理反应及影响因素，建立良好的医患和护患关系，做好卫生宣传教育，使患者掌握防治肝炎的知识和科学信息。用良好的语言诱导、肯定的语气和恰当的技巧对患者进行综合心理护理干预，减轻焦虑、抑郁情绪，正确面对现实，而且对于患者出院后继续坚持长时期服药、巩固疗效、降低或缓解疾病的复发率、定期来院随访有一定的积极作用。

◎很多病人对长期抗病毒治疗出现了抵触情绪，该怎么办?

答：慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是近几年来肝炎治疗的一个巨大的进展。研究表明，自从慢性乙型肝炎患者进行了抗病毒治疗以后，其发生肝功能失代偿、肝硬化和肝细胞肝癌的发生率大大降低，延缓了疾病的进展，延长了病人的生命。但是抗病毒治疗存在着长期治疗的问题，治疗终点尚不明确，并且核苷类药物还存在着耐药的问题。许多患者对于长期服药的方案不能够接受，认为一旦服药，则终生不能断药，岂不是成了服用“鸦片”。实际上核苷类药物的服用尽管时间很长，但是确实存在着治疗终点的。根据2009年欧洲肝病年会的指南：当病人HBVDNA持续正常、转氨酶持续正常、HbeAg转成HbeAb持续1年以上时可以考虑停药，但是最好的治疗终点是达到表面抗原的血清学转换，这需要相当长的时间。从以上可以看出，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是一个长期的、马拉松的过程。这就需要患者有一个良好的心态，接受这一治疗方案。医务工作者应当向病人耐心解释抗病毒治疗的必要性，让病人知道如果不接受抗病毒治疗所带来的危害，增强抗病毒治疗的信心，并且做好长期治疗的准备，使他们认识到慢性肝炎是一种慢性疾病，目前尚没有彻底根治的方法，但是只要坚持抗病毒治疗，是有可能使病情保持长期稳定的。病人只要具有了良好的心态，那么治疗就成功了一半。