口服缓控释制剂

第十二章　口服缓控释制剂

Ⅰ本章考试大纲

Ⅱ考试大纲精解

历年所占分数为0～3.5分。

有关缓控释制剂处方设计的内容是本章常考考点之一。

一、概述

1.缓控释制剂的特点　①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便；②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

2.口服缓释、控释制剂的处方设计

（1）影响口服缓释、控释制剂设计的因素：①药物的理化性质，如剂量大小，pKa、解离度和水溶性，分配系数，稳定性；②生物因素，如生物半衰期、吸收、代谢。

（2）缓控释制剂设计时应考虑的问题：药物的理化性质在缓控释制剂的设计中起着决定性的作用，包括稳定性、溶解性、油水分配系数、电荷及蛋白结合率。另外，生理因素亦对缓释制剂设计有重要影响。如给药部位、胃肠蠕动、首过效应等。

（3）口服缓控释制剂辅料：①阻滞材料，如疏水性的蜡类和肠溶性或不溶性包衣材料（包衣阻滞材料）；②溶蚀性骨架材料：疏水性的蜡类有石蜡、油脂类、高级脂肪醇等；③不溶性骨架材料：EC、聚氯乙烯、橡胶、EVA、不溶性丙烯酸树脂等；④水凝胶骨架材料：HPMC、MC、CMC-Na、PVP、PVA、卡波姆、海藻酸钠；⑤增稠（黏）剂：常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等，主要用于液体药剂。

二、缓释、控释制剂的释药

1.溶出　控制溶出速度方法有：①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小；④药物包藏于溶蚀性骨架中；⑤制成亲水凝胶骨架片。

2.控制扩散过程控制药物释放　利用扩散原理达缓、控释作用方法有：①包衣；②制成微囊；③制成不溶性骨架片剂；④增加黏度以减少扩散速度；⑤制成植入剂；⑥制成乳剂。

3.扩散过程和溶出过程同时控制药物释放　缓控释制剂往往是两种机理同时起作用。

4.渗透泵原理　此类释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速释药，制造系通过将含有药物或药物与渗透压活性物质混合物的核芯用半透性材料包衣（包衣材料可以是EC、CA、EVA等），其释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得。

5.离子交换作用原理

树脂+—药物-+X－→树脂+—X-+药物-

树脂-—药物++Y+→树脂-—Y++药物+

X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺

1.骨架型缓释、控释制剂

（1）骨架片的分类、特点与骨架材料：①不溶性骨架片：骨架材料有不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，如聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等。②生物溶蚀性骨架片：这类片剂有不溶解但在体内可溶蚀水解的蜡制、脂肪酸及脂类物质制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬酯醇、单硬脂酸甘油酯等。③亲水凝胶骨架片：此类骨架材料遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具有控制药物释放的作用。主要骨架材料为羟丙基甲基纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa·s以上。常用的有HPMCK4M（4000cPa·s）和HPMCK15M（15000cPa·s）。

（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片：①几种不同释放速度的颗粒混合压片；②微囊压制片；③药物小丸压片，并包薄膜衣。

（3）胃内滞留片：由药物、一种或多种亲水胶体及其他辅助材料制成，又称胃漂浮片。

（4）生物黏附片：具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。

（5）骨架型小丸：采用骨架材料与药物混合，或再加入一些其他成型辅料如乳糖等；或加入调解释药速率的辅料如PEG类、表面活性剂等经适当方法制成小丸，即为骨架型小丸。

2.膜控型缓释、控释制剂

（1）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂：衣膜材料为不溶聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等，少量水溶性物质（如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等）作为致孔剂，亦有加入一些水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅等。

（2）膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸的特点：①膜控释小片系按常规方法制粒，压小片，直径约3mm，缓释膜包衣后装入硬胶囊；②肠溶膜控释片可将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得；③膜控释小丸由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。

3.渗透泵型控释制剂　渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

四、口服缓控释制剂的体内外评价

1.体外释放度测定

（1）释放度介质：介质中可以加入表面活性剂及醇类以提高难溶性药物的溶解度，使药物的释放达到漏槽条件。

（2）释放度的测定：至少取样三次，第一取样点为0.5~2h（累积释放率约30%），目的是证明制剂无剂量突释；第二取样点一般在给药间隔的二分之一（累积释放率约50%），证明制剂药物有缓释效应；第三取样点累积释放率约>75%，证明药物释放较为完全，时间一般定在给药间隔的末期。

（3）药物释放曲线的拟合：①一级方程：ln（1-Mt/M∞）=-kt；②Higuchi释药方程Mt/M∞=kt1/2；③零级方程Mt/M∞=kt。

2.体内外相关性　建立和确证体外溶出、释放试验和体内生物利用度试验之间相关关系的主要目的是使体外溶出、释放试验可以作为人体生物利用度和生物等效性试验代替性的指示性试验。

Ⅲ全真练习

一、A型题（最佳选择题）

1.渗透泵型片剂控释的基本原理是下述哪一项（　）

A.减少溶出

B.减慢扩散

C.包衣膜渗透压大于片内，将片内药物压出

D.包衣膜内渗透压大于片剂膜外，将药物从细孔压出

E.片剂外面包肠溶衣

2.缓释制剂中亲水凝胶骨架片的材料为（　）

A.硅橡胶　

B.蜡类　

C.海藻酸钠　

D.聚氯乙烯　

E.脂肪

3.常用作控释给药系统中控释膜材料的物质是（　）

A.聚丙烯　

B.聚乳酸　

C.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

D.乙烯-醋酸乙烯共聚物　

E.聚硅氧烷

4.以下离子交换为主要原理制备缓、控释制剂的为（　）

A.凝胶骨架片　

B.包衣控释片　

C.微囊　

D.制成植入剂　

E.药树脂

5.下列有关渗透泵的叙述错误的是（　）

A.渗透泵是一种由半透膜性质的包衣和易溶于水的药物片芯所组成的片剂

B.为了药物的释放，片衣上用激光打出若干微孔

C.服药后，水分子通过半透膜进入片芯，溶解药物后由微孔流出而为机体所吸收

D.本剂型具有控释性质，释药均匀、缓慢

E.释药不受pH值的影响

6.下列哪一项不是影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素（　）

A.稳定性　

B.分子质量大小　

C.pKa、解离度和水溶性

D.分配系数　

E.晶型

7.骨架型缓、控释制剂包括（　）

A.渗透泵片　

B.压制片　

C.泡腾片　

D.生物黏附片　

E.膜控释小丸

8.下列关于缓（控）释制剂的概念和特点叙述正确的是（　）

A.缓（控）释制剂指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂

B.半衰期很长或很短的药物一定不能制成缓释制剂

C.口服缓（控）释制剂，药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物

D.因增加每次用药剂量，因而增加用药的总剂量

E.使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用

9.可用于溶蚀性骨架片的材料为（　）

A.卡波姆　

B.脂肪　

C.聚乙烯　

D.HPMC　

E.硅橡胶

10.可用于不溶性骨架片的材料为（　）

A.单棕榈酸甘油酯　

B.无毒聚氯乙烯　

C.脂肪类

D.海藻酸盐　

E.硬酯酸

11.下列属于控制溶出为原理的缓控释制剂的方法是（　）

A.增加药物溶液的黏度　

B.控制粒子大小　

C.制成微囊

D.制成不溶性骨架片　

E.制成乳剂

12.下列缓控释制剂可采用熔融技术制粒后压片的是（　）

A.不溶性骨架片　

B.药树脂　

C.溶蚀性骨架片

D.渗透泵型片　

E.膜控片

13.属于骨架型缓控释制剂的是（　）

A.渗透泵型片　

B.胃内滞留片　

C.膜控释小丸

D.植入剂　

E.微孔膜包衣片

14.属于膜控型缓控释制剂的是（　）

A.药树脂片　

B.生物黏附片　

C.胃内滞留片

D.溶蚀性骨架片　

E.微孔膜包衣片

15.数学模型Mt/M∞=kt1/2代表哪一释药方程（　）

A.零级释药方程　

B.一级释药方程　

C.二级释药方程

D.Higuchi方程　

E.Weibull分布函数

16.数学模型ln（1-Mt/M∞）=-kt代表哪种释药方程（　）

A.零级释药方程　

B.一级释药方程　

C.二级释药方程

D.Higuchi方程　

E.Weibull分布函数

17.测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点，才能确定制剂的释药特性（　）

A.1个　

B.2个　

C.3个　

D.4个　

E.5个

18.测定缓、控释制剂释放度时，第三个取样点控制释放量至少在多少以上，释药才完全（）

A.75%　

B.80%　

C.85%　

D.90%　

E.95%

19.控释小丸或膜控型片型的包衣中加入PVP的目的是（　）

A.助悬剂　

B.增塑剂　

C.成膜剂　

D.黏合剂　

E.致孔剂

20.制备口服缓控释制剂，一般不选用下列哪种方式制备的制剂（　）

A.控制粒子大小　B.制成亲水凝胶骨架片

C.用无毒塑料做骨架制备片剂　D.用蜡类为基质做成溶蚀性骨架片

E.用EC包衣制成微丸，装入胶囊

21.药物半衰期在哪一范围内最适于制备缓、控释制剂（　）

A.<1h　

B.2～8h　

C.8～24h　

D.24～36h　

E.>36h

22.药物主要在胃和小肠部位吸收，设计成口服一次缓控释制剂多少小时为宜（　）

A.4　

B.12　

C.16　

D.20　

E.24

23.下列哪种药物不适合制成缓控释制剂（　）

A.抗生素　

B.抗心绞痛药　

C.抗精神失常药

D.抗哮喘药　

E.氯化钾

24.适合做成缓控释制剂的药物是（　）

A.抗生素类　

B.半衰期小于1h的药物

C.药效剧烈的药物　

D.胃肠道黏膜吸收很差的药物

E.降压药

25.如果缓控释制剂与相应的普通制剂生物等效，即相对生物利用度为普通制剂的（　）

A.100%　

B.80%~100%　

C.80%~125%

D.100%~120%　

E.95%~115%

26.缓释制剂中亲水凝胶骨架片的材料为（　）

A.硅橡胶　

B.聚乙烯　

C.羟丙甲纤维素

D.蜡类　

E.脂肪

27.可用于亲水性凝胶骨架片材料的是（　）

A.单棕榈酸甘油酯　

B.硬脂醇　

C.无毒聚氯乙烯

D.甲基纤维素　

E.聚乳酸

28.下列制备缓控释制剂的方法属于控制扩散为原理的是（　）

A.制成溶解度小的酯　

B.控制粒子大小

C.制成微囊　

D.用蜡类为基质做成溶蚀性骨架片

E.与高分子化合物生成难溶性盐

29.制备口服缓控释制剂可采取的方法不包括的是（　）

A.制成微囊　

B.用蜡类为基质做成溶蚀性骨架片

C.用PEG类做基质制备固体分散体　

D.用不溶性材料做骨架制备片剂

E.用EC包衣制成微丸，装入胶囊

30.呋塞米不适宜制成缓释制剂是因为（　）

A.半衰期太短，单位药量太大，使剂型本身增大

B.半衰期长的药物不采用缓释制剂，本身已药效持久

C.药物在结肠部位没有吸收不适合制成缓释制剂

D.药物易被胃肠道中的酶降解，不稳定

E.药物剂量太大，不适合制成缓释制剂

31.华法林不采用缓释制剂是因为（　）

A.半衰期太短，单位药量太大，使剂型本身增大

B.半衰期长的药物不采用缓释制剂，本身已药效持久

C.药物在结肠部位没有吸收不适合制成缓释制剂

D.药物易被胃肠道中的酶降解，不稳定

E.药物剂量太大，不适合制成缓释制剂

32.若药物在胃、小肠吸收，在大肠也有一定吸收，可考虑制成多少时间服一次的缓控释剂（）

A.8h　

B.24h　

C.36h　

D.6h　

E.48h

二、B型题（配伍选择题）

[1～4]

A.羟丙基甲基纤维素　

B.单硬脂酸甘油酯　

C.大豆磷脂

D.无毒聚氯乙烯　

E.乙基纤维素

1.可用于制备脂质体（　）

2.可用于制备膜控释片（　）

3.可用于制备不溶性骨架片（　）

4.可用于制备亲水凝胶型骨架片（　）

[5～8]

A.不溶性骨架片　

B.亲水性凝胶骨架片　

C.经皮吸收制剂

D.溶蚀性骨架片　

E.渗透泵

5.用脂肪或蜡类物质为骨架制成的片剂（　）

6.用无毒聚氯乙烯或聚乙烯或硅橡胶为骨架的片剂（　）

7.用海藻酸钠或羧甲基纤维素钠为骨架的片剂（　）

8.用乙基纤维素、醋酸纤维素包衣的片剂，片剂表面用激光打一个孔（　）

[9～11]

A.用聚乳酸为骨架材料

B.用水溶性辅料为稀释剂，以乙基纤维素等水不溶性高分子材料包衣，片面打孔制成

C.用聚乙烯或硅橡胶为骨架制成

D.用海藻酸钠或羧甲基纤维素钠为骨架制成

E.用巴西棕榈蜡或硬脂酸为骨架制成

9.不溶性骨架片（　）

10.溶浊性骨架片（　）

11.零级或接近零级释药的是（　）

[12～15]

A.氢化植物油　

B.羟丙基纤维素K4M（HPMCK4M）

C.巴西棕榈蜡　

D.醋酸纤维素　

E.聚乙烯

12.亲水性凝胶骨架片的材料（　）

13.控释膜包衣材料（　）

14.不溶性骨架片的材料（　）

15.片剂薄膜包衣材料（　）

[16～19]

A.维拉帕米的醋酸纤维素包衣片，并在包衣片上两面对称打孔

B.睾丸素丙酸酯一般制成油溶液供肌肉，药效延长2～3倍

C.1%浓度的CMC-Na溶液用于盐酸普鲁卡因注射液，可使其作用时间延长约24h

D.茶碱制备成生物溶蚀性给药系统

E.阿霉素羧甲基葡萄糖微球

16.利用药物溶出原理制成缓控释制剂的是（　）

17.利用药物扩散原理制成缓控释制剂的是（　）

18.利用渗透泵原理制成缓控释制剂的是（　）

19.利用离子交换原理制成缓控释制剂的是（　）

三、X型题（多项选择题）

1.以减少溶出度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有（　　）

A.制成溶解度小的酯合盐　

B.控制粒子大小

C.溶剂化　

D.将药物保藏于溶蚀性骨架中

E.将药物保藏于亲水胶体物质中

2.下列哪些属于缓释-控释制剂（　　）

A.凝胶骨架片　

B.静脉乳剂　

C.脂质体　

D.渗透泵　

E.胶丸

3.下列药物中不适宜制成缓、控释制剂的有（　　）

A.剂量过大的药物　

B.半衰期很短的药物

C.半衰期很长的药物　

D.小肠下端无吸收的药物

E.有特定吸收部位的药物

4.可以不做崩解时限检查的是（　　）

A.控释片　

B.含片　

C.咀嚼片　

D.缓释骨架片　

E.舌下片

5.下列哪些是影响口服缓释、控释制剂设计的生物因素（　　）

A.剂量　

B.生物半衰期　

C.吸收　

D.代谢　

E.分配系数

6.以减少溶出度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有（　　）

A.制成溶解度小的酯合盐

B.控制粒子大小，增加其比表面积

C.制成水不溶性骨架片

D.将药物包藏于溶蚀性骨架中

E.将药物包藏于亲水性高分子材料中

7.制备口服缓控释制剂可采取的方法包括（　　）

A.制成微囊

B.用蜡类为基质制成溶蚀性骨架片

C.用PEG类做基质制备固体分散体

D.用不溶性材料做骨架制备片剂

E.用EC包衣制成微丸，装入胶囊

8.一般不宜制成缓释制剂的药物有（　　）

A.药效剧烈　

B.吸收不规律　

C.剂量需要准确调节的药物

D.半衰期很短或很长的药物

E.结肠中没有吸收的药物

9.影响口服缓控释制剂设计的药物理化性质因素叙述中正确的是（　　）

A.口服给药系统的剂量大小上限，一般认为单剂量最大剂量是0.5～1.0g

B.非解离型的药物容易通过脂质生物膜

C.溶解度很小的药物（＜0.01mg/ml）本身具有内在的缓释作用

D.极性强而分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差

E.分配系数越高的药物，其脂溶性越大，越易透过脂质生物膜

10.缓控释制剂所涉及的释药原理主要有（　　）

A.溶出　

B.扩散　

C.溶蚀　

D.渗透压　

E.离子交换作用

11.利用扩散原理达到缓控释作用的方法有（　　）

A.包衣　

B.制成微囊　

C.制成不溶性骨架片剂

D.增加黏度以减少扩散速度　

E.制成乳剂

12.骨架型缓、控释制剂有（　　）

A.骨架片　

B.压制片　

C.泡腾片　

D.生物黏附片　

E.骨架型小丸

13.可用于亲水性凝胶骨架片的材料为（　　）

A.EudragitRS

B.CMC-Na　

C.HPMC　

D.MC　

E.PVP

14.可用于溶蚀性骨架片的材料为（　　）

A.硬脂醇　

B.单硬脂酸甘油酯　

C.无毒聚氯乙烯

D.巴西棕榈蜡　

E.乙基纤维素

15.可用于不溶性骨架片的材料为（　　）

A.无毒聚氯乙烯　B.壳聚糖　

C.乙烯-醋酸乙烯共聚物

D.硅橡胶　E.单硬脂酸甘油酯

16.羟丙基甲基纤维素HPMC在制剂中可以用作（　　）

A.亲水性凝胶骨架片的材料　

B.薄膜包衣材料　

C.小丸或片剂的黏合剂

D.混悬剂的助悬剂　

E.包衣膜中的致孔剂

17.适合制成缓释或控释制剂药物的是（　　）

A.硝酸甘油　

B.苯妥英钠　

C.地高辛　

D.茶碱　

E.盐酸地尔硫

Ⅳ答案与解析

一、A型题

1.D　2.C　3.D　4.E　5.B　6.B　7.D　8.E　9.B　10.B

11.B　12.C　13.B　14.E　5.D　16.B　17.C　18.A　19.E　20.A

21.B　22.B　23.A　24.E　25.C　26.C　27.D　28.C　29.C　30.A

31.B　32.B

二、B型题

1.C　2.E　3.D　4.A　5.D　6.A　7.B　8.E　9.C　10.E

11.B　12.B　13.D　14.E　15.B　16.B　17.C　18.A　19.E

三、X型题

1.ABDE　2.AD　3.ABCDE　4.ACD　5.BCD　6.ACDE

7.ABDE　8.ABCD　9.ABCD　10.ABCDE11.ABCDE12.ADE

13.BCDE　14.ABD　15.ABCD　16.ABCD　17.DE

解析

一、A型题

24.不适合做成缓控释制剂的药物有抗生素、半衰期小于1h或大于12h的药物、药效剧烈的药物、胃肠道黏膜吸收很差的药物。排除这些选项后应选E。