微量元素与疾病的关系

第11章　微量元素研究进展与临床意义

微量元素与人体健康是一门涉及到医学、药学、环境科学以及物理、化学、生物学等新兴的多学科相互渗透的边缘学科。世界卫生组织认可的人体必需微量元素有铬、钴、铜、氟、碘、铁、锰、铜、硒、硅、锌、钒、锡、镍。但人体必需的微量元素有8种：锌、铜、铬、碘、钴、硒、锰、钼。人体必需的超微量元素11种：硼、砷、溴、镉、氟、铅、锂、镍、硅、锡、钒。

由于微量元素的巨大生物学作用及其实用价值，吸引一切基础医学及临床医药学工作者。就目前所知，人的生老病死无不与微量元素有关。临床各种疾病的病因、发病、诊断、治疗、预防以及保健等方面的突出成就，使人们对微量元素怀着极大的希望，目前属于疑难病症的疾病，通过微量元素与人体健康的研究，能够得到突破。所以说微量元素与人体健康是一个非常重要的科学研究领域，它直接关系到造福于人类的大事。

第一节　微量元素研究进展

一、理论研究方面

1.关于硒的研究　关于硒的研究我国一直处于国际先进水平。

（1）硒防癌机制的研究：于树玉等报道硒对癌细胞有促进分化和抑制分裂的双向作用。继而证明硒有调控与增殖和分裂有关的癌基因表达之后，近来又证明硒可抑制蛋白激酶C的活性在癌细胞中增长，该酶与细胞癌变和增殖密切相关，因此认为硒的抗癌作用与调节蛋白激酶系统有关。

（2）硒对生物膜的作用：杨福愉等报道硒可保护红细胞的脂质流动性钠、钾、三磷酸腺苷酶活性，并防止收缩蛋白自膜骨架蛋白上脱落。朱莲珍等发现缺硒儿童红细胞膜的骨架蛋白的成分无显著改变，而收缩蛋白的结构改变明显。用核磁共振仪测缺硒或缺维生素E大鼠的红细胞膜流动性发现，缺硒组大鼠的红细胞膜流动性降低，而缺维生素E组与正常组相比无明显差异，说明硒缺乏使红细胞蛋白中的巯基受损。正常人红细胞的收缩蛋白与硒作用后，会产生构象变化。李芳生等发现缺硒儿童红细胞膜中神经磷脂和胆碱磷脂低于正常。

（3）含硒酶的研究：20世纪80年代以前，我国许多科学家也证明缺硒人群和动物的血中谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活力显著下降。并在一定范围内与血硒水平呈正相关。但在摄入较高时，谷胱甘肽过氧化物酶活力不随血硒水平升高而升高，夏弈明等调查我国膳食硒水平为低，然而血红蛋白中的硒含量随膳食硒水平变化，血红蛋白似乎是硒储存场所。故常以血中GPX活力作为确定硒的生理需要量的指标。给低硒人群补充硒酸钠和硒蛋氨酸的结果不同，二者对提高GPX活性的效果相似，而补充硒蛋氨酸组的血红蛋白中硒含量随补硒时间延长而增加，而补硒酸钠无此现象，说明硒酸钠不进入硒库。血红蛋白中的硒均匀分布于珠蛋白α-链和β-链上。然而补充硒蛋氨酸时，β-链上的硒低于α-链。

1990年Behne等又发现Ⅰ型甲状腺激素5-脱碘酶也是一种含碘酶，此种酶的发现，对缺硒的克山病人的甲状腺激素代谢紊乱可以有所解释。最近我国有人对此酶进行研究。

2.关于铁和锌的研究

（1）生物利用率的研究：大鼠血红蛋白恢复实验结果表明，猪血血红素铁有良好的抗贫血作用，补充7ppm血红素铁即能满足大鼠铁的需要。以淀粉铁和蔗糖铁灌胃，大鼠的利用率与硫酸亚铁相似，而无不良反应。还有人研究大豆的铁利用率，所得结果不一致。

一直认为植物酸影响锌的利用，调查北京市一托儿所的学龄前儿童的植物酸摄入量，平均为499mg/d，植物酸/锌摩尔比值平均为6. 66，在此范围内未见影响锌的生物利用率。用稳定核素70 Zn研究大豆发酵断乳食品锌的利用率优于未发酵的大豆食品和谷物类断乳食品。

（2）对健康的影响：有人研究了缺铁性贫血（IDA）对小儿免疫功能的影响，发现血清IgG、Ig A、Ig M和补体C3含量正常，粪便SIg A含量、外周血淋巴细胞3 H-Td R参入量、中性粒细胞过氧化物酶染色积分均明显低于对照。补铁后显著升高。用红细胞免疫黏附试验也观察到红细胞C3 b受体的花环形成率下降，并与缺铁程度有关。缺铁性贫血患儿用铁剂治疗后，随着贫血症状的改善，红细胞C3 b受体的花环形成率也显著提高。用放射配体法研究缺铁性贫血患者与健康对照，作者用Scatchord分析表明，其原因不是由于配体-受体的亲和力改变，而是由于患者骨髓幼细胞的Tf R数增加，研究铁缺乏对大鼠红细胞膜蛋白的影响时，发现收缩蛋白（带1、2）减少，带3与带4的相对含量比值下降，甚至可倒置。带3的阴离子（Cl-）交换功能减弱、膜蛋白的变化与缺铁程度和病程有关。由于缺铁性贫血儿童有智商发育降低的现象，有人观察到缺铁性贫血大鼠脑中的纹状体组织囊的单胺氧化酶（MAO）活性显著降低，大脑皮质、下丘脑组织的5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）含量升高。

锌与许多其他营养素关系密切。缺锌使维生素A积聚于肝脏，血清中维生素A浓度明显降低，补锌可使缺锌大鼠动员肝中的维生素A进入血液。维生素A缺乏会加重缺锌损害，大鼠摄入大剂量维生素A，使血清和肝锌含量增加，使缺锌症状出现时间延迟，发病率降低。锌与必需的脂肪酸同时缺乏，极易招致大鼠死亡，提高饲料中亚油酸水平，饲喂4周仍不出现缺锌症状，血锌、头发锌含量与对照大鼠的差别也不显著。给大鼠补充牛磺酸1周后，大鼠大脑中锌含量显著高于未补充组，而血清含量前者低于后者，8周后，补充组二者均显著低于未补充组，从细胞培养试验观察到牛磺酸-锌复合物具有抑制细胞代谢作用，其作用强弱与该复合物的浓度成正比。

3.地方性碘病和地方性氟病　蔡子微等认为大鼠胚胎全期乃至生后脑发育期，碘缺乏影响了大鼠发育关键时期，大脑细胞核总核糖核酸合成能力，特别影响了核糖核酸前体的合成。缺碘对胎鼠甲状腺发生、发育的影响，从形态学看缺碘不影响滤泡原基的发育，胎鼠在19d龄前，即垂体与甲状腺发生功能上的联系之前，缺碘未影响到甲状腺的发育，在20d龄以后，也就是垂体与甲状腺之间功能建立后，缺碘使甲状腺产生代偿性反应，还有从组织学对缺碘动物脑和克汀病患者的大脑神经细胞进行了研究。

高碘地方性甲状腺肿在国内外均认为是一种新的地方病，我国有人制成高碘甲状腺肿模型，进行了病理形态和生化代谢研究。认为摄入碘多，合成大量甲状腺激素蓄积在甲状腺滤泡腔中形成胶质性甲状腺肿；而低碘甲状腺肿的组织呈现活跃增生状态，因此，甲状腺因代偿性增生而肿大。

近年来对氟骨症的发病机制已开始研究，用X线衍射和偏光显微镜观察了氟磷灰石的结构沉积于哈氏管周围的不规则形态。电镜观察到氟骨症患者椎板内胶原蛋白有异常改变，在细胞培养研究中发现氟离子对人胎成骨细胞形态、功能、酶系统和摄钙量有多方面的影响，也有人观察到氟骨症患者红细胞有程度不等的变形，出现棘状细胞。在生物化学方面也开始用较先进的分析技术进行了较系统的研究，观察到氟骨症患者血浆中碱性磷酸酶，2-羟丁酸脱氢酶升高，乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶、总蛋白、尿胆素等均有改变。并对利用生化指标进行早期诊断作了探讨。还开展了神经行为毒理学的研究。

4.其他元素的研究　铜和锰很少存在人类营养缺乏问题，但由于他们是许多酶的必需组成部分或辅助因子，因而研究血中这些元素的水平或含这些元素酶活性的工作大大增加。凌亦凌等观察到14例脑栓塞患者在治疗后锰超氧化物歧化酶MnSOD活力早期出现增高。季红光等报道缺铜大鼠红细胞及各脏器铜、锌SOD活性显著降低，但其他抗氧化酶活力无明显变化，故不影响抗氧化系统的总体能力。铜和锰与其他元素如锌、铁、硒等之间的关系密切。中外不少调查研究发现，癌症患者血或组织中铜含量高于正常，锌低于正常。许多疾病的铜/锌比值有变化，癌症和类风湿疾病患者增高，冠心病患者降低。章净霞等用扫描质子探针技术测定了单个正常的和脂质过氧化损伤了的肝细胞中的铁、铜、锌的相对含量和锌/铜、锌/铁比值，发现损伤细胞中的铁和铜高于正常，锌低于正常，2个比值均下降，这种变化的意义何在，尚有待进一步研究。

当前锗是研究的热点，因临床上曾用锗治疗贫血，防治肿瘤，有的还认为可能参与免疫调节反应。还有人认为食物中提取出来的富锗化合物可治高血压和高胆固醇血症。马峰峻等以离体豚鼠心脏进行实验认为，有机锗可能有抗心律失常作用。最近有不少人注意到铷的问题，刘年度观察到四川克山病区儿童红细胞中的铷高于正常儿童。张宁等测定生育年龄男子精液中的铷，发现精液中的铷含量与精子数密切相关。付秋凡等报道肥胖儿血清铷含量低于正常。

由于农业上稀土微肥的使用，人类通过食物开始接触稀土元素，稀土进入人体后的代谢情况和生物效应已引起人们关注。唐任寰等给小鼠喂以含镱和141硒的食物，观察到99%的稀土排出体外，被吸收的少量镱主要蓄积在骨和肌肉中，铈偏于肌肉。静脉注射这2种稀土于小鼠体内，镱多蓄积于肝、脾和骨，铈主要分布于肝和脾中，骨中很少。作者并从小鼠肝中提取出含重稀土镱和轻稀土铈的蛋白质。说明稀土在体内与某种蛋白质有较牢固的结合。

由此看来，我国微量元素营养研究不仅在深度上有所进展，在广度上即元素的种类上也有扩展。

二、应用方面的研究

微量元素营养研究在应用方面的最大贡献是根据我国不同硒水平的人群的调查，提出我国人民最低硒需要量，硒的生理需要量和硒的最大安全摄入量。根据这些资料制订出人类的硒的RDA，已为国际所公认。

近年来应用方面最多的工作是微量元素补充剂的研究。为提高利用率，研究有机形式的铁、锌和硒的利用率或提高天然食物铁、锌和硒含量。如血色素铁、淀粉铁、蔗糖铁络合物及蛋黄中铁的利用问题。锌的补充物有富含锌的金针菇和发酵的大豆制品。硒的补充在研制高锌酵母，富硒麦芽粉和硒强化的沙辣油。最近还在利用陕西省高硒地区紫阳县生产的紫阳富硒茶作为保健饮料。作为防癌、防衰老的含微量的保健食品，还有锗-132，即羧乙基锗倍半氧化物，正在研究的富锗食品还有富锗酵母和富锗麦芽。

防治地方性氟病和地方性甲状腺肿病的方法仍在不断改善。我国历来用的饮水除氟方法主要用活性氧化铝法，为提高活性氧化铝的除氟容量，开展了一些研究，如天津自来水公司采取改进吸附柱，调原水p H和用氢氧化钠再生等措施使除氟容量为5. 74～5. 98mg F/g Al2 O3。有人建议，根据除氟原理，可找些价廉、常见的、就地取材的物质。如黏土、粉煤灰等能对H+、Al3+有一定吸附作用，用以除氟，既经济又方便实际的方法。

食盐加碘是历史悠久，国内外普遍用以防治地方性甲状腺肿病的方法。然而有其缺点，第一不易混匀，第二碘易丢失，故曾推广口服碘油进行预防，并有较满意的效果。但其用量及有效期各地报道不一，且有出现一过性药物反应，故这些老方法尚须进一步研究。

三、新技术的应用

近年来我国在微量元素营养研究中，已采用不少先进技术。用核素如65锌和70锌、53铁和59铁研究锌和铁的生物利用率，特别是在我国已能使用稳定同位素，可以直接研究微量元素的代谢和在组织中的分布。已有人用扫描质子微探针研究单个细胞的微量元素。在微量元素含量测定方面，中子活化法已常备采用，但还不普遍。质子激发的X-荧光法（PIXE）仅少数采用。

四、展　　望

虽然我国对微量元素的研究已有长足的发展，但与国外相比，在深度和广度两方面均有一定的距离，而且我国的特长也发挥不够，今后应向以下几方面发展。

1.加强微量元素在防治疾病和保健方面的理论和应用研究　在我国已明确微量元素与几种疾病有关，过去对微量元素与这些疾病病因关系研究较多，而微量元素对一些与病因无直接关系的疾病也有防治作用，如国外用许多微量元素，如锗、镓、钌、钛、锡、锂、镧、钯和重金属金、铂等治疗癌症。国外发现在某些治癌药物中加入铜形成复合物，可提高这些药物的疗效。他们对这些元素的药理作用和作用机制也有深入研究。我国在这方面注意不够。虽有用硒治疗退行性疾病和抗衰老，但面较窄；而理论性研究不够。

2.提高微量元素的分析技术和研究方法　我国测定微量元素含量多用原子吸收光谱、质谱和极谱法。生化研究方面多用分离细胞或亚细胞或体外细胞培养作生化分析。这两方面均很少用核技术，用核技术如原子激发X-荧光法（PIXE）或全反射X-荧光分析测定含量可提高灵敏度。生物研究中用核子微探针，扫描质子探针和扫描隧道显微术，可能在保持细胞原状态下，观察微量元素在细胞内的变化。

3.加强微量元素在中医中药作用的理论研究　中医中药是我国的瑰宝，我国对中药的微量元素含量的分析工作又很少，且不同微量元素含量的药物在中医治疗中如何与中医理论结合起来的研究尚不多见。开展这方面的理论和应用的研究是我国的特色。

第二节　微量元素作用与疾病关系

微量元素在当代以其广泛的生物学作用，生理功能及临床诊断治疗价值，吸引了地球化学、医学原理、农业、环境保护、分子生物学、生物化学、营养学、免疫学、遗传学、药理学、地方病学、老年医学、肿瘤学等许多基础医学及临床医学领域的学者，并取得许多令人瞩目的进展。微量元素在许多疾病的病因学、发病学、诊断学、防治学方面具有重要的意义。

人体内必需的微量元素有：铁、锌、铜、锰、铬、钼、钴、硒、镍、钒、锡、氟、碘、硅；非必需的微量元素中属于可能必需的有：铷、砷、锶、硼、锗；属于无害的则有：钡、钛、铌、锆等；有害的微量元素有：铋、锑、铍、镉、汞、铅、铝等。上述微量元素（占人体总重量的1/ 10 000以下者）与宏量元素（占人体总重量的1/10 000以上者，包括碳、氢、氧、钙、磷、镁、钠、钾、氯、硫）相比只占人体总重量的0. 05%左右。

一、微量元素的分布及其生理功用（表11-1）

表11-1　人体内微量元素的含量

（续　表）

微量元素的生理功用：微量元素与酶的关系，酶是一种生命现象及生物化学的反应基础。人体内发现的近1000种酶中有50%～70%的酶含有微量元素或以微量元素的离子作为激活剂。已知锌与上百种酶有关。铁与数十种酶有关，锰和铜亦与数十种有关。钼与黄嘌呤氧化酶等有关，硒与谷胱甘肽过氧化物酶等有关。因此，微量元素常作为酶的组成成分或激活剂。

微量元素构成体内重要的载体及电子传递系统，铁参与组成血红蛋白、肌红蛋白、运输和储存氧；铁构成的细胞色素系统（细胞色素b、Cl、C、αα3、b5、p450等）是重要的电子传递物质；铁硫蛋白作为呼吸链中的电子传递体。

参与激素和维生素的合成，钴组成维生素B12、碘构成甲状腺激素T 3、T4，因而微量元素与代谢的调控有密切关系。

微量元素影响免疫系统的功能，影响生长及发育，能增强免疫功能，硒能刺激抗体的生成，增强机体的抵抗力。

二、微量元素与疾病的关系

不论必需微量元素缺乏或过多，有害微量元素接触、吸收、储积过多或干扰了必需微量元素的生理功能和营养作用，都会引起一定的生理及生物化学过程的紊乱而发生疾病。反之，在各种疾病的情况下，会对微量元素的吸收、运输、利用、储存和排泄产生一定的影响。

微量元素缺乏或过多，可导致某些地方病的发生。例如缺碘与地方性甲状腺肿及呆小病有关；低硒与克山病和大骨节病有关；缺锌与伊朗乡村病和肠源性肢端皮炎有关。接触或吸收过量的有害微量元素还可引起各种职业病，即使是必需微量元素，像钙、铜、钴、锰等进入机体过多也会引起急性或慢性中毒。如接触六价铬可引起特征鹰眼状铬溃疡及鼻中隔穿孔；砷过多引起砷性皮肤癌及中毒；还有锰中毒、铁中毒、锌中毒等。

微量元素的检测还可用作某些疾病的诊断指标，对于某些微量元素缺乏症还可用补充微量元素的方法进行治疗。

1.微量元素的缺乏症与过多症　微量元素的缺乏可导致缺乏症的出现，现将重要的微量元素缺乏症列表如下（表11-2）。

表11-2　微量元素的功能与缺乏症

微量元素的过多症，例如铁过剩的血色沉着病时，铁吸收过多，在心、胰腺、睾丸、肝内沉积，导致纤维化，造成心肌损害、糖尿病、性腺功能不全及肝硬化。先天性铜代谢异常的Wilson病时，由于运送铜的铜蓝蛋白生成减少，使过剩的铜在脑的基底核和肝中沉积，出现神经症状及肝硬化。锌过多可引起发热；锰过多可导致中枢神经障碍，运动失调；钴过多可造成心脏病，甲状腺功能异常、听觉障碍等；锡过多可造成呕吐、腹泻、腹痛及肝脏损伤；汞中毒时发生“水俣病”；镉中毒造成疼痛、骨损伤及骨折的疼痛病。

2.微量元素在疾病诊断中的应用　由于原子吸收光度法的应用，使得医院检验部门逐步开展体液、血液和毛发中微量元素的检测工作，微量元素的检测在疾病诊断中的价值开始受到应有的重视。铁、铜、锌、硒等的资料日渐增多。现将几种重要微量元素对疾病的诊断价值及这些微量元素增高或降低的临床意义介绍如下（表11-3）。

表11-3　微量元素增高或降低的临床意义

（续　表）

三、重要微量元素的生物学作用及代谢

1.锌（Zn）　锌的生物学作用：锌是当代微量元素研究中非常活跃的课题之一。锌可作为多种酶的功能成分或激活剂。锌是碳酸酐酶、核糖核酸聚合酶、去氧核糖核酸聚合酶、胸嘧啶核苷激酶、碱性磷酸酶、亮氨酸氨肽酶等含锌酶的组成成分。锌能促进机体生长发育，促进核酸及蛋白质的生物合成。缺锌后创伤溃疡难愈合，生长发育不良，性器官发育不全或减弱，成为缺锌性侏儒或肠源性肢端皮炎。

锌能增强免疫及吞噬细胞的功能，缺锌后免疫功能减退。

锌具有抗氧化、抗衰老及抗癌作用。锌亦是超氧化物歧化酶的组成成分，能防止自由基对细胞膜造成的损伤，减少过氧化脂质的生成，某些肿瘤病人及衰老过程中有缺锌的倾向，因此锌可能具有抗氧化、抗衰老及抗癌作用。

锌在体内的代谢：正常人体内含锌2～2. 5g，平均2. 3g，男性比女性稍高，锌以视网膜、前列腺及胰腺中的浓度最高，在肌肉及骨骼中储存。肌肉内储锌是全身锌的62. 2%，骨中的锌占全身体内锌的28. 5%。正常人从普通膳食中每日摄取10～15mg锌，吸收率为20%～30%，主要在小肠内和胰腺分泌的小分子量配体---前列腺E2结合后，经小肠上皮细胞吸收。锌进入毛细血管后，由血浆运输至肝及全身。锌主要由粪便、尿、汗、头发及乳汁排泄，每天由尿排泄的锌不超过1mg。

2.铜（Cu）　铜的生物学作用，参与造血及铁的代谢，铜主要影响铁的吸收，促进储存铁进入骨髓，加速血红蛋白及铁卟啉的合成。铜还促进幼稚红细胞的成熟，使成熟红细胞从骨髓释放进入血液循环。

构成体内许多含铜的酶（如丁酰辅酶A脱氢酶、酪氨酸氧化酶、尿酸酶、超氧化物歧化酶等）及含铜的生物活性蛋白质（如血浆铜蓝蛋白、血铜蛋白、肝铜蛋白、乳铜蛋白等）。

铜与核糖核酸结合，在核糖核酸2条链中形成架桥，形成金属络合物与维持核酸结构的稳定性有关。

铜参与赖氨酸氧化酶的组成，促进弹性蛋白及胶原纤维中共价交联的形成，维持组织的弹性和结缔组织的正常功能。含铜酶大部属氧化酶类，如细胞色素C氧化酶、酪氨酸酶、多巴胺-β-羟化酶、胺氧化酶等，这些酶类参与儿茶酚胺类激素的代谢、黑色素的生成以及神经递质的代谢，因而对中枢神经系统的功能、智力及精神状态，防御功能及内分泌功能等均有重要作用。

血浆铜蓝蛋白：正常人在25～43mg/dl，在肝豆状核变性（Wilson病、为铜在肝、脑等组织中沉积的慢性内源性铜中毒，为常染色体性隐性遗传性疾病）和Menke综合征（以中枢神经病变为主的，头发卷曲色浅为特征的婴幼儿缺铜性遗传疾病）时明显减低。

血浆铜蓝蛋白氧化酶活性，正常人在66～140U/L。心肌梗死、传染病、肝癌及转移性肿瘤患者明显升高，Menke综合征及Wilson病时显著降低。血清铜：成年人在105～114mg/dl，女性稍高于男性；尿铜：24h在70μg以下，肝豆状核变性、肾病综合征、急性铜中毒、急性病毒性肝炎、肝硬化时尿铜增加。毛发铜含量较为恒定，能反映机体营养状况，正常成年人平均值9. 5～23μg/g。

铜的代谢：铜主要参与造血及酶的合成。正常人体内含铜100～200mg，平均150mg左右，50%～70%的铜存在于肌肉及骨骼内，20%存在于肝，肝是重要的储铜库，5%～10%的铜分布于血液中，微量的以酶的形式存在于组织中。一般成年人每日从食物摄取2mg铜已能满足生理需要。

3.硒（Se）　硒的生物学作用：硒是谷胱甘肽过氧化酶（GSHPX）的必需组成部分，每摩尔的酶含有4摩尔的硒，该酶催化的反应为：2GSH+ H202→GSSG+ 2H20。

通过GSH-PX的作用，在清除自由基、分解过多的H202，减少过氧化物、保护细胞膜、保护细胞敏感分子核糖核酸、去氧核糖核酸中占有重要地位。

硒参与辅酶A和辅酶Q的合成，促进α-酮酸脱氢酶系的活性，在三羧酸循环及呼吸链电子传递过程中发挥重要作用。

硒与视力和神经传导有密切关系，虹膜及晶状体含硒丰富，视网膜的视力与含硒量有关。硒是光电管基础物质之一，硒在视网膜、运动终板中可能起着整流器及蓄电器的作用。

硒能抵抗某些有毒元素及物质的毒性。硒可在体内外减低汞、镉、铊、砷等的毒性作用。能刺激免疫球蛋白及抗体的产生，增强机体对疾病的抵抗力。

硒与心血管结构和功能的关系：硒可防止镉引起的实验高血压，并可防止冠心病及心肌梗死。硒参与保护细胞膜的稳定性及正常通透性，抵制脂质的过氧化反应，消除自由基的毒害作用，从而保护心肌的正常结构、代谢和功能。投予亚硒酸（每周0. 5～1mg），可有效防治克山病的发生。

硒的抗肿瘤作用：许多报道表明结肠癌、前列腺癌、直肠癌及白血病等的死亡率与其居住地区土壤的硒含量、日摄取量以及血硒水平呈逆相关关系。动物实验中观察到硒对动物的实验性皮肤癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等均有显著的抑制作用，且此种的抑癌效果还受食物中维生素A、维生素C、维生素E等含量影响。关于硒化合物的抗癌作用机制尚未阐明，可能与硒能抑制致癌物质的致突变性或改变致癌物的代谢或通过抗氧化作用而抗癌。有报道硒化合物能促进肝癌细胞及白血病细胞的再分化，通过促分化而抗癌。

硒的代谢：人体内硒的含量14～21mg，以肝、胰腺、肾中的含量较多，人类对硒的摄入量受环境及食物含硒量的影响。富含硒的食品有蒜、芝麻、啤酒、酵母、蘑菇、小虾、鱼类、肝、肾等，富含硒的中药有黄芪、地龙等。人对硒的摄入量不应低于40μg/d，一般认为成人每日从食物中摄取60～350μg的硒，每日的尿约排泄50μg，由粪便排泄80μg，由汗排泄20μg，在血浆内的硒主要与α 及β球蛋白结合而运输。

4.铬（Cr）　铬的生物学作用：铬形成葡萄糖耐量因子（GTF），使胰岛素与膜受体上的- SH基形成- S- S-键，协助胰岛素发挥作用；降低血浆胆固醇及调节血糖；促进血红蛋白的合成及造血过程。

铬的代谢：成人体内含铬6mg，日摄入量5～115μg，进入血浆的铬与运铁蛋白结合运至肝脏及全身。富含铬的食品有红糖、麦麸、鱼、葡萄汁、啤酒、酵母等，铬主要随尿排泄，3～60μg/d。

5.钴（Co）　钴的生物学作用：人类不能利用钴合成维生素B12，主要从能合成维生素B12的动物及细菌摄取，维生素B12在人体内参与造血。维生素B12参与体内一碳单位的代谢、参与脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成，维生素B12缺乏可导致叶酸利用率下降，造成巨幼红细胞性贫血。维生素B12促进铁的吸收及储存铁的动员，它还能促进铁的吸收，提高锌的活性。

钴的代谢：正常成人体内含钴1. 1～1. 5mg，一般从普通膳食中摄入钴150～450μg/d，吸收率63%～97%，每日吸收钴190～290μg，钴通过小肠进入血浆后，由3种运钴蛋白（transcobalbminⅠ、Ⅱ、Ⅲ）结合后运至肝脏及全身，主要由尿排泄，每日排泄量约等于吸收量。当内因子缺乏、运钴蛋白缺乏、摄入量不足或因消化系统疾病而干扰吸收时，可造成钴及维生素B12缺乏。全血及血清钴10. 8ng/ml±6. 0ng/ml，在恶性贫血、急性白血病时降低，慢性粒细胞白血病、淋巴肉芽肿时血钴升高。富含钴的食品有小虾、扇贝、粗麦粉、肉类及动物肝脏。

6.锰（Mn）　锰的生物学作用：锰为多种酶的组成成分及激活剂，锰是精氨酸酶、脯氨酸酶、丙酮酸羧化酶、核糖核酸聚合酶、超氧化物歧化酶的组成成分，是磷酸化酶、醛缩酶、半乳糖基转移酶等的激活剂、与蛋白质生物合成、生长、发育有密切关系。参与造血、卟啉合成、改善机体对铜的利用。构成锰超氧化物歧化酶，有抗衰老作用；衰老时锰超氧化物歧化酶活性降低，肿瘤细胞内锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性降低。故锰具有抗衰老、抗肿瘤作用。

锰的代谢，正常成人体内含锰12～20mg，分布于一切组织，每日从一般食物摄入锰0. 7～22mg，吸收率为3%～4%。吸收的锰经小肠壁进入血流与β1-球蛋白或运“锰蛋白”结合后，迅速运至富含线粒体的细胞中，血锰含量5～15μg/L，人体内的锰主要由肠道、胆汁、尿液排泄。茶叶、坚果、各类富含锰。

7.钼（Mo）　钼的生物学作用：钼是构成黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶、亚硫酸氧化酶等氧化酶的组成成分，可解除有害醛类的毒性。钼参与电子的传递及铁从铁蛋白的释放及铁的运输。

钼有抗癌作用，缺钼地区食管癌发病率高，钼构成亚硝酸还原酶（植物），降低环境中亚硝酸含量，减少致癌物亚硝酸铵的生成。

钼与心血管疾病有关，洋地黄类施用钼肥可提高产量及强心苷的疗效。

钼的代谢：成人体内含钼9mg左右，分布于全部组织及体液中。一般成人每日由普通膳食中摄入钼300μg，吸收率为40%～60%，随食物及饮水进入消化道的钼化物可迅速被吸收，80%与蛋白质结合，血清钼590ng/dl，而在食管癌高发区血清钼明显减低为220～290ng/dl，癌症病人，心律不齐病人均可有血钼降低，白血病及缺铁性贫血时血清钼增高。富含钼的食品有：豆荚、肝、肾、酵母、粗面粉及牛奶等。

8.氟（F）　氟的生物作用：氟为骨骼、牙齿的必需成分与牙齿及骨的形成有关，可增加骨硬度及牙齿的耐酸蚀能力。缺氟易生蝺齿，氟过多可引起骨密度增加和斑采由齿，氟在细胞内可抑制多种酶的活性，干扰胶原的合成。含氟的食品有：海味（牡蛎）、葱、豆类、茶叶等。

9.碘（I）　碘的生物学作用：碘主要构成甲状腺激素T 3、T 4。甲状腺激素维持正常生长发育及智力发育，调整能量代谢。缺碘可发生地方性甲状腺肿和呆小病，碘过多可造成碘中毒、激刺甲状腺功能亢进。

碘的代谢：人体含碘量约为11mg，每日成人需摄入50～100μg的碘，为防治地方性甲状腺肿，应普遍食用加碘食盐。

总之，微量元素在生命科学中具有重要的作用，微量元素与地方病、微量元素与职业病、微量元素与衰老、微量元素与肿瘤等领域的研究近十余年来很活跃，是临床医学、医药学、生物化学等令人瞩目的研究篇章。

第三节　微量元素在临床的意义

在3 000年前，人们已知用含锌的炉甘石治病，19世纪Land等先后用铁的酒剂治疗妇女病和用碘防治地方性甲状腺肿等。20世纪后大约以每2年发现一个微量元素的速度进展着，至20世纪70年代初已公认有10种微量元素是人体及高等动物所必需，到目前为止则已公认有14种微量元素。近半个世纪以来的大量研究工作，使人们的认识由宏观进入分子生物学领域，认识到微量元素的作用是各种各样的，有的渗入单个组织的特殊分子中，有的渗入一切组织的许多蛋白质中，而有的是游离状态而渗入生物大分子，而研究工作亦由动物实验进入临床，现叙述如下。

一、微量元素与病因学

1.微量元素与地方病　很多疾病是由于微量元素代谢不平衡引起的，这些元素都取决于人类生存的地质环境中，而在地球表面微量元素的分布是很不均匀的，由于气候、地质、地貌、构造以及人为因素的影响。

2.微量元素与肿瘤　临床上常见各种癌症有缺锌、锰、铜、钼及硒的倾向。因锌和铜参与过氧歧化酶（SOD）的组成，铜占据了酶的活性部位，锌起构象作用。该酶是一种重要的保护性催化剂，能催化过氧化物自由基的歧化反应，具有抗过氧化及消除自由基的功能而抗癌、防癌。而且锌可使细胞及IgG抗体明显增加，有利于免疫功能的提高；锰作为锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的组成成分，具有消除自由基的作用；钼是黄嘌呤氧化酶和亚硝酸还原酶的组成成分，故对某些癌肿有抑制作用；硒参与人体内谷胱甘肽过氧化酶（GPX）的组成，该酶能促进体内过氧化物还原为相应的氧化物，也就是破坏体内的一些有机过氧化物致癌剂，从而保护细胞膜免受过氧化物损伤，而起稳定细胞膜的作用，同时也是自由基的捕获剂，从而免受自由基的攻击。此外，硒能刺激免疫反应，提高免疫系统的保护能力以抵抗疾病，并可提高肝细胞内环腺苷酸（CRMP）的水平，造成为了控制细胞分裂繁殖的内环境，从而起到抗肿瘤作用。科学家认为每天若能从饮食中摄入100～200μg硒，将减少某些肿瘤的发生；Schrouzer说：防癌的关键之一在于保证人们有充分的硒及其他重要的微量元素的摄入。

3.微量元素与生殖、生长、发育和智力　研究证明有锌、铜、镁、钙、钾、钠等6种微量元素与男性的生殖生理和生殖内分泌关系密切，其中锌、铜、镁是体内近100种酶的辅基，参与酶活性中心的构成，是体内（包括生殖器官内）不可缺少的物质，如缺乏可使性腺功能减弱，精子数目减少，而影响生殖能力，其中的锌直接关系到核酸及蛋白质的合成及代谢，故能影响到人体的生长、发育、缺锌可产生侏儒症，并引起智力下降、学习能力下降及神经系统异常。

4.微量元素与畸形　缺乏锌、铜、碘、锰、硒等任何一种微量元素，均能影响胚胎组成器官及胎儿正常分化和发育，以至导致无性畸形。

5.微量元素与外伤　临床研究证明，缺锌外伤愈合不良，补锌可加速外伤、烧伤、手术刀口、下肢溃疡、胃溃疡、皮肤炎症及瘘管的愈合，Strain等证明锌与含锌酶参与了外伤修复。

6.微量元素与贫血　缺铁和铜可发生缺铁性贫血，因铁参与人体血红蛋白的结构，而铜能解除抑制铁吸收的因子使铁从储存蛋白中释放和运输；缺钴引起巨细胞贫血，因钴参与人体肠道对维生素B12的合成；此外，锌也影响铁的代谢及铁组合进入铁蛋白；缺镍也会削弱铁的吸收，使血红蛋白水平及红细胞计数下降。

7.微量元素与心血管病　心血管病与铜、钼、硒、铬、钒等代谢紊乱有关。缺铜则弹性组织（锁链素）的合成受到抑制，结果大血管失去弹性，易发生缺血性心脏病；钼过多干扰铜吸收和利用。流行病学说明动脉硬化与铬缺乏有联系，因铬能增加胆固醇的分解和排泄，预防动脉硬化。缺硒和铬易引起冠心病、高血压，血小板中硒含量很高，缺硒易发生血栓倾向；钒对脂肪代谢有一定作用，故也能降低胆固醇的含量，有抗动脉硬化的作用。此外，镁缺乏可使Ca2+无妨碍地进入血管平滑肌细胞内，并与收缩蛋白发生相互作用，致使脑血管发生痉挛、出血或栓塞。

8.微量元素与糖尿病　锌、锰、钾、镁4种元素离子作用于1. 6果糖的磷酸酶起调节糖原异生作用，锌还参与胰岛素的组成，故缺锌则糖代谢异常；铬与胰岛素共同起作用影响糖的吸收利用，故缺铬易引起糖尿病；锰缺乏伤害葡萄糖异生能力，会使胰腺的胰岛素生产能力降低，故锰对糖的代谢也起重要作用。

9.微量元素与夜盲症　夜视需要依赖维生素A及视黄醛的不断供应，而视黄醛在发挥作用后，即同时被还原为视醇，视醇在脱氢酶的作用下，不能再生为视黄醛而恢复对长波的感光能力。这种醇脱氢酶是一种含锌酶，故缺锌时醇脱氢酶活性降低或失活，视黄醇再生渠道阻断而出现夜盲和暗适应障碍。

10.微量元素与脑疾病及骨软化病　脑疾病与人体中锌、锰含量有关。精神分裂症、威尔逊病、皮克病等都是与锌、锰有关的脑疾病。儿童多动症可能是锌、锰、维生素B6缺乏，同时铅、镉过多；缺锂引起神经失常，铝过多引起老年性痴呆、缺铜过多会产生大脑和肝部位的病变。锰缺乏骨生成受妨碍，导致骨骼疾病如软骨营养障碍等；铜缺乏骨骼胶原合成受阻至结构疏松，易骨折畸形；铝对骨细胞有毒害作用。

11.微量元素与衰老及免疫功能　低铜高锰有利于长寿，头发中锌、铁含量减少是人体衰老指标，锌/铜比值20左右是长寿的标志，镉、铅含量高是重要的促衰老的危险因素，因镉在体内可置换含锌酶中的锌，而使相应的酶失去活性，导致机体的功能障碍，硒由于抗过氧化及消除自由基的作用，在防衰老上有难以估量的意义。

在免疫功能方面缺锌则可引起免疫缺陷，使免疫功能损害，免疫器官明显减退（可减退20%～40%），细胞功能不全，淋巴细胞的绝对数值减少等。

二、微量元素与治疗学

临床治疗主要是通过口服某些含微量元素药物，来调节人体内必需元素的余缺，如口服氯化铝、氯化镁可治狂躁、精神病、氯化铷对大脑有兴奋作用，可治疗抑郁症；三氯化铬可治疗高血压、糖尿病；大剂量碘可有效治疗地方性甲状腺肿；硫酸锌可治疗糖尿病、侏儒症、下肢动脉粥样硬化性跛行和男性原发性不育症。有人服硫酸锌3/d，220mg/d，4～8周后睾丸素含量及精子数成倍增加；将硫酸锌每天660mg口服，可治疗因缺锌而导致的夜盲症。试验证明锌能抑制数种病毒的生长，口服50mg葡萄糖酸锌可使感冒病期平均缩短6～9d，患有白血病的患者口服50mg葡萄糖酸锌几天感冒即可治愈；每天口服硫酸锌，可治疗人体创伤，对各种溃疡、炎症、瘘管等均能加速愈合，可用甘草锌治疗胃及十二指肠溃疡。泼尼松引起的体内缺锌，每天补充220mg即可好转；心脏外科手术中体外循环会引起病人体内锌、铜含量变化，人体大量锌从尿中排出，故在输液中加入钾、镁、铜、锌微量元素，用于临床的含锌药物尚有烟酸锌、醋酸锌等。

系列铜的水杨酸化合物，可用于治疗风湿性关节炎，且无溃疡毒性；由于先天性遗传缺陷引起肝、脑中铜积累的威尔逊病，可用适当的螯合剂治疗；缺铜引起的Menk病可以S-组氨酸铜补充而治愈。

对精神分裂症病人可联合使用锌、锰药物，因口服锌、锰后可增加尿中铜的排泄，如单口服锌会导致血中锰水平减少。锰已成功地用于威尔逊病及精神分裂症的治疗。

补铁防治缺铁性贫血，静脉注射的铁剂分别有：含硫酸软骨素铁、糖化铁及葡萄糖酸铁等；用钴盐及含钴的维生素B12治疗巨细胞性贫血。

病人口服硒或静脉注射硒，可迅速使血中硒水平恢复正常，补硒可防治克山病、大骨节病等。含硒的营养品有硒酵母、人工硒酵母及亚硒酸钠维生素C片等。人微量元素每天必需量和摄取量及毒性量，见表11-4。

表11-4　人微量元素每天必需量和摄取量及毒性量

第四节　微量元素的临床应用

一、微量元素锌、铜的临床意义

1.锌的临床意义　锌是构成多种蛋白质所必需的微量元素，而蛋白质是构成细胞大部分的固体物质，几乎所有的锌（98%）都分布在细胞之内，它在细胞里的含量比任何别的微量元素都多。在脑中锌是铜的5倍，是锰的10倍，它与蛋白质和核酸的合成有密切关系，锌能维持细胞膜的稳定性。

人和动物的精液中含有大量的锌，高至0. 2%；眼球的视觉部位含锌量更高，可达4%。在所有检查动物眼中，含锌量都很高，看来必定具有某种特殊的效用，但是人们知道得较少。

成年人每天需要锌15mg，主要分布于肝、肌肉、骨骼。从粪便、尿和汗排出体外。锌的毒性很低，用口服锌来治疗某些慢性疾病是一个重要突破。有报道长期服用硫酸锌200mg，每天3次，14年未见副作用。

关于锌的功能及缺锌的影响

（1）锌与代谢及酶的关系：大约有100种酶含有锌元素，其与酶的活性有关，在组织呼吸和体内生化过程中占有主要地位，锌是碳酸酐酶、胸腺嘧啶核苷激酶、去氧核糖核酸和核糖核酸聚合酶、碱性磷酸酶、胰腺羟基肽酶及乳酸脱氢酶等的主要成分。缺锌导致一系列代谢紊乱及病理变化；各种含锌酶的活性降低时，脱氨酸、蛋氨酸、亮氨酸和赖氨酸的代谢紊乱；谷胱甘肽的合成减少；结缔组织蛋白和肠黏液蛋白合成过程均受到干扰。

（2）锌与免疫有关：缺锌可引起免疫功能损伤、免疫器官（淋巴结、脾和胸腺）明显减轻，抵抗力降低，细胞免疫受抑制，淋巴细胞的绝对数值减少，免疫应答减弱。白细胞的杀菌趋向性降低，增加对感染的易感性。补锌后免疫缺陷综合征明显改善。锌能干扰病毒的复制能力，使新病毒颗粒停止产生。慢性肝炎、肝硬化时全血锌低，补锌后明显好转。

此外有些研究认为，肠病性肢体皮炎、妊娠毒血症、癫 发作与锌有关，镰状细胞贫血、动脉硬化、胃酸过低、吸收不良综合征、小肠黏膜疾病、脂痢、糖尿病、肺结核、溶血性贫血、胶原疾病等有缺锌，补锌后病情好转。

（3）锌与溃疡：有些研究认为缺血性、无痛性溃疡、外伤、烧伤和术后伤口愈合延缓等与缺锌有关、补锌后可迅速愈合，有效率占80%。已有报道用锌治疗胃溃疡有效。

（4）锌与凝血机制有关：缺锌有明显的出血倾向，因为缺锌，体 内胶原组织减少，不能释放出足够的二磷酸腺苷，削弱了血小板的聚集作用，补充大量锌后出血倾向可纠正。

（5）锌促进生长发育：缺锌生长发育停滞、性成熟障碍、性功能低下，第二性征不出现或发育不全、睾丸萎缩、肝脾大、皮肤粗糙、缺铁性贫血，形成“伊朗村病”即缺锌性侏儒。还发现钩虫、血吸虫病、痢疾的生长发育停滞也与缺锌有关，补锌可以加速学龄儿童的生长发育，平均每月增高1～1. 9cm，也可纠正那些类似缺锌性侏儒，青年人的生长发育和成长，增加血浆锌，血浆睾丸素水平及精子数目增加，治疗原发性男性不育症。

（6）锌与缺氧肌肉中能量的代谢密切相关：锌可改善血流灌注，从而治疗肢体动脉硬化性跛行。锌能促进二倍体成纤维细胞的生长，减慢结缔组织的衰老。

（7）锌能维持正常的味觉：唾液中有一种蛋白质---味觉素也含锌。缺锌，不论由药物产生还是疾病引起，如烧伤、肝坏死，均可致味觉迟钝。补锌后，味觉正常。老年人品味能力差，也与老年人体内锌含量减少有关。

（8）锌对正常的角质生成是必需的元素：缺锌可以引起皮肤炎症、角化、秃发，并认为主要是锌吸收障碍，补锌后可以减少皮肤或黏膜的角化过度。有人用锌治疗青春期痤疮，获得了良好的效果，12周后面部病灶减少了75%。

（9）锌与维生素的关系：锌与维生素A的代谢及暗适应密切相关。锌对血浆里维生素A的水平甚为重要，血清锌和头发锌减少时，血清维生素A的含量显著降低；有维生素缺乏时，往往同时缺锌；此时暗适应不正常或夜盲症。白内障时晶体的维生素C含量明显降低，正常眼睛组织的含锌量特多，可见锌与维生素C有密切关系。某些疾病如皮肤溃疡、湿疹、生长发育不良等，如缺锌，往往同时缺必需脂肪酸和维生素E，实验证明补充锌不能代替必需脂肪酸和维生素E，说明它们有协同作用。

（10）锌与妊娠：锌不足可引起妊娠延长，难产、产后大出血，胎儿先天缺陷，妊娠中大量饮酒时，胎盘向胎儿输送的锌明显减少，影响胎儿发育。有人统计美国有100万人以上由于妊娠中饮酒、在产生智力落后原因中占第3位，其机制主要是从胎盘输送给胎儿的锌量减少引起。美国人类研究中心发现，在缺锌的鼠中，海马区发育不良，记忆力和学习能力均有严重损害。

此外，测定全血锌及头发含锌量、含锌酶的活性，有助于很多疾病的诊断、治疗及估计预后，特别是头发锌的含量。从头发皮开始1cm处剪下头发，分别测量其中的含锌量，可反映不同时期体内锌的状况，大气和水源污染的程度，具有一定的公共卫生意义。

微量元素之间的关系是错综复杂的，它们可以互相之间克制和置换。例如镉是有毒元素（来源于工业污染或生锈的热水管），大量的锌可以置换有毒的镉，使锌/镉比值升高，达到治疗效果。锌与铜、钙都有拮抗作用，锌过多可降低铜和钙的吸收。

国内外研究资料表明，类风湿关节炎患者血锌偏低而血铜过高，其锌/铜比值与正常人相比有非常显著差异。有人认为冠心病与锌/铜比值高有关，在硬水区冠心病发病率低，因水中的多量钙，将锌移到骨中，降低锌/铜比值；亦有人认为锌/铜比值低与高血压发病高有关。有报道肺癌患者血清锌含量和铜/锌比值均比对照组低，＜0. 01，有统计学意义。支气管癌、白血病、Hodgkin病，各种肉瘤的患者，血清铜/锌比值常＞2. 0，补充锌可使白血病的病情稳定，肺结核时也是铜/锌比值明显增大，平均为2. 73，＜0. 001，有诊断参考价值。

2.铜的临床意义　铜是人类生命活动过程中重要微量元素之一，它广泛分布于动物组织中，铜是人体的一种正常成分，成人每天由食物进入2. 5～5mg，食物20%～30%由胃肠道黏膜吸收，大部分由消化道排出；吸收的5%铜在血中松散地结合，易于游离或沉积于组织中，吸收的90%～95%，入肝后与球蛋白结合形 成铜蓝蛋白，再从肝到血液，经胆汁、肠道和尿排出。

铜主要储存于肝、血、脑、角膜和肾中，幼儿肝组织中含铜比成人高，血铜存在于血清和红细胞中，但血清铜很不稳定，易受多种因素影响。

铜的生物功能还不完全清楚，人和动物需要铜制造红细胞和血红蛋白，铜与血的代谢有关，铜缺乏时发生贫血，是由于铁吸收迟缓或者由于骨骼合成红细胞速度受到限制，故只有足够铁而无铜也不能改善贫血。

一般认为铜在合成血红蛋白上是一个活化剂，具有酶活性的铜蛋白称铜蛋白酶，有资料表明，铜蓝蛋白是人类血清中唯一有效的亚铁氧化酶，铜蓝蛋白能调节血清生物胺，肾上腺素和5-羟色胺的浓度。

铜对合成弹性蛋白起一定作用，缺铜时，由于弹性蛋白不足，可以发生血管缺陷（如夹层动脉瘤等），使单胺氧化酶活性降低，血管弹性硬蛋白、结缔组织、骨骼胶原蛋白合成受阻，骨质成分排出增多，骨骼畸形或易骨折，以及白细胞减少，红细胞生成障碍。

铜过多时非但损害器官的形态结构，还可干扰重要的酶系统活动，如抑制脑内铜酸氧化酶及大脑膜的三磷酸腺苷酶，导致组织内三磷酸腺苷、磷酸肌酸及钾含量减少。铜可以干扰细胞膜的传递功能，因而能阻滞细胞摄取葡萄糖。

人体有些疾病出现代谢异常，如肝豆状核变性病（遗传病）的特点是体内组织积存铜，铜氧化酶活力降低，患者肝有一种蛋白质，该蛋白质与铜的结合力较正常人强4倍。类风湿关节炎患者的全血或关节滑液中铜元素比正常人升高4～8倍，说明患者消化道对铜的吸收和排泄有障碍。铜代谢障碍也是类风湿关节炎的关节外表现之一。在心肌梗死后，某些肿瘤、白血病、甲状腺功能亢进、胆汁性肝硬化，胶原病等血铜亦升高。有人发现癫 病人血清铜含量高于正常人。Brunia等报道170例不同类型癫 病人血清铜含量比正常人高，统计学上有显著差异，以后许多人证实此点。正常皮肤的酪氨酸酶与酮结合产生黑色素，有些缺铜的白癜风患者，酪氨酸酶活性低，用铜离子导入治疗有效，若酶本身缺陷者铜 治疗无效。

铜与钼有相克作用，用Cu64研究证实钼过多，使钼滞留在肝、脾及红骨髓，钼妨碍铜吸收，大量的锌可以降铜。

二、强直性脊椎炎与某些微量元素代谢障碍

强直性脊椎炎是一种全身性、慢性、炎症性的骨关节病，与自身免疫功能紊乱密切相关，属风湿病范畴。

本病除了性别、年龄分布、家族史、类风湿因子阴性，无类风湿结节，白细胞表面抗原等与类风湿关节炎不同之外，几乎所有患者都有不同程度的骶髂关节X线改变，过去将本病列为类风湿关节炎中的中心型。近代已将本病作为一个独立疾病来描述，从类风湿关节炎中分出去。

鉴于类风湿关节炎患者有微量元素代谢障碍，突出的表现为血铜高而血锌低，血锌/铜比值降低有统计学意义。已知强直性脊椎炎与风湿性关节炎有许多不同之点，微量元素代谢是否也有不同？本工作除测定锌、铜之外，还测试了铬、钙和铅等元素，结果见表11-5。

表11-5　正常人与强直性脊椎炎患者五个元素均值（全血，单位:1%）

从表中数值可看出，强直性脊椎炎患者血锌值比正常人低（＜0. 01），而血铜正常。铬和铅的浓度与正常人比较均有显著性差异。据William Niedermeier等人报道，类风湿关节炎患者血清铬是正常的。研究提示，微量元素铜与铬在血中浓度的变化不同，可作为两病鉴别参考。

在观察过程中发现，本组有4例患者的职业是司机，汽油中含铅量大，因而测试铅，血中铅任何浓度对人体都是不安全的，尤其是儿童。据亚特兰大疾病中心（CDC）研究铅毒性结果，建议血铅浓度的上限为25μg/dl（即0. 25ppm）。本组正常值的供试者，年龄是20～40岁男性，可见铅的污染程度已上限，本组患者均为男性，年龄19～49岁。血铅均值反而比对照组低，据铬与铅相互作用的研究证明，铬与铅有拮抗作用，其机制尚不清楚。本组患者的铅偏低，可能与铬偏高有关，故铅的浓度似乎与强直性脊椎炎的发病机制关系不大。

强直性脊椎炎虽有肌肉萎缩，但骨质疏松不及类风湿关节炎者严重。其病变多在骨关节的间质组织，本组43例血钙均值虽比正常稍低但无统计学意义。

综上所述，强直性脊椎炎患者微量元素代谢障碍与类风湿关节炎有所不同，尤其值得注意的是铬。三价铬是有益的微量元素，与糖代谢有密切关系，本研究提示强直性脊椎炎患者要补充锌（可选用葡萄糖酸锌），少用干酵母和少饮啤酒，因其内含有较大量的铬。

三、关节病与微量元素锌

现代大量研究证明，不论工业发达国家还是发展中国家，正常人、营养不良人以及许多患有慢性病的人，都有不同程度的微量元素代谢紊乱，关节炎或关节病亦不例外。临床上见到关节炎有肌腱薄弱，肌萎缩、神经损伤、内脏病变、贫血、血液生化成分改变等局部与全身病症。锌是机体中仅次于铁的必需微量元素，它在细胞里的含量比任何别的微量元素都多，而且98%藏在细胞内，对肌体酶的活性，免疫功能与新陈代谢起重要作用。已知类风湿关节炎患者锌铜代谢障碍。

在探讨微量元素锌与各种关节病的关系：我们选择男性年龄在20～40岁。用原子吸收光谱仪测定全血锌的含量，以作对照值。同时先后测定各种类型的关节病患者237例，方法和条件同上，经统计学处理列表比较（表11-6）。

表11-6　若干关节病患者与健康人全血锌含量的比较

由于临床上见到有些病例只有主诉关节痛，而无肿胀或微肿，无热或微热，无功能障碍，除血锌偏低之外，没有其他实验室资料可证明其属哪一类关节炎，故将其列入未定型关节炎。其他关节病包括非变形性的风湿性关节炎、结节性红斑、结核、红斑狼疮、痛风、硬皮痛、颈椎痛和软骨病等8种关节病。

微量元素不像维生素那样能在生物体内合成，故微量元素在营养中比维生素更要引起重视。从表中的数字可见，大多数关节炎或关节病均有不同程度的锌不足，与健康组比较差异显著（＜0. 01）。

许多慢性关节炎病人中，如类风湿关节炎与强直性脊椎炎等均有不同程度的免疫功能障碍。缺锌可引起免疫功能损伤，抵抗 力降低，细胞免疫受抑制，淋巴细胞的绝对数值减少，免疫应答减弱，白细胞的杀菌趋向性降低，增加对感染的易感性。补锌后免疫缺陷综合征明显改善。锌能干扰病毒的复制能力，使新病毒颗粒停止产生，服用葡萄糖酸锌可缩短感冒病程。要提高治疗关节病的疗效，必须从其发病机制着手，调整免疫功能。

本来自然界的食物都含有人体必需的微量元素，但当食物被人们加工改造过程中，必需的微量元素往往损失。锌在小肠上段被吸收，剩余部分从粪便、尿、汗等排出。由于各种关节炎症均需较长时间接受抗风湿药物治疗，致使消化功能障碍，干扰肠道的吸收机制。长期摄入减少，超过其体内补偿能力时，就会出现缺锌的症状。关节病患者缺锌表现如面色苍白、四肢乏力、肌力与肌胀力降低，肌腱变薄、指甲变薄易断裂或出现白点，“指甲花”，补锌后正常指甲从近端长出。缺锌者常伴发神经损伤，皮肤癣菌感染，关节肿胀，用常规治疗消除较慢，补锌后症状和体征改善较快，随着病情好转，血锌升高。有些血清检查阴性，而血锌低的关节炎患者，单独用锌治疗症状缓解。

关节病的种类很多，病因复杂，涉及到的微量元素不只是锌，但从上述试验与临床观察，证明关节病缺锌带有普遍性，对各种类型的关节病，无论是原发性或继发性缺锌，除伴有佝偻病之外，为了提高疗效，都有必要在综合治疗的基础上，适当地补足锌。

目前市面上含锌的药物有无机锌（硫酸锌片、维儿灵、Su RBEX，后两者含锌量较低，适宜作保健用）和有机锌（葡萄糖酸锌与甘草锌，后者对年龄大肾功能不全者或多个关节肿胀者不宜使用），临床上均有补锌的效果，但有机锌的生物利用度较高，对胃肠刺激较少。

各种类型关节病含锌量测定与健康人比较，差异显著。葡萄糖酸锌治疗能显著降低关节肿胀率。关节病普遍有低锌现象，补锌可以提高疗效。

四、葡萄糖酸锌对多种慢性病的临床观察

微量元素的研究是当前国内外非常活跃的领域，尤其是锌元素。现代大量研究证明，不论工业发达的国家还是发展中国家，正常人或患有各种慢性病患者，缺乏微量元素锌的情况相当普遍。近几年来我们先后测试多种慢性病650例，低锌者占50%，其中包括各种类型的关节病、慢性胃炎、慢性肾炎、伤口愈合不良，反复发作的神经根炎等与正常人比较均有非常显著性差异（＜0. 01）。

本组病例包括各种类型的关节病、慢性皮肤溃疡、慢性肾炎及腹膜透析者、慢性胃炎、小儿厌食、异食癖、口腔溃疡等。男性35例、女性54例。年龄最小的3个月，最大的80岁，病史最短的1个月，最长的20年。

口服葡萄糖酸锌后，做血常规、血锌值或外周血淋巴细胞绝对值检查，各专科病例按常规检查。

治疗方法：口服葡萄糖酸锌，每次25mg，每日2～3次；小儿每日2～3次，每次1～2mg/kg，饭后服用。每周复查1次，无不良反应者继续服用。观察1个月至半年。每组病例除部分反应性关节炎、口腔溃疡、皮肤溃疡等病之外，大多数在原来药物治疗基础上，加用葡萄糖酸锌，观察未改善的症状与体征。本组病例多用原来药物、甘草锌、硫酸锌对照；慢性肾炎（住院病人）设了安慰剂对照组比较。

疗效评定标准：治愈---体征与检验资料正常；有效---上述3项中任何1项有明显进步；无效---用药半个月后，上述3项中的均无改善。

结果：经过1个月至半年用葡萄糖酸锌治疗观察各种慢性病92例，发现服用葡萄糖酸锌很受患者的欢迎，服用1～2周患者精神与胃纳差好转；易患感冒的病人，即使感冒发生，病情亦轻，病程缩短、感冒发生次数减少；月经多者，经量减少；不规则阴道出血 者，出血消失；有皮肤溃疡患者，溃疡面愈合加速；肌肉关节酸痛者，症状减轻或消失，疗效比较，见表11-7。

表11-7　葡萄糖酸锌临床应用疗效比较

上述病例中，12例皮肤溃疡以往用常规换药方法，但1个月至3年不愈；在常规换药情况下，加服葡萄糖酸锌1～3个月，治愈10例，好转2例，可以认为锌起作用。20例慢性肾炎尿毒症患者，住院做腹膜透析治疗，由于血锌低、胃纳差、抵抗力弱、贫血、反复感染，造成恶性循环。在常规治疗基础上，10例用葡萄糖酸锌治疗，10例对照。1个月后小结，治疗组用葡萄糖酸锌后，精神、食欲均有好转，抗感染能力提高，性功能改善，血蛋白与血清锌升高，输血量及透析次数减少。对照组症状同前，第2个月起，两组同时用锌，对照组亦见同样效果。小儿用药后，胃纳差、睡眠好转，体重增加；身高平均每月升高0. 8～1. 2cm，异食癖消失。

42例全血锌检查（内外科检查血清锌，未统计在内），10例在正常值的下限，25例在正常值范围的低值。治疗前全血锌均值为3. 79±1. 21；治疗后5. 15±1. 82，两组比较 ＜0. 05。

血红蛋白低于6g的8例；低于8g的2例，用药1个月后血红蛋白升高，5例升至正常。

外周血淋巴细胞绝对值2次低者25例，用葡萄糖酸锌治疗后，多在1～2个月后升至正常，服药最长1例持续4个月。

副作用，除3例空腹服药后有头晕、恶心之外，其余未见明显的副作用。

微量元素锌之所以能治疗多种慢性病，是因大多数慢性病均有不同程度的低锌和免疫功能异常，患者对病毒、真菌及其他微生物入侵的抵抗力不足；反过来，这些外因使机体反复感染，致使体液免疫功能亢进，免疫紊乱，最后导致细胞免疫功能衰竭，自身免疫病形成。缺锌可引起细胞调整免疫功能的损伤，T细胞数量减少、活性降低。近代研究证明，依赖胸腺的淋巴细胞（T细胞），包括辅助T细胞和杀伤T细胞均依赖锌元素。显然，锌与免疫功能有关，缺锌可降低对抗感染的能力，严重者可致命。

锌是构成膜脂蛋白的成分，并影响某些膜结合酶（Ca2+-ATP酶、Na+-ATP酶、环单磷酸腺苷酶等）的活性，影响细胞膜对某些二价阳离子（镉、钙、铅）的通透性，影响金属离子催化脂质过氧化作用。因而锌有保护细胞按生理程序分裂繁殖，不受或少受自由基的攻击和损害，抑制脂肪的过氧化，稳定细胞膜的结构等功能；防止肥大细胞释放组胺，促进伤口愈合；补锌可抑制巨噬细胞和多形核细胞的迁移的活性，抑制感冒病毒复制；动物实验证明葡萄糖酸锌有加速关节肿胀消除的作用。以上这些，就是锌对上述各种慢性病有疗效的原因所在。

第五节　微量元素药物的研究进展

人们认识微量元素与疾病的关系是从用炉甘石治病开始，以后发现甲状腺肿与碘的关系，威尔逊病与体内铜有关，体内缺铬，不但引起糖代谢紊乱，而且还导致胆固醇增高，引起动脉粥样硬化，缺锌导致发育不良。近几十年来随着现代科学的发展，多边缘学科的相互渗透，现代医学和分析技术的发展，人们对微量元素进行了大量的研究工作，发现人体中必需微量元素的种类和含量对人体影响极大，它们在体内与蛋白质、氨基酸及其他有机物结合生成多种酶、激素、维生素。它们是细胞正常新陈代谢所必需，也是人体新陈代谢的催化剂，微量元素的过多或缺乏，即在体内不平衡，可使人体生长发育不良，直接影响人体健康或造成某些地方性疾病。微量元素与维生素一样，都是人体营养物质，但生物体自身能制造维生素，不能在体内合成微量元素，因此，对体内缺乏微量元素或者体内微量元素平衡失调，都必须靠微量元素药物进行治疗。

为了研发微量元素新药物，不少学者在动植物及合成药物方面做了大量研究工作，但毕竟微量元素是一门新的学科，文献成果报道还不多，现概述如下。

一、天然药物中微量元素的研究

天然药物包括动植物药和矿物药，对此类药国内外在近十几年来进行着研究，如苏联学者Nozdryu Khina等研究，发现洋地黄制剂和含有维生素P活性的荞麦属植物含有锰、钼、锌能促进心肌功能。Kanias等人发现利尿药玉米须、熊果叶、狗牙根、茎、药厥全草的利尿作用与内含氯、钾、钠有关。Turel等人指出，补骨脂种子对白斑及其他皮肤病的治疗作用与内含铜有关。冈崎雄交等人发现人参中镁的含量比其他中药高3倍以上，因而对心肌有保护作用。

我国对中草药应用已有悠久历史，如晋朝在《抱朴子》一书中就已用海藻治疗“瘿”即地方性的甲状腺肿；唐朝《外台秘要》中介绍的治瘿药就有17种，现代的医药技术已研究出海藻中含有碘。用碘可以治疗甲状腺肿。现代分析技术的进展，20世纪70年代开始进行了动植物中微量元素分析，并指出微量元素与药物疗效的关系，如大黄对消化道的止血作用与钙含量有密切关系；肿节风中的钾、铷、锰、溴含量都很高，在癌症治疗中可能起着重要作用；党参中含铁、钴、铜具有明显的提高血红蛋白的含量作用；含钴又能治气短喘咳，含锰能溢气、含锌可治食少、便溏、四肢怠倦；最近国内研制的淫羊藿冲剂，治疗白细胞减少症具有较好疗效；就其药效分析，是由于该药含有白细胞增生的微量元素锌，还含有核苷酸后还原酶的成分镁。以中药复方消痔灵治疗内痔，效果显著，就其方剂分析，消痔灵富含锌，使内痔患者体内锌铜比值得到纠正，达到治疗的目的。复方康复灵主要含有锌，治疗萎缩性鼻炎等。

动物药物如蛇胆酒剂口服或制成丸散服用，可治疗风湿、半身不遂、疔疮、红肿、水火烫伤等症。其疗效与蛇胆中含的锌、铜、铁、钙、镁有关；蛇胆制成霜剂治疗痤疮效果明显；牛黄含锌、铜，具有清心开窍、镇惊解毒作用；水牛角和犀牛角含锌高，治疗风湿性关节炎、高热等症，含硒、铬、锰具有强心降压作用；牡蛎含锌、铜最多，久服能强身，养颜，延年益寿。蛤蚧含磷、镁、硅、钙等17种微量元素，主治虚痨、喘嗽、咯血、消渴、阳痿。狗骨治疗风湿性关节痛，冷骨风痛、腰腿无力及四肢麻木与含磷、锰、铜、锌、钛等有关。

矿物药物在我国医学方面的研究已有悠久的历史，历代的《本草》对矿物药的研究均作了记载，如有西汉的《五十二病方》收载了矿物药21种，《神农本草经》收载了矿物药46种，明代李时珍的《本草纲目》收载了矿物药333种，并对各种矿物的来源、产地、形态、功效作了详细的论述。

矿物药按其药效及临床应用，归纳起来具有抗菌、消炎、镇静、催眠、收敛、利尿、止血、滋补等作用。矿物药的治疗作用显然是由于其所含微量元素的作用。如炉甘石主要的成分是碳酸锌，有止血、消肿、收敛、生肌的功效，同锌加速组织愈合的机制相一致，可见炉甘石的作用与含锌有关；紫石英治疗心神不安、肝血不足、女性血虚不孕等症与锰的某些生物作用和功能相似，现已证明紫石英中含有锰。几种补益药如阳起石含有硅、铁，赤石脂含有铁、锰、硅，钟乳石含有硅、铁，磁石含有四氧化铁及硅，白石英含有铁、硅等，其益补作用与这些微量元素有密切关系。又如抗菌、抗炎药物雄黄含三硫化二砷，对皮肤真菌有抑制作用，轻粉氯化亚汞、星形奴卡等对真菌有抑制作用，枯矾对绿脓杆菌生长有明显的抑菌作用。麦饭石内含有13种微量元素，具有消肿镇痛作用，主治一切痛症。

动物药、矿物药资源丰富，药理作用广泛，副作用少，随着微量元素超微量分析技术的建立和提高，从微量元素这方面去开拓，这类药物将在医疗保健方面发挥更大的效能。

二、微量元素合成药物的研究

微量元素药物的研究，是从“地球化学”兴起后开始的，我国自从20世纪70年代以来，日益重视微量元素对人体健康的影响，但对微量元素药物合成的研究还只是开始。人体中必需的微量元素有25种，就其药物而言，为数很少，下面根据资料报道，介绍几种微量元素药物研究情况。

1.锌　国外报道得较多的是锌制剂，目前锌制剂治疗的疾病有口腔溃疡、食欲缺乏、异食癖、智力低下、皮炎、湿疹、痤疮、发育不良、生长迟缓、男性不育、下肢溃疡、感冒等。氧化锌作为外科收敛药，已人所共知，氯化锌、N-乙酰羟脯氨酸锌副作用较大，易引起恶心、呕吐。现在锌制剂中的硫酸锌应用较广，但对胃、肠有一定的刺激作用，不适用于溃疡病患者，据报道，口服硫酸锌后，有15%病人出现恶心、呕吐及胃部不适的反应。国外报道，枸橼酸锌具有一定的稳定性，在胃部为金属螯合物，能减少对胃肠的刺激，但在十二指肠中，枸橼酸锌容易形成带电荷的离子，可能会将其他体内的元素螯合，而造成其他微量元素的缺乏，有人建议，枸橼酸锌加入蜂蜜，会减少这方面的副作用。以氨基酸作为螯合剂，制成谷氨酸锌、精氨酸锌，国外已有报道，此类药物比硫酸锌及枸橼酸锌好，因为氨基酸本身含有电负性很强的氮原子，能接受H+离子，故对肠胃无刺激，能治疗溃疡病。胰岛素锌临床上用于治疗糖尿病，乳酸锌喷雾给药较好，乳清酸锌作用差。

我国研制的甘草锌，是从甘草中提取的有效成分与锌结合而制得的有机锌制剂，甘草的抗溃疡成分能增加胃黏膜细胞的己糖胺成分，提高胃黏膜的防御能力，延长胃上皮细胞的寿命，加速溃疡愈合，两者结合能产生协同或相加作用，对消化性溃疡治愈率为90%，疗效优于丙谷胺，其特点是在体内吸收快，排泄也快，在体内不会积蓄中毒，是目前补锌及抗溃疡的新药。

最近国内研制的葡萄糖酸锌，是目前被认为是较理想的锌制剂，它用途广，机体易吸收，副作用少，对增强人体免疫力，促进婴幼儿的智力和生长发育起着重要作用。临床验证，对治疗小儿厌食症的有效率为92. 16%，治疗痤疮的总有效率为88. 64%，治疗口腔溃疡的总有效率为82. 54%。葡萄糖酸锌能有效的减轻及缩短感冒的时间和症状，是由于锌离子具有抑制感冒病毒的复制。我国医务工作者在美国用美国葡萄糖酸锌进行临床试验，病人含服葡萄糖酸锌片（每片23mg），首次2片，以后每隔2h 1片，1d最大用量12片，结果11%症状在12h内消失，22%在24h消失，7d后症状消失的占86%，感冒平均病程缩短了36%。

2.锂　锂在合成药方面报道的资料较少，目前临床研究认为锂是精神病、狂躁病的特效药，还可治疗耳性脑晕病、震颤性麻痹、防治眼病、治疗风湿性关节炎，据报道，还可作避孕药。

精神病药以碳酸锂为主，国外还制成缓释片，以减少副作用。国外临床试验应用碳酸锂治疗丛集性头痛有效率达80%，用碳酸锂治疗原发性和继发性的细胞减少症及因再生障碍性贫血所致的中性粒细胞减少症，并在治疗Fe1tg综合征及抗利尿激素分泌异常症疗效显著。还有柠檬酸锂，碘化锂都是治疗精神病类药物。

3.镁　镁是人体的重要元素，它参与糖类、脂肪、蛋白质的代谢，近期不少文献报道，镁在临床应用越来越广泛，镁盐在临床应用中，主要用于心肌梗死、心律失常、冠心病、心肌病、胆囊炎、胆石症、胰腺炎、肺炎、哮喘、妊娠中毒、糖尿病并发酸中毒等。目前镁制剂主要有氧化镁、硫酸镁、硫代硫酸镁、氯化镁、烟酸镁、天门冬氨酸钾镁、葡萄糖酸镁等。

国外的葡萄糖酸镁是有机镁制剂，用于治疗偏头痛、痛经等。容易吸收，对胃肠无刺激。天门冬氨酸钾镁是较理想的有机镁制剂，很多临床应用证明服用利尿药时，不但要补钾而且补镁，因此天门冬氨酸钾镁是良好的补充剂，洋地黄中毒性心律失常临床用镁盐加钾盐来治疗，天门冬氨酸钾镁不但可同时提供钾镁离子，而且还提供了天门冬氨酸，天门冬氨酸除参与柠檬酸循环氧化供能外，还因对细胞亲和力强，作为钾镁离子载体直接带入细胞内，有利于心律失常转复，又补充细胞内的钾镁，安全可靠，对于有传导阻滞的病人也不会发生危险。

4.硒　硒是重要的生物微量元素，对它的研究是近十几年才开始的。硒是一种多功能生物营养素，它可以保护心肌、防治克山病、大骨节病、肝病及癌症等。

临床应用硒的药物有亚硒酸钠、硒酵母等，亚硒酸钠用于防治克山病、大骨节病。亚硒酸钠是以无机的形式结合的硒制剂，有一定的毒性，人的日摄入量超过500mg即会出现不良反应。目前国外市场有含硒酵母制品出售。硒酵母是在特定的条件下，在培养基内加入较多的硒成分，使酵母细胞富含元素硒，硒酵母的含量可高达1 000～2 000ppm，硒酵母的毒性很低，在规定的范围内是安全的。吸收和利用率方面都比亚硒酸钠好。

近期国外对硒的化合物进行了研究，不同的硒化合物，具有不同的用途，如双（对氨苯）二硒化物具有抗菌作用，其抗菌能力比双（对氨苯）二硫化物高，氯霉素硒是抗菌剂，硫化硒对葡萄球菌或其他类型的微生物感染有疗效。美国有一种洗头膏，其唯一成分就是硫化硒、它能杀菌、防止斑秃，并能促进头发生长。硒代半胱氨酸具有抗病毒作用；硒脲，具有驱除钩端螺旋体虫的作用。此外，硒的其他化合物可作安眠、止痛、局部麻醉、抗组胺、抗癌等用药。

三、现有微量元素制剂临床应用药物

微量元素是指维持人体正常生命活动所必需的，但又必不可少的某些元素。这些元素在体内的含量极低（低于体重的0. 01%），但它们具有重要的生化活性和营养作用，是关系到营养、免疫、遗传、优生、优育、儿童及孕妇保健、地方病、心血管疾病等多种临床疾病的预防、诊断和治疗的重要因素（表11-8）。

表11-8　必需微量元素的主要生理功能

（续　表）

（续　表）

目前国内市场上比较多见的微量元素制剂，除碘、铁、铜制剂外，主要是锌制剂和硒制剂。一些复方制剂如多维元素片等内均含有微量元素。如葡萄糖酸锌、硫酸锌、亚硒酸钠片、甘草锌、安达美注射液、派达益注射液、盖福润胶囊、施尔康片、安尔康片、21金维他，多维金片，善存片。