药物为基础的免疫治疗

第十章　免疫学防治

学习目标

1．掌握人工自动免疫与人工被动免疫的概念、生物制品及特点。

2．熟悉我国计划免疫程序。

免疫学对预防医学和临床医学做出了重要贡献。随着免疫学理论和技术的飞速发展，免疫学防治已从治疗控制传染性疾病的传播，扩展到肿瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病的防治。

第一节　免疫学预防

一、人工免疫的概念和种类

人工免疫就是有计划、有目的的给机体接种抗原或输注抗体或免疫细胞，使机体获得某种特异性抵抗力，从而达到预防或治疗某些疾病的方法。人工免疫通常包括人工自动免疫和人工被动免疫两种方式。

1．人工自动免疫　是用人工接种的方法给机体输入抗原物质，使机体免疫系统产生免疫应答，从而对相应病原体感染产生特异性免疫的过程。通常将细菌性制剂，病毒性制剂以及类毒素等人工自动免疫制剂统称为疫苗(vaccine)。人工自动免疫的特点是:免疫力出现晚(一般在免疫接种后1～4周才产生)，但维持时间较长(数月至数年)，故多用于传染病的特异性预防。

2．人工被动免疫　人工被动免疫是给机体直接输入免疫血清(含特异性抗体)或淋巴因子等免疫效应分子，使机体立即获得某种免疫力的方法。由于这种免疫力是通过被动输入方式获得，而不是由受者自身免疫系统产生，所以被动免疫后免疫效应分子虽可立即发挥免疫效应，但其作用维持时间较短，通常只有2～3周，因此，人工被动免疫在临床上多用于治疗或紧急预防。

二、用于人工免疫的生物制品

生物制品是指微生物本身或其毒素、酶、提取成分，以及人或动物的免疫血清、细胞等制成的用来供预防、治疗和诊断之用的各种制剂。生物制品在人工免疫中按其主要用途，可分为人工自动免疫生物制品和人工被动免疫生物制品两类。

1．人工自动免疫生物制品

(1)减毒活疫苗　是用人工诱导变异或从自然界筛选出来的毒力高度减弱或基本无毒的活的病原微生物制成的疫苗。常用的活疫苗有卡介苗(BCG)、牛痘、麻疹和脊髓灰质炎疫苗等。减毒活疫苗接种后，在人体内有一定的生长繁殖能力，可发生类似隐性感染或轻症感染的过程。其优点主要是:接种剂量小，免疫效果好，一般只需接种一次，就可获得3～5年或更长时间的免疫保护作用。不仅能诱导机体产生特异性体液免疫应答，还可诱导产生特异性细胞免疫应答。其缺点是不易保存，容易失效。另外，活疫苗有发生突变，恢复毒力的可能性，必需严格鉴定，免疫缺陷个体和孕妇一般不宜接种活疫苗。

(2)灭活疫苗　又称为死疫苗，是选用免疫原性强的病原微生物，经人工大量培养后，用物理或化学方法使之灭活制成。常用的死疫苗有伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙型脑炎、斑疹伤寒和钩端螺旋体等。死疫苗的优点是易于制备，较稳定，易保存。但是，由于死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对人体刺激时间短，因此要获得强而持久的免疫力，需多次重复注射，且每次用量较大，通常注射后局部和全身反应较明显。

(3)类毒素　细菌外毒素经0．3%～0．4%甲醛处理后，毒性消失而保留其免疫原性即为类毒素。常用的类毒素有白喉类毒素和破伤风类毒素等。类毒素也可和死疫苗混合使用，如百日咳疫苗，白喉类毒素和破伤风类毒素三联疫苗。

(4)新疫苗的研制

亚单位疫苗:是用化学方法提取病原微生物中有效免疫成分制成的纯化疫苗。这种新型的疫苗不但能提高免疫效果，而且能降低接种疫苗后所产生的副作用。目前已经研制成功的纯化疫苗有:脑膜炎球菌荚膜多糖疫苗，流感病毒血凝素，神经氨酸酶亚单位疫苗和腺病毒外壳亚单位疫苗等。

结合疫苗:是用细菌荚膜多糖水解物与白喉类毒素化学偶联组成，细菌荚膜多糖具有抗吞噬作用，属TI－Ag。用细菌荚膜多糖制备的多糖疫苗进行免疫，可直接刺激B细胞产生IgM类抗体，但不能产生记忆细胞，也无Ig的类别转换，该种疫苗对婴幼儿的免疫效果较差。白喉类毒素为蛋白质载体，它可与荚膜多糖偶联形成结合疫苗，为TD－Ag。该种疫苗具有良好的免疫作用，可诱导机体产生具有免疫保护作用的IgG类抗体。目前已获得批准使用的联合疫苗有B型流感杆菌多糖/肺炎球菌荚膜多糖/脑膜炎球菌A群多糖－破伤风类毒素疫苗。

合成肽疫苗:是将具有保护性免疫作用的人工合成的多肽抗原与适当载体结合后组成疫苗，为提高其免疫原性，可辅以佐剂一起使用。目前，根据疟原虫孢子表位研制的疟疾疫苗已进入临床试验阶段;细菌毒素，HIV和肿瘤等合成肽疫苗也在研制之中。

基因工程疫苗:将编码有效抗原成分的目的基因与载体重组后导入宿主细胞，随着宿主细胞的增殖，目的基因表达大量有效抗原成分，由此制备的疫苗称为基因工程疫苗。目前已成功地将HBsAg DNA、HBcAg DNA、HBeAg DNA、流感病毒血凝素DNA、单纯疱疹病毒DNA导入牛痘或酵母菌细胞中，这种高纯度的基因工程疫苗将取代传统疫苗。

2．人工被动免疫生物制品

(1)抗毒素血清　通常是用类毒素给马匹多次注射后，取其免疫血清，并经过提纯浓缩后制成。抗毒素主要用于治疗细菌外毒素所致疾病，也可用于应急预防。常用的有破伤风精制抗毒素、白喉精制抗毒素，以及肉毒抗毒素和气性坏疽多价抗毒素等。

(2)抗病毒血清　用病毒免疫动物取血清精制而成。目前对病毒尚缺乏特效的药物进行治疗，在某些病毒感染的早期或潜伏期，可考虑使用抗病毒血清治疗。如抗腺病毒3、7型血清可用于早期治疗婴幼儿腺病毒肺炎，抗狂犬病毒血清与狂犬疫苗同时用于被狂犬严重咬伤的人可以防止发病。

以上两种生物制品均为动物免疫血清，注入人体后有可能引起血清过敏反应，严重者可发生血清过敏性休克。因此使用前必须做皮肤过敏试验。

(3)胎盘球蛋白和血清丙种球蛋白　胎盘球蛋白是从健康产妇胎盘中提取的球蛋白，纯化后可制成胎盘丙种球蛋白。由正常人血清中提取的丙种球蛋白称人血清丙种球蛋白。前者主要含IgG型抗体，后者除含有IgG型抗体外，还含有IgM型抗体。因为成人大多发生过麻疹，脊髓灰质炎和甲型肝炎等病毒的隐性感染，血清中含有相应的抗体，所以上述丙种球蛋白制剂可用于麻疹、脊髓灰质炎和甲型肝炎等病毒的应急预防。此外还可用于丙种球蛋白缺乏症的治疗。

(4)抗Rh球蛋白　是Rh－个体受Rh+红细胞刺激后产生的抗体，从血清中提纯后可用来预防Rh新生儿溶血症的发生。具体办法是，当Rh－母亲初次妊娠为Rh+胎儿时，可在分娩后72 h内通过母体注射抗Rh免疫球蛋白，来阻止或消除胎儿Rh+红细胞对母体的致敏作用。一般认为Rh－胎儿在胚龄2个月左右即可出现Rh+红细胞，这种胎儿血清只需0．1～0．25 mL进入Rh－母体，就能刺激母体产生抗Rh抗体，所以在流产后应与足月产同样处理，以预防下一胎新生儿溶血症的发生。

三、计划免疫和预防接种注意事项

(一)计划免疫

计划免疫是根据某种特定传染病的疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序进行预防接种，提高人群免疫水平，达到控制以至最终消灭相应传染病的目的而采用的重要措施。目前我国实施的儿童计划免疫程序见表10－1。

对处于不同地区的人群和一些特殊人群应接种其他不同的疫苗，如乙型脑炎、流脑、腮腺炎、黄热病、伤寒等疫苗主要用于流行区或重点地区儿童的预防接种;与动物密切接触的人员和被动物咬伤者应接种狂犬疫苗;流感疫苗和肺炎球菌多糖疫苗则多用于高龄人群。

(二)预防接种的注意事项

1．接种剂量、次数和间隔时间　灭活疫苗接种量大，接种次数多，为2～3次，每次间隔7～8天;类毒素接种2次，因其吸收较慢，每次间隔4～6周;活疫苗能在体内繁殖，接种量少，接种次数少，一般只接种1次。

2．接种途径　灭活疫苗应皮下注射;活疫苗可皮内注射、皮上划痕或经自然感染途径接种，如脊髓灰质炎疫苗以口服为佳，麻疹、流感、腮腺炎疫苗雾化吸入为好。

3．接种后反应　通常表现为局部红肿、疼痛、淋巴结肿大，有些人可出现发热、头痛、恶心等症状，一般无须处理，数日后可恢复正常。少数人可引起严重的超敏反应，如过敏性休克和接种后脑炎等。

4．禁忌证　凡高热、严重心血管疾病、急性传染病、恶性肿瘤、肾病、活动性结核、活动性风湿病、甲亢、糖尿病和免疫功能缺陷者均不宜接种疫苗。为防止流产或早产，孕妇应暂缓接种。

表10－1　我国实施儿童计划免疫程序

第二节　免疫学治疗

免疫治疗(immunotherapy)是利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为调整机体的免疫功能以达到治疗目的所采取的措施。本节主要介绍以抗体、免疫效应细胞为基础的免疫治疗方法及临床常用的免疫增强剂和免疫抑制剂。

一、抗体为基础的免疫治疗

抗体是体液免疫应答的产物，具有中和毒素、激活补体、免疫调理、ADCC等多种生物学效应，是进行被动免疫的主要生物制剂。目前临床采用的治疗性抗体主要是如下几种。

1．多克隆抗体　包括用抗原多次免疫动物后获得的动物免疫血清和从人血浆或血清中提取的免疫球蛋白。如抗毒素、人丙种球蛋白和抗淋巴细胞的抗体等。

2．单克隆抗体　是用杂交瘤技术生产出来的一种具有高度特异性、均一性的抗体，可有效减少或避免交叉反应的出现，因此大大提高了治疗的效果。例如，用抗CD3和CD4的单克隆抗体可分别与成熟T细胞表面的CD3分子和Th细胞表面的CD4分子结合，并在补体作用下溶解破坏T细胞，从而有效控制急性排斥反应的发生。另外将化疗药物、毒素、放射性核素等细胞毒性物质与肿瘤细胞单克隆抗体连接，利用抗体的导向作用，将细胞毒性物质携带至肿瘤病灶局部，特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方法。

3．基因工程抗体　单克隆抗体为鼠源性抗体，人体应用后可产生抗鼠抗体，从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到严重影响。将鼠源性抗体的可变区与人抗体恒定区嵌合组成的基因工程抗体可减轻鼠源性抗体诱发的免疫反应，减少由此产生的副作用。

二、细胞为基础的免疫治疗

以细胞为基础的免疫治疗是给患者输入正常免疫细胞或免疫效应细胞，以激活或增强机体免疫应答能力的方法。

(一)造血干细胞移植

一切免疫细胞都来自于造血干细胞，造血干细胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干细胞主要来自于骨髓、外周血和脐血。造血干细胞移植可重建受者的造血与免疫功能，在临床具有重要的治疗价值。目前，骨髓和胎移植已是治疗各种血液系统疾病、遗传病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。

(二)免疫效应细胞过继治疗

取自体淋巴细胞体外激活，增殖后回输患者，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫效应的治疗方法称为过继免疫治疗。例如肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是从试验组织中分离、体外经IL－2诱导后形成的杀伤性淋巴细胞;淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated cell，LAK)是外周血淋巴细胞体外经IL－2诱导培养后形成的杀伤性淋巴细胞。上述细胞能直接杀伤肿瘤细胞，与IL－2联合治疗某种晚期肿瘤有一定疗效。

三、药物为基础的免疫治疗

(一)生物应答调节剂

生物应答调节剂(biological responsemodifier，BRM)是具有促进和调节免疫功能的生物制剂，通常对免疫功能正常者无影响，而对免疫功能异常者，特别是免疫功能低下者有促进或调节作用。生物应答调节剂又称为免疫增强剂，已广泛用于肿瘤、感染、自身免疫病和免疫缺陷病的治疗。常用的生物应答调节剂包括微生物及其产物、细胞因子、中药、植物多糖和某些化学合成药物。

1．微生物及其产物　卡介苗(BCG)、胞壁酰二肽(MDP)、短小棒状杆菌、溶血性链球菌Su(OK－432)等微生物组分或其代谢产物具有良好的非特异性免疫增强作用和佐剂效应。其中BCG、短小棒状杆菌通过活化巨噬细胞、增强NK细胞活性而发挥作用，在抗肿瘤和抗感染治疗中具有较为确切的疗效。

2．细胞因子　是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，它们的临床治疗，目前主要有两个方面。①促进造血与免疫功能重建:在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及其他致病因子的感染。大多数细胞因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细胞增殖、分化以及促进T细胞在胸腺内发育的作用。②恶性肿瘤的治疗:一些细胞因子，如TNF本身就有杀肿瘤细胞作用。但大多数细胞因子本身并不能杀伤肿瘤细胞，但可通过增强免疫系统的功能来抑制肿瘤的生长。如IL－2、IL－4、IL－6、IFN－γ等都有这种作用。但细胞因子单独应用，需大剂量，毒副作用强，因此目前认为细胞因子联合应用或细胞因子与抗肿瘤药物联合应用，可以提高肿瘤的治疗效果，减少副作用。

3．中药及其有效成分　许多药用植物，如黄芪、人参、枸杞子、刺五加等都有明显的免疫刺激作用。一些中药方剂，从中药中提取的多糖，如黄芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生，促进IL－2、IL－3、IFN－γ等细胞因子的分泌，明显提高机体的细胞免疫和体液免疫功能及抗衰老的作用。

4．化学合成药物　最常用的是左旋咪唑(levamisole)，该药原为驱虫药，70年代发现该药具有活化巨噬细胞、增强NK细胞活性和促进T细胞产生IL－2等细胞因子的作用。此外，西咪替丁(cimetidine)、异丙肌苷(isoprinosine)等也可增强机体免疫功能，后者可用于抗病毒的辅助治疗。

(二)免疫抑制剂

免疫抑制剂是一类能够抑制机体免疫功能的生物或非生物制剂，主要用于自身免疫性疾病的治疗和抑制移植排斥反应的发生。

1．化学合成药物

(1)烷化剂　常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。

(2)抗代谢药　用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂两大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制而起作用;后者有甲氨蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择抑制作用，因此在器官移植中应用较多。

2．糖皮质激素　许多激素都可以通过神经－内分泌－免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核－巨噬细胞、中性粒细胞及T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病的治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。

3．真菌代谢产物　20世纪70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK－506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。环孢素A(cyclosporin A，CsA)是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞，尤其是Th细胞有较好的选择CsA抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产，取得重大社会、经济效益。FK－506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素，由土壤真菌产生。与CsA一样，FK－506也可选择性地作用于T细胞，且作用比CsA强10～200倍。FK－506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK－506已在临床器官移植中应用，取得了很好的效果。FK－506的作用机制也较复杂，目前发现它可明显抑制IL－2、IL－3、IFN－γ等细胞因子的产生，抑制IL－2受体的表达。

4．中药及其有效成分　一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多苷是效果较为肯定的免疫抑制剂。在临床应用治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效，且无明显毒副作用。雷公藤制剂与其他免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。

(王　黎)