药物的剂量与效应的关系

第二章　药物效应动力学——药效学

学习目标

■药物的基本作用、作用类型、不良反应类型及特点。药物与受体作用基本概念。

■药物的量-效关系、药物剂量与临床用药的关系。

■药物的作用机制。

药效学（pharmacodynamics）是研究药物对机体的作用、作用机制及量-效关系规律的科学，是临床合理用药的主要依据。

第一节　药物作用

一、药物作用

（一）药物作用（drug action）与药物效应（drug effect）

严格讲，药物作用是指药物与机体组织细胞之间的初始作用，药物效应是指药物所引起的机体功能或形态方面发生的改变，是药物作用的结果。例如，阿托品对胃肠平滑肌的初始作用是阻断M胆碱受体，而药物效应则表现为抑制胃肠平滑肌，解除其痉挛收缩。两者有一定的因果关系，这样区分有利于对药物的作用机制进行分析，习惯用法上一般并无严格区别，常相互通用。

（二）药物的基本作用

1.调节作用

药物的种类繁多，作用各异，但其都是在机体原有生理生化功能的基础上产生的。凡是使机体器官或组织的原有生理生化功能增强的作用称为兴奋作用（excitation action），如肾上腺素升高血压作用；反之称为抑制作用（inhibition action），如阿司匹林解热作用。值得注意的是，同一药物作用于机体不同器官，也可能引起性质完全相反的效应，如肾上腺素能使血管平滑肌兴奋收缩而对支气管平滑肌有抑制作用。同一药物因剂量的不同，可使药物作用发生由量变到质变的变化。兴奋与抑制在一定条件下也可以相互转化。

2.抑制或杀灭病原体作用

化学治疗药物可干扰病原微生物和寄生虫的生长、繁殖，在机体防御功能的共同参与下达到防治疾病的作用。

3.物质补偿作用

体内营养或代谢物质不足，给予药物补充治疗，以满足机体需要。如甲状腺功能减退症可用甲状腺素替代补充治疗。

二、药物作用的类型

（一）局部作用与吸收作用

局部作用（local action）是药物未吸收进入血液之前，在用药部位所产生的作用，如普鲁卡因的局麻作用。吸收作用（absorption action）是指药物从给药部位进入血液循环后，随体液分布到全身各部位所产生的作用，如地西泮的镇静催眠作用。

（二）直接作用与间接作用

直接作用（direct action）是药物与器官或组织直接接触后所产生的作用；间接作用（indirectaction）是指药物的某一作用通过神经反射或体液调节而引起的其他作用。例如，硝酸甘油具有扩张血管作用，可使血压下降，属于直接作用；血压下降可刺激机体压力感受器，反射性地兴奋交感神经，使心率加快，则属于间接作用。

课堂互动

试分析以下用药方案中的药物作用属于哪种作用类型？

①碘伏对皮肤黏膜的消毒作用；②风湿性关节炎患者使用阿司匹林止痛；③青霉素和破伤风抗毒素合用治疗破伤风感染；④哮喘患者应用麻黄碱平喘的同时出现中枢兴奋作用；⑤心衰病人使用强心苷增强心肌收缩力,同时引起迷走神经兴奋，使心率减慢。

（三）选择作用

大多数药物吸收机体后，并不是对所接触的组织或器官发生同等强度的作用，对某些组织或器官作用明显，而对其他组织或器官作用很小或无作用，这一现象称为选择作用（selective action）。选择作用与药物的分布、组织生化功能存在差异、细胞结构的不同等因素有关。选择作用是药物分类的基础，也是临床选择用药的依据。一般而言，选择性高的药物，药理活性较高，针对性较强，副作用较少，如青霉素对革兰阳性菌的杀灭作用具有很强的选择性。选择性低的药物却相反，如广谱抗生素对革兰阳性菌和革兰阴性菌等多种病原微生物都有抗菌作用。药物的选择作用也是相对的，可因剂量的变化而变化。例如，中枢兴奋药一般治疗量兴奋延髓呼吸中枢，大剂量可兴奋脊髓，引起惊厥，产生毒性反应。

（四）防治作用和不良反应

药物作用具有二重性，防治作用是对机体和治疗疾病有利的一面，而不良反应则是药物应用中必须克服和避免的一面。

1.防治作用

凡符合用药目的，能达到防病治病效果的作用，称为防治作用。防治作用又分为预防作用和治疗作用。预防作用（prophylaxis action）是指提前用药以防止疾病或症状发生的作用，如小儿接种卡介苗预防结核病，服用小剂量阿司匹林用于防止血栓性疾病。治疗作用（therapeutic action）是指能达到防治疾病的目的、有利于改善机体病理状态的作用。治疗作用可分为对因治疗和对症治疗：对因治疗（etiological treatment）又称治本，是指消除原发致病因子，彻底根治疾病的治疗，例如，抗菌药杀灭致病微生物的治疗；对症治疗（symptomatictreatment）又称治标，是指改善疾病症状，解除患者痛苦的治疗，例如，镇痛药的镇痛作用。一般情况下，对因治疗比对症治疗重要，应首先选择对因作用。但在某些情况下，如对于一些诊断不明、病因不清或暂时无法根治的疾病，一些严重危及病人生命的症状如休克、心力衰竭、惊厥、脑水肿、高热等，采取对症治疗比对因治疗更迫切，此时应首先挽救生命，然后对因治疗，缓解症状。即所谓急则治其标，缓则治其本，标本兼治。

2.不良反应（adverse reaction）

是指凡是不符合用药目的、同时给机体带来痛苦或有害的反应。主要有以下几个方面：

（1）副作用（side reaction）指药物在治疗剂量时与治疗作用同时出现的、与治疗目的无关的反应。其特点是：①一般较轻微，停药后可以恢复，危害不大；②治疗作用与副作用可因用药目的不同相互转化；③药物固有的作用一般可以预知，并可通过采取措施和合理用药减轻副作用。例如，阿托品阻断M受体，具有松弛平滑肌和抑制腺体分泌作用，当缓解胃肠痉挛作为治疗作用时，抑制腺体分泌引起的口干就成为副作用；当麻醉前给药时，减少呼吸道腺体分泌就成为治疗作用，而松弛平滑肌引起的腹胀则为副作用。

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药害事件

20世纪出现过一个震惊世界的药害事件即反应停（沙利度胺）事件：反应停最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，其形状酷似海豹，被称为“海豹儿”。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用反应停所引起。反应停致畸事件是药物审批制度不完善的产物，该药作为新药提供的安全性的资料不全，结果使全世界诞生了约1.2万名畸形儿。这一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉，也完善了现代药物的审批制度。

（2）毒性反应（toxic reaction）　是指由于用药剂量过大、长期应用药物或机体对药物过于敏感而引起的对机体产生危害性的反应。一般比较严重，但可以预知，也是能够避免发生的，往往是药物作用增强的结果。多数药物都有一定的毒性反应。例如，治疗慢性心功能不全的药物地高辛过量可引起心律失常，抗生素链霉素过量会引起听力下降等。短期内大量用药可引起急性毒性反应，多影响呼吸、循环和神经系统功能；长期用药，由于药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性称为慢性毒性反应，常损害肝、肾、骨髓及内分泌等功能。毒性反应可通过控制剂量、疗程等手段减轻或避免发生。某些药物有致畸、致突变与致癌作用，即所谓“三致”作用，属于慢性毒性中的特殊毒性作用。

（3）变态反应（allergic reaction）　又称过敏反应（hypersensitive reaction），是指与药物作用无关的病理性免疫反应。其特点是：①常见于过敏体质的患者；②致敏原是药物本身、药物的代谢产物或制剂中的杂质等；③变态反应与剂量无关；④不易预知。如青霉素等药物易导致变态反应，常见表现有药热、皮疹、血管神经性水肿、哮喘、过敏性休克甚至危及生命。为预防药物过敏反应发生，应询问过敏史，有些药物用药前要做皮肤过敏试验，试验阳性者禁用该药。

（4）特异质反应（idiosyncratic reaction）是指患者对药物产生的遗传性异常反应。表现为对药物的反应特别敏感，或出现与正常人不同性质的反应。引起特异质反应的原因可能与先天性遗传异常有关，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，应用伯氨喹、奎宁及维生素K后可发生溶血性反应。

（5）后遗效应（residual effect）是指停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。药物的后遗效应可以是短暂的，也可以较持久。前者如睡前服用巴比妥类催眠药，次日清晨出现的嗜睡、头晕、乏力等宿醉现象，后者见于长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。

（6）依赖性（dependence）　是指长期应用某种药物后，如果停药可出现一系列的症候群，患者渴望要求继续用药以避免因停药而造成的不适，具体可表现为精神依赖性和生理依赖性。精神依赖性（psychologic dependence）是指多次连续用药后，患者对药物产生精神（或心理）上的依赖，需要药物缓解精神紧张和情绪障碍，这种依赖性又称心理依赖性或习惯性。这类药物最典型的就是精神药品镇静催眠药。生理依赖性（physical dependence）是指反复用药，若中断用药，可产生一系列强烈的躯体症状，即戒断症状，使人非常痛苦，难以忍受，这种依赖性又称躯体依赖性或成瘾性。麻醉药品如吗啡、哌替啶属此类药物，因此，临床使用受到严格控制。

（7）停药反应（withdrawal reaction）是指长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称反跳现象（rebound phenomenon）。如长期应用普萘洛尔降低血压，突然停药，血压又回升。

（8）药源性疾病（drug-induced diseases）是指应用药物不当所引起的疾病。此时是药物作为致病因子，引起机体或组织结构损害，并具有相应的临床经过的疾病；一般不包括药物过量导致的急性中毒。它与副作用及毒性反应不同的是其损伤性和危害性较大，且不易恢复。

第二节　药物的剂量与效应的关系

药物剂量与药物效应之间的关系称量-效关系（dose-effect relationship）。一般在一定的剂量范围内，随剂量或血药浓度的增加，药物的效应也增加，当剂量超过一定限度时可引起质的变化，产生中毒反应（图2-1）。

图2-1　量效关系示意图

一、剂　量

剂量即用药的分量。剂量的大小决定血药浓度的高低，与药物效应强度密切相关。

1.最小有效量

引起效应的最小药量。

2.极量（最大有效量）

能引起最大效应而不至于中毒的剂量。是国家药典明确规定允许使用的最大剂量，是医护人员用药剂量的最大限度。超过极量易引起中毒反应。临床用药除特殊需要外，一般不采用极量。

3.治疗量

最小有效量与最大有效量（极量）之间的剂量范围，可对机体产生明显效应，而又不引起毒性反应的剂量。

4.常用量

临床上采用的比最小有效量大，比极量小的剂量范围，疗效显著而安全的剂量。

5.最小中毒量和中毒量

药物引起毒性反应的最小剂量为最小中毒量。最小中毒量和最小致死量之间的剂量为中毒量。

6.最小致死量和致死量

药物引起死亡的最小剂量，称为最小致死量，是临床绝对不允许使用的量。剂量大于最小致死量为致死量。

7.药物的安全范围

最小有效量与最小中毒量之间的剂量范围。可用它评价药物安全性大小，该范围越大则用药越安全。

8.治疗指数（therapeutic index,TI）

动物实验中，能引起半数动物（50%）死亡的剂量，称半数致死量（LD50）；引起半数动物（50%）产生药效反应（阳性反应）的剂量，称半数有效量（ED50）。LD50与ED50的比值即治疗指数，此比值越大，药物安全性越大，毒性越小。

二、量—效曲线（dose-effect curve）

一般用量-效曲线反应药物的量-效关系，以纵坐标表示效应，横坐标表示剂量作图，可得量-效关系曲线,呈长尾S型；若改用对数剂量，则曲线呈对称S型（图2-2）。

图2-2　典型的药物量-效曲线

（一）量反应和质反应

药物效应的强弱呈连续性的量变，能用数量增减表示者称量反应（graded response），如心率、血压及尿量等。药物效应不呈连续性量的变化，而用全或无，阴性（-）或阳性（+）表示反应性质的变化称质反应（quantal response），如存活或死亡、惊厥或不惊厥等。

（二）效价强度和效能

效价强度（potency）也称等效剂量，表示药物达到相同效应时所需要的剂量。效能（efficacy）表示增加药物剂量而其效应不再继续增强时的药理效应极限，也称为最大效应。能引起相同药理效应的药物，其最大效应和效价并不一定相同。例如，利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，氢氯噻嗪的效价强度大于呋塞米，但呋塞米的效能远远的大于氢氯噻嗪。在临床用药时，可参考药物的效价强度和效能来选择药物和确定药物剂量（图2-3）。

图2-3　各种利尿药排钠量的比较

第三节　药物的作用机制

药物的作用机制（mechanism of action）是解释药物如何起作用以及在何部位起作用等问题的有关理论。对其研究是药效学的重要内容，有助于阐明药物的治疗作用和不良反应。到目前为止，有些药物的作用机制已被证实阐明，但还有不少药物的作用机制尚待进一步研究。药物的种类繁多，因此药物的作用机制也多种多样，大致可归纳为以下几方面。

一、改变内环境的理化性质

某些药物能够使机体细胞及其周围体液的pH值、渗透压等发生改变而发挥作用。如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在血管内提升渗透压产生脱水作用治疗脑水肿，是分别通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应。

二、参与或干扰细胞代谢过程

补充疗法可以补充生命代谢物质来治疗相应缺乏症，如铁剂治疗缺铁性贫血、胰岛素治疗糖尿病等。有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效果，而导致抑制或阻断代谢的结果，也称抗代谢药（antimetabolite）。例如，甲氨蝶呤的结构与叶酸相似，掺入癌细胞影响DNA的合成而发挥抗癌作用。

三、影响细胞膜物质转运过程

很多无机离子、代谢物、神经递质、激素通过体内细胞膜主动转运时需要载体参与，干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如，利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。细胞膜上有Na+、Ca2+、K+、Cl-等无机离子通道，可控制相关离子的跨膜转运。有些药物可以离子通道为靶点，直接对其作用而影响细胞功能，如硝苯地平阻滞血管平滑肌的钙通道，产生扩张血管作用；普鲁卡因阻滞神经细胞膜上的钠通道产生局部麻醉作用。

四、影响酶的活性

酶的品种很多，在体内分布极广，不仅参与机体代谢过程，而且极易受各种因素的影响。多数药物能改变酶的活性而发挥药理作用，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，产生拟胆碱作用；奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+-ATP酶，抑制胃酸分泌。还有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶、链激酶。

五、改变机体内活性物质的释放与分泌

药物通过改变机体生理递质的释放或激素的分泌产生作用，如麻黄碱通过促进体内交感神经末梢释放去甲肾上腺素而引起升压作用，大剂量碘通过抑制甲状腺素分泌而产生抗甲状腺作用等。

六、作用于受体

多数药物通过受体发挥作用，用受体学说阐明药物的作用机制占有十分重要的地位。

（一）受体的概念

受体（receptor）是存在于细胞膜或细胞内能与特异性配体（如药物、神经递质、激素及自体活性物质等）结合并产生特定效应的大分子蛋白质。

（二）受体的特性

（1）特异性　指一种受体只能与其结构相适应的配体结合，产生特异的生物效应。

（2）可逆性　指配体与受体的结合是可逆的，配体-受体复合物可以解离，且可被另一个特异性配体所置换。

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受体的概念最初是Langley和Ehrlich 于19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出的。早在1878年，Langley就发现阿托品和毛果云香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢和腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质，他把这个物质成为“接受物质”。随后，Ehrlich于1908年提出了受体一词，即在对电鳐生电器官上的N2受体研究中首次证实了受体的存在。目前，根据受体的分布特点，受体可分为两大类:①细胞膜受体：如胆碱受体、肾上腺素受体、胰岛素受体等；②细胞内受体：细胞浆受体，如甾体类激素和细胞核受体，如甲状腺素等。近几十年来，越来越多的受体被发现，许多药物的作用机制因此得到阐明。关于药物与受体的作用机制主要有三种假说：占领学说；速率学说；二态模型学说。

（3）饱和性　受体的数目有限，当药物达到一定浓度时其最大结合值不再随配体浓度增加而增大即受体-饱和性，此也提示作用于同一受体的配体之间存着竞争现象。

（4）高敏性　极低浓度的配体即能与受体结合产生显著的效应。

（三）药物与受体结合

药物与受体结合产生效应必须具备两个条件：一是亲和力（affinity），即药物和受体结合的能力；二是效应力（efficacy），也称内在活性，即药物产生效应的能力。据此，作用于受体的药物分为以下三类：

（1）激动剂（agonist）是指与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。如去甲肾上腺素激动α受体，引起血管收缩。

（2）拮抗剂（antagonist）是指药物与受体只有较强的亲和力，而无内在活性，不仅不能产生效应，还因占据受体而阻断激动剂与受体结合，对抗激动剂的作用。如阿托品阻断乙酰胆碱对M受体的兴奋作用，产生与乙酰胆碱相反的效应。

（3）部分激动剂（partial agonist）是指药物与受体有较强的亲和力，但只有较弱的内在活性，在无受体激动剂存在的条件下，可产生较弱的激动受体的效应，但当与激动剂合用时，则可拮抗激动剂的部分效应。

（四）受体的调节

受体的数量、亲和力、效应力受到药物、疾病等因素影响而发生的变化，称为受体调节，主要包括两种形式：

（1）向上调节（up-regulation）如长期使用受体阻断药，使受体数目增多、亲和力增大、效应力增强，称为向上调节，这是突然停药出现反跳现象的原因之一。

（2）向下调节（down-regulation）　如长期使用受体激动药，使受体数目减少、亲和力减小、效应力减弱，称为向下调节，这是药物产生耐受性的原因之一。

本章小结

药效学是研究药物对机体作用规律的科学，其主要内容包括：药物对机体的作用、作用机制及量-效关系规律。药物的基本作用表现为调节作用、抑制或杀灭病原体以及物质补偿作用。药物作用类型分为：局部作用与吸收作用、直接作用与间接作用、选择作用、防治作用和不良反应。其中药物防治作用和不良反应称为药物的二重性，防治作用分为预防作用和治疗作用，是对机体和治疗疾病有利的一面；不良反应主要包括副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、依赖性、停药反应、药源性疾病，是对机体有害、对疾病治疗不利、在药物应用中必须克服和避免的一面。药物的作用机制概括为以下六个方面：改变内环境的理化性质、参与或干扰细胞代谢过程、影响细胞膜物质转运过程、影响酶的活性、改变机体内活性物质的释放与分泌、作用于受体。其中药物与受体结合占有重要的地位，如受体的概念和特性、药物与受体结合特点、受体的调节。药物的量-效关系规律，即在一定的剂量范围内，随剂量或血药浓度的增加药物的效应也增加，当剂量超过一定限度时可引起质的变化，产生中毒反应。因此，临床使用的剂量一般不得超过极量(最大有效量)。效价强度和效能概念不同，能引起相同药理效应的药物，其最大效应和效价并不一定相同；在临床用药时，可参考药物的效价强度和效能来选择药物和确定药物剂量；药物的安全范围和治疗指数是药物的安全性评价指标，其值越大越安全。

复习思考题

1.试述药物作用的选择性及其临床意义。

2.认识药物作用的二重性，以及对指导临床合理用药的意义。

3.何为药物作用的量—效关系?学习量—效关系有何意义?

4.受体激动药和受体拮抗药是如何区分的?受体部分激动药有何特点?