α肾上腺素受体阻断药

第九章　肾上腺素受体阻断药

学习目标

■普萘洛尔的药理作用、临床应用、不良反应及用药须知。

■酚妥拉明的药理作用、临床应用。

■其他肾上腺素受体阻断药的作用和临床应用。

肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）是一类能选择性地与肾上腺素受体结合，本身不产生或很少产生拟肾上腺素作用却能阻断NA或肾上腺素受体激动药与受体结合而产生拮抗效应的药物。根据药物对受体选择性不同，可分为α受体阻断药、β受体阻断药和α、β受体阻断药三大类。

第一节　α肾上腺素受体阻断药

α受体阻断药能选择性地与α受体结合，本身不激动或较少激动α受体，却能妨碍肾上腺素受体激动药与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。α受体阻断药能将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）,因为α受体阻断药选择性阻断了与血管收缩有关的α受体，留下与血管舒张有关的β受体，所以α及β受体激动药肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来，导致血压下降。对于主要作用于α受体的去甲肾上腺素，它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。对于主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响（图9-1）。

图9-1　给予肾上腺素受体阻断药前后儿茶酚胺对犬血压的影响

根据对受体选择性的不同，将α受体阻断药分为：①α1、α2受体阻断药；②α1受体阻断药；③α2受体阻断药。

一、α1、α2受体阻断药

α1、α2受体阻断药对α受体无选择性，根据药物作用持续时间的长短，将α受体阻断药分为短效和长效两类。

（一）短效类受体阻断药

案例分析

患者，男，49岁，在给予去甲肾上腺素治疗早期神经性休克过程中发现滴注部位皮肤苍白，皮温下降，此时除更换注射部位、热敷外，还可给予何种药物治疗？应采用何种途径给药？

本类药物与α受体结合力较弱，易于解离，因此作用温和，持续时间短。

酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑啉（tolazoline）

酚妥拉明，又名瑞吉亭（regitine）。

【药动学特点】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30 min血药浓度达峰值，作用维持时间3～6 h，肌内注射作用维持30～45min。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。

【药理作用】选择性阻断α受体。

1.对血管作用

静脉注射能使血管舒张，血压下降，对静脉和小静脉的α受体阻断作用比其对小动脉作用强，使肺动脉和外周血管阻力降低。其机制主要是阻断血管平滑肌上的α1受体和直接松弛血管平滑肌而使血管舒张。

2.对心脏的作用

对心脏有兴奋作用，使心肌收缩力加强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用一方面由于血管舒张，血压下降，反射性引起交感神经兴奋；另一方面是因为阻断神经末梢突触前膜α2受体，从而促进NA释放的结果。

3.其他

有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋。有组胺样作用，使胃酸分泌增加。

【临床应用】

1.外周血管痉挛性疾病

如肢端动脉痉挛性疾病、血栓栓塞性脉管炎等。

2.在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时

可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10～20ml生理盐水中，作皮下浸润注射。也可用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。

3.用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断及其骤发高血压危象和手术前的准备

4.抗休克

通过兴奋心脏，增加心输出量，舒张血管，改善微循环而增加组织灌流量，并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生。适用于感染性、神经源性休克，用药前宜先补充血容量。

课堂互动

怎样用已知药物“酚妥拉明”来区分肾上腺素和去甲肾上腺素？

5.难治性心力衰竭

应用酚妥拉明可扩张小动脉、小静脉，降低心脏前后负荷，使左室舒张末压与肺动脉压下降，心排出量增加，心力衰竭得以减轻。

6.其他

通过阻断前列腺和膀胱底部的α受体，从而改善前列腺增生而引起的阻塞性排尿困难等症状。

【不良反应】常见的反应有低血压，皮肤潮红，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病。静脉给药过快可引起严重的心率过快、心律失常和心绞痛。

【用药须知】胃炎、十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。

（二）长效类受体阻断药

本类药物与α受体结合力较强，具有起效快、作用强而持久的特点。

酚苄明

酚苄明（phenoxybenmine）为人工合成代用品。

【药动学特点】口服有20%～30%吸收。因局部刺激性强，不作肌内或皮下注射。该药起效慢，1 h后可达最大效应，但作用强大；脂溶性高，大剂量应用的时候可蓄积在脂肪组织中，然后缓慢释放，故作用持久。主要经肝代谢，经肾及胆汁排泄。一次用药，12 h排泄50%，24 h排泄80%，作用可维持3～4 d,一周后尚有少量药物残留于体内。

【药理作用】酚苄明能舒张血管，降低外周阻力。对于静卧的正常人，缓慢静脉注射一般剂量（1ml/kg），收缩压改变很少，而舒张压下降。但当伴有代偿性交感神经张力增高，或血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用，加上阻断突触前膜α2受体和对去甲肾上腺素再摄取的抑制作用，可使心率加快。酚苄明除可阻断α受体外，高浓度应用时，还具有抗5-HT及抗组胺作用。

【临床应用】（1）用于外周血管痉挛性疾病。

（2）抗休克。适用于治疗感染性休克，用药前先补充血容量。

（3）治疗嗜铬细胞瘤。对不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤的患者，可持续应用。也可用于嗜铬细胞瘤术前准备。

（4）治疗良性前列腺增生。用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可明显改善症状，可能与阻断前列腺和膀胱底部的α受体有关，但作用出现缓慢。

【不良反应与用药须知】常见的不良反应有直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、思睡及疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢给药和密切监护。

二、选择性α1受体阻断药

临床常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪等。对α1受体均有较高的选择性阻断作用，对α2受体阻断作用较弱，因此不促进NA的释放，在扩张血管、降低血压的同时，加快心率的副作用比较轻。口服有效，主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗。

三、选择性α2受体阻断药

育亨宾（yohimbine）为选择性α2受体阻断药，育亨宾易进入中枢神经系统，阻断α2受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。育亨宾主要用做实验研究中的工具药。

第二节　β肾上腺素受体阻断药

β受体阻断药是一类能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争结合β受体，从而产生β受体拮抗效应的药物。β受体阻断药可根据其选择性分为β1、β2受体受体阻断药，包括普萘洛尔（propranolol,心得安）、噻吗洛尔（timolol）、吲哚洛尔（pindolol）、纳多洛尔（nadolol）等，β1受体阻断药，包括阿替洛尔（atenolol）、美托洛尔（metoprolol）、醋丁洛尔（acebutdol）等（表9-1）。其中以普萘洛尔最常用。

【药动学特点】β受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性高低的影响及通过肝脏时的首关消除，其生物利用度差异较大。如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利用度低，吲哚洛尔等生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原形从尿中排泄。这类药物的半衰期多在3～6 h，纳多洛尔的半衰期可达10～20 h，属长效β受体阻断药。

【药理作用】

1.β受体阻断作用

（1）心血管系统　通过阻断β1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，心肌耗氧量降低；普萘洛尔对β2受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射性兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加；β2受体被阻断可收缩冠状动脉血管，但冠脉血流量的改变取决于心血管功能状态。

（2）支气管平滑肌　阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管平滑肌张力增高，呼吸道阻力增加，对哮喘患者可诱发或加重哮喘发作。

（3）肾素　阻断肾小球旁器细胞的β1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降压作用原因之一。

表9－1　常用β受体阻断药的作用比较

（4）代谢　阻断β受体，抑制脂肪代谢，降低血液中游离脂肪酸的含量；抑制糖原分解，对正常人血糖无影响，但可减弱肾上腺素引起的血糖升高。

知识链接

滴眼剂导致哮喘发作

噻吗洛尔为非选择性β受体阻滞剂。青光眼或眼压高的患者局部滴入噻吗洛尔后4h眼压开始下降，可持续12～24h。其降低眼内压的机理主要为减少睫状体中房水的生成。滴眼剂中所含噻吗洛尔剂量很少，通常局部使用对心率、血压无明显影响。但对于支气管哮喘及慢性支气管炎喘息型患者，他们对β受体阻断药的反应十分敏感，且眼结膜静脉丰富，局部用药吸收极快而完全，故几乎相当于静脉用药，容易导致支气管哮喘或喘息型慢性支气管炎患者哮喘反复发作。

2.内在拟交感活性

有些β受体阻断药（如吲哚洛尔）在阻断β受体的同时，对β受体还具有部分激动作用，称为内在拟交感活性。由于这种作用较弱，一般被其β受体阻断作用掩盖。

3.膜稳定作用

有些β受体阻断药在高浓度时能降低细胞膜对钠、钾离子的通透性，从而产生膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效浓度几十倍时才能发挥。另外，无膜稳定作用的β受体阻断药对心律失常仍然有效。因此，认为这一作用在常用治疗量时与其治疗作用的关系不大。

【临床应用】

（1）抗心律失常　对多种原因引起的快速性心律失常，如窦性心动过速、室上性心动过速等效果好。

（2）抗心绞痛和心肌梗死　对稳定性心绞痛有较好效果，但不能用于变异性心绞痛。

（3）抗高血压　可使高血压患者心率减慢、血压下降，对高肾素性、伴有心绞痛或脑血管病变的高血压患者效果好。

（4）其他　辅助治疗甲状腺功能亢进及甲状腺危象，对某些充血性心力衰竭能缓解症状，改善预后。还可用于治疗青光眼、偏头痛等疾病。

【不良反应】一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与用药不当有关，可导致严重后果，主要包括：

（1）心血管反应　可引起心脏抑制及血压降低。

（2）呼吸道反应　阻断支气管平滑肌上的β2受体，使支气管痉挛，从而诱发和加重支气管哮喘。

（3）反跳现象　长期应用突然停药的患者，可使原有症状加重，可能是由于受体被阻断后，受体数目向上调节所致。

（4）其他　偶见眼—皮肤黏膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状，少数人可出现低血糖与加强降血糖药的降血糖作用。

【用药须知】禁用于严重左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人。心肌梗死病人及肝功能不良者慎用。

一、β1、β2受体受体阻断药

普萘洛尔

普萘洛尔，又名心得安。

【药动学特点】口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，其代谢产物4-羟普萘洛尔，仍具有一些β受体阻断药的活性。首关消除率60%～70%，生物利用度仅为30%。口服后血浆高峰时间为1～3 h。t1/2为2～5 h。易于通过血脑屏障和胎盘屏障，也可分泌于乳汁中。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆高峰浓度相差可达25倍，这可能由于肝消除功能不同所致。

【药理作用与临床应用】普萘洛尔具有较强的β受体阻断作用，对β1和β2受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增高。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。

二、β1受体阻断药

阿替洛尔和美托洛尔

阿替洛尔（atenolol）和美托洛尔（metoprolol）对β1受体有选择性阻断作用，缺乏内在拟交感活性，对β2受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘病人仍需慎用。临床试验证明，阿替洛尔每日75～600mg的降压效果比普萘洛尔每日60～480 mg为佳。阿替洛尔的t1/2和作用维持时间均较普萘洛尔和美托洛尔长，临床应用时每日口服一次即可，而普萘洛尔和美托洛尔则需每日2～3次。

第三节　α、β肾上腺素受体阻断药

本类药物对α、β受体的阻断作用选择性不强，但对β受体的阻断作用强于α受体的阻断作用。临床主要用于高血压的治疗，以拉贝洛尔为代表，其他药物还有卡维地洛（carvedilol）、布新洛尔（bucindololo）和阿罗洛尔（arotinllol）等。

拉贝洛尔

【药动学特点】　拉贝洛尔（labetalol）口服可吸收，部分被首关消除，生物利用度20%～40%。口服个体差异性大，容易受胃肠道内容物的影响。拉贝洛尔的t1/2为4～6 h，血浆蛋白结合率为50%。本品约有99%在肝脏迅速代谢，只有少量以原形经肾脏排出。

【药理作用和临床应用】拉贝洛尔是相对较新的α、β受体竞争性阻断药的代表，对β受体的阻断作用约为普萘洛尔的1/2.5，α受体的阻断作用为酚妥拉明的1/10～1/6，对β受体的阻断作用强于对α受体阻断作用的5～10倍。由于对β2受体的内在拟交感活性及药物的直接作用，可使血管舒张，可增加肾血流量。

本品多用于中度和重度的高血压、心绞痛，静注可用于高血压危象，它与单纯β受体阻断药相比能降低卧位血压和外周阻力，一般不降低心排出量，可降低立位血压，引起直立性低血压。本品对支气管平滑肌收缩作用不强，但对哮喘病人仍不利。

【不良反应与用药须知】常见不良反应有眩晕、乏力、恶心等。哮喘及心功能不全者禁用。本品对儿童、孕妇及脑出血者禁用静注。注射液不能与葡萄糖盐水混合滴注。

【制剂及用法】

甲磺酸酚妥拉明　注射剂：5mg/1ml，10mg/1ml。肌内或静脉注射1次5mg。

盐酸妥拉唑啉　片剂：25 mg。口服1次25mg，3／d。肌内注射1次25mg。

盐酸酚苄明　胶囊剂：10 mg。口服1次10～25 mg，2/d。注射剂：10 mg/ml。抗休克,0.5～1 mg/kg,加入5%葡萄糖注射液200～500ml中静脉滴注,最快不得少于2 h内滴完。

盐酸普萘洛尔　片剂：10 mg。抗心绞痛及抗高血压，口服，1次10 mg，3/d,每4～5 d增加10mg,直至每日80～100mg或至症状明显减轻或消失。抗心律失常，口服，1次10～20mg，3/d。注射剂：5 mg/1 ml，静脉滴注，每次2.5～5 mg，以5%葡萄糖注射液100 ml稀释静滴,按需要调整滴速。

噻吗洛尔　滴眼,0.25%滴眼剂,2/d。

阿替洛尔　片剂：25mg，50mg，100mg。口服，1次100mg,1/d。

美托洛尔　口服，1次50～100mg，2/d。注射剂：5mg/2ml。急需时缓慢静脉注射,1次5mg。

拉贝洛尔　片剂：100mg。口服，1次100mg，2～3/d。静脉注射，1次100～200mg。

阿罗洛尔　片剂：100mg。口服，1次100mg，2/d。

本章小结

肾上腺素受体阻断药分为α受体阻断药、β受体阻断药和α、β受体阻断药三大类。α受体阻断药酚妥拉明等能选择性地阻断α受体，可直接扩张血管、反射性兴奋心脏，用于治疗外周血管性疾病、改善充血性心力衰竭的症状及抗休克等；以普萘洛尔为代表的β受体阻断药可减弱心肌收缩力、减慢心率、减少心排出量，用于高血压、心绞痛、心律失常及甲状腺功能亢进等的治疗，但可诱发或加重支气管哮喘的急性发作，引起缓慢性心律失常等不良反应，故禁用于严重左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人。α、β受体阻断药如拉贝洛尔，对α、β受体的阻断作用选择性不强，但对β受体的阻断作用强于α受体的阻断作用，临床主要用于高血压的治疗。

复习思考题

1.简述酚妥拉明的药理作用及临床应用。

2.简述普萘洛尔的药理作用。