抗心律失常药物的选用原则

第十七章　抗心律失常药

学习目标

■利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、胺碘酮等药物作用特点、用途和用药须知。

■奎尼丁的用途、不良反应及防治。

■其他抗心律失常药的用途及不良反应。

心律失常是指心脏搏动频率和节律的异常。心率过快（＞100/min）、过慢（＜60/min）或节律不齐，都会减少心排血量，产生一定的临床症状。按心搏频率不同，心律失常可分为缓慢型和快速型两类，前者治疗的药物主要为阿托品和异丙肾上腺素。本章药物主要用于快速型心律失常的治疗。心律失常的发生与心肌电生理紊乱密切相关，抗心律失常药选择性作用于心肌细胞膜的离子通道，干扰Na+、K+、Ca2+转运，纠正心律失常时的电生理紊乱而达到治疗目的。

第一节　心律失常药的基本作用和药物分类

一、正常心肌电生理基础

（一）心肌细胞膜电位

正常心肌在静息时，细胞膜内Na+、K+、Ca2+等离子分布不均匀，使细胞内外有明显的电位差，处于极化状态。此时膜内电位负于膜外-90 mV（房室肌）～-60mV（窦房结），称为心肌细胞静息电位(resting potential,RP)，当心肌细胞受刺激后产生动作电位(action potential,AP)。以心肌室为例，AP分为5个时期或时相（图17-1）：0期为快速去极化期，主要是钠通道快速开放，Na+迅速内流而使心肌细胞膜除极。1期为快速复极初期，由钠通道失活，由K+短暂外流而引起。2期为缓慢复极期又称平台期，由慢钙通道开放，Ca2+缓慢内流，少量Na+内流和K+外流，复极过程进展慢，形成平台。3期为快速复极末期，K+外流增加，膜负电位增大，迅速回复到静息电位水平。4期为静息期，非自律细胞在Na+、K+-ATP酶的作用下，细胞泵出Na+，摄入K+，膜电位维持在静息水平，自律细胞则可产生Na+的缓慢内流和K+外流，引起自发性舒张期去极化，达到阈电位时可引发下一次兴奋。

图17-1　抗心律失常

（二）动作电位时程(action potential duration,APD)

动作电位过程是指0期到3期的时程。

（三）有效不应期(effective refractory period,ERP)

有效不应期是指从心肌除极开始到膜电位复极至受刺激产生可扩布性动作电位前（约60 mV）的时间。在此时期间，任何强度的电刺激都不能引起可扩布的动作电位。

二、心律失常发生机制

心律失常可由冲动形成异常和冲动传导异常或二者兼有引起。

（一）冲动形成异常

1.自律性增高

在心肌自律细胞中，窦房结的自律性最高，为正常起搏点，其他自律细胞则为潜在（异位）起搏点。窦房结功能增高或降低、潜在（异位）起搏点自律性增高、非自律细胞在病理因素作用下产生的自律性等，均可使冲动形成异常，导致心律失常的发生。

自律性的高低与心肌动作电位的4相除极速度、最大舒张电位水平以及阈电位水平有关。4相除极速度在快反应细胞（心肌工作细胞和传导系统细胞）取决于Na+内流超过K+外流速度，在慢反应细胞（窦房结、房室结细胞）取决于Ca2+内流的速度。4相自动除极加快，最大舒张电位变小或阀电位下降，均可导致自律性的增高。交感神经活动增强、低血钾、心肌细胞受到机械牵张、心肌缺血缺氧等，可引起心肌细胞4相除极斜率增加，提高心肌细胞自律性，导致心律失常。

2.后除极与触发活动

后除极是指在一个动作电位0相除极后所发生的除极，其频率快、振幅小，呈振荡性波动。发生于2相或3相中的后除极称为早后除极，由Ca2+内流增多所致。发生于4相中的后除极叫迟后除极，由细胞内过多Ca2+释放诱发Na+短暂内流所致，由后除极所引起的异常冲动的发放称为触发活动。

（二）冲动传导异常

1.单纯性传导障碍

单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等。

2.折返

折返指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象。折返是引起各种快速型心律失常的重要机制之一。

正常情况下（图17-2Ⅰ），浦肯野纤维AB支与AC支同时传导冲动到达心室肌，激发除极后，冲动在BC段各自消失在对方的不应期中。在病理情况下（图17-2Ⅱ），若AB支发生单向阻滞，冲动只能沿AC支下传，然后经CB段逆行至BA段，再折回到AC处从而形成折返。单向折返引起一次早搏，连续折返则引起阵发性心动过速、扑动和颤动等。邻返细胞ERP的不均一性也是形成折返的原因。如AB支不应期延长，冲动到达时，正处在有效不应期（ERP）而不能下传，这样冲动就可沿AC支下传而形成折返。

（三）基因缺陷或突变

目前研究认为，基因缺陷或突变，也可能引起心律失常。Q-T间期延长综合征（Long QT Syndrome，LQTS）是目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，表现为心电图Q-T间期延长，并发生恶性心律失常性晕厥及猝死。

图17-2　折返激动形成示意图

三、抗心律失常药的基本作用

（一）抑制异常冲动的形成

1.降低自律性

对快反应细胞主要是抑制4相Na+内流或促进4相K+外流，对慢反应细胞主要是抑制4相Ca2+内流，降低自律性。

2.减少后除极与触发活动

通过阻滞Ca2+或Na+内流而发挥作用。

（二）抑制异常冲动传导

1.改变传导、消除折返

促进4相K+外流的药物可使膜电位下移而加快传导，消除单向传导阻滞，消除折返；阻滞0相Na+内流的药物可减慢传导，使由传导减慢出现的单向阻滞变为双向阻滞，消除折返。

2.改变有效不应期（ERP）和动作电位时程（APD）

ERP的长短一般与APD的长短变化相适应，但程度可有不同。两者的比值变化在快速型心律失常的产生和药物的抗心律失常作用中具有一定意义。ERP/APD比值增大，说明一个APD中ERP所占时间增多，冲动有更多的机会落在ERP中，不产生可扩布的兴奋，有利于消除折返。抗心律失常药对ERP和APD的影响有：

（1）绝对延长ERP：延长ERP大于延长APD，ERP/APD比值增大。

（2）相对延长ERP：缩短APD大于缩短ERP，使ERP/APD比值增大。

（3）促使邻近细胞ERP趋向均一，也可减少折返。

四、抗心律失常药的分类

根据药物对心脏电生理特征的影响，抗心律失常药分为四类，见表17-1所示。

表17－1　抗心律失常药分类表

第二节　常用抗心律失常药

一、Ⅰ类　钠通道阻滞药

（一）Ⅰa类

奎尼丁（quinidine）

【药理作用】适度抑制Na+通道，能阻滞K+通道和Ca2+通道，有阻断M受体和外周血管α受体作用。

1.降低自律性

阻滞4相Na+内流、后除极Ca2+内流，降低浦肯野纤维、心房肌、心室肌的自律性。

2.减慢传导

阻滞0相Na+内流，减慢心房、心室、浦肯野纤维传导速度，使单向阻滞变为双向阻滞、消除折返。

3.延长不应期

抑制3相K+外流，延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD，延长ERP较APD更显著，有利于消除折返。

4.其他

抗胆碱及阻断α受体作用，静脉注射时可致血压降低。奎尼丁还可减少Ca2+内流,具有负性肌力作用。

【临床用途】适用于各种快速型心律失常，如心房颤动和心房扑动，室上性和室性心动过速，也应用于心房颤动和心房扑动电复律前后巩固疗效，防止复发。

【不良反应】较多见，使其应用受到限制。

1.胃肠道反应

恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2.金鸡纳反应

头痛、头晕、恶心、呕吐、腹泻、耳鸣、视力模糊等症状，与剂量有关。

3.心血管反应

较严重。低血压、心律失常严重者可发生奎尼丁晕厥，表现为突然意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止，一旦发生立即采取人工呼吸。胸外心脏按摩、电复律等抢救措施及使用异丙肾上腺素、乳酸钠等治疗。

4.过敏反应

可有发热、皮疹、血小板减少等。

【用药须知】

1.注意事项

本品安全范围小，不良反应多而严重，不可用于门诊病人，无心电监护条件不可应用。

2.禁忌证

心力衰竭、低血压、肝功能不全及肾衰患者、重度房室传导阻滞、严重心肌损害、强心苷中毒及高血钾患者禁用。

普鲁卡因胺（procainamide）

本药是局麻药普鲁卡因的衍生物，抗心律失常作用与奎尼丁相似，但较弱；抗胆碱作用弱；无阻断α受体作用。主要用于室性心律失常，抢救危重病例常静脉注射给药。久用可致红斑狼疮综合征。

（二）Ⅰb类

利多卡因（lidocaine）

【药动学特点】首关消除明显，生物利用度低，常采用静脉给药，静脉注射1～2 min生效，作用维持10～20 min，t1/2约2 h，为维持疗效常采用静脉滴注给药，血浆蛋白结合率约70%，主要在肝脏代谢。

【药理作用】作用于浦肯野纤维，抑制Na+内流，促进K+外流。对窦房结和心房无影响。

1.降低自律性

选择性作用于浦肯野纤维，抑制Na+内流，使最大舒张电位增大，提高心室致颤阈，消除异位节律。

2.相对延长ERP

由于促进3相K+外流，缩短浦肯野纤维和心室肌的APD和ERP，以缩短APD更明显，相对延长ERP而消除折返。

3.改变传导速度

对传导速度的影响与药物剂量和血钾浓度有关。治疗量时对正常传导系统无明显影响。但心肌缺血时细胞外K+浓度增高，利多卡因可阻止Na+内流,明显减慢传导速度,使单向阻滞变为双向阻滞而消除折返。对血K+降低或因心肌组织受损而部分除极的纤维，利多卡因可促进K+外流，加快传导。高浓度利多卡因则可抑制传导。

【临床用途】用于各种原因引起的室性心律失常。特别是对急性心肌梗死并发的室性心律失常，可作首选。

【不良反应及用药须知】

1.控制静注速度

静注过快，可出现嗜睡、眩晕、语言障碍等。剂量过大，可出现心率减慢、传导阻滞、血压下降等。

2.禁忌证

Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。对本药过敏者禁用。

3.注意药品标签

本品也是局麻药。静脉给药仅用于抗心律失常，注射时要注意核对药品标签。

苯妥英钠（phenytoin sodium）

【作用与用途】苯妥英钠对心脏的作用与利多卡因相似，可降低浦肯野纤维自律性。还能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极触发活动。主要用于强心苷中毒所致各种快速型心律失常，特别是室性心律失常更为有效。可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起的室性心律失常，但疗效不如利多卡因。

【用药须知】

1.静注不宜过快

课堂互动

苯妥英钠还有哪些临床用途？

苯妥英钠静脉注射速度过快，剂量过大可引起血压下降、心动过缓。

2.局部刺激性

注射剂为强碱性，刺激性强。宜用注射用水稀释后缓慢静脉注射，不宜静脉滴注给药。

美西律（mexiletine）

美西律对心肌的作用与利多卡因相似，但维持长，可口服。一次口服可维持8小时以上，用于治疗各种室性心律失常，特别是对心肌梗死后急性室性心律失常疗效好。对利多卡因治疗无效的患者美西律往往有效。不良反应与剂量相关，可出现胃肠反应，低血压、心动过缓、传导阻滞、中枢神经系统症状等。

（三）Ⅰc类

普罗帕酮（propafenone）

【药理作用】明显阻滞钠通道，可降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，明显减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导速度，延长APD和ERP,延长ERP更明显。此外尚有一定的β受体阻断作用和钙通道阻滞作用，有轻度负性肌力作用。

【临床用途】适用于室上性和室性心律失常。

【不良反应及用药须知】不良反应主要有：

（1）胃肠反应；

（2）严重时可致心律失常，如窦房结功能障碍，房室传导阻滞、低血压、心功能不全等；

（3）偶见粒细胞减少及红斑狼疮综合征。

氟卡尼（flecainide）

本品对钠通道和钾通道都有抑制作用，可延长心房、心室肌的ERP和APD，可用于治疗室上性和室性心律失常。本药致心律失常发生率较高，包括室性心动过速、心室纤颤、房室传导阻滞等。

二、Ⅱ类　β肾上腺素受体阻断药

普萘洛尔（propranolol）

案例分析

患者，女，38岁，曾患甲状腺功能亢进，内科治疗5年。近几日因与邻居不和吵架，夜不能寐，自昨日起心慌、胸闷、不安。体检：心率160/min，心电图显示窦性心律不齐，心肌缺血。选用什么药治疗？为什么？

【药理作用】　交感神经兴奋对心肌自律性增高，传导速度增快，不应期缩短，易引起快速性心律失常。β受体阻断药阻断心脏上β受体而降低窦房结、心房和浦肯野纤维自律性，降低儿茶酚胺所致的迟后除极和触发活动，减慢房室结传导,延长房室结有效不应期。

【临床用途】主要用于治疗交感神经过度兴奋，甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤引起的各种心律失常。

1.窦性心动过速

对交感神经兴奋所致窦性心动过速有显著疗效，为首选。

2.室上性心律失常

治疗心房颤动、心房扑动及阵发性室上性心动过速。常与强心苷合用，控制心室率。

3.心肌梗死

患者应用本品可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死范围，降低死亡率。

4.室性心律失常

对室性早搏、室性心动过速，尤其是与交感神经兴奋有关的室速有效。

【不良反应及用药须知】可致窦性心动过缓，房室传导阻滞，并可诱发心力衰竭和哮喘，低血压等。长期应用对脂代谢和糖代谢有不良影响，高脂血症、糖尿病患者慎用。突然停药可出现反跳现象。

阿替洛尔(atenolol)

阿替洛尔是长效β1受体阻断药，对心脏选择性强，可抑制窦房结、房室结、浦肯野纤维的自律性，减慢传导。多用于室上性心律失常的治疗。对室性心律失常也有效。伴糖尿病或哮喘患者可用，但剂量宜小，不良反应与普萘洛尔相似。

三、Ⅲ类　延长动作电位时程药

此类药物选择性延长APD与ERP，有利于消除折返，发挥抗心律失常作用。

胺碘酮（amiodarone）

【药动学特点】口服吸收缓慢，生物利用度40%～50%，静脉注射数分钟内即可起效，血浆蛋白结合率达95%。主要在肝脏代谢，t1/2长，达数周，停药后作用可维持4～6周，主要经胆汁排泄。

【药理作用】对心脏的钠、钾、钙等多种离子通道均有抑制作用，还具有阻断α、β受体作用。可降低窦房结和浦肯野纤维自律性和传导性；明显抑制复极过程，延长APD和ERP；扩张冠脉，降低外周阻力，减少心肌耗氧量。对缺血心肌有一定保护作用。

【临床用途】为广谱抗心律失常药。对房扑、房颤、阵发性室上性心动过速和室性心动过快都有效。

【不良反应及用药须知】长期大剂量应用时不良反应多。

（1）胃肠反应：食欲减退、恶心、呕吐和便秘。

（2）甲状腺功能紊乱：可致甲状腺功能亢进或低下。

（3）肺纤维化：偶见。为最严重不良反应。

（4）角膜微粒沉积：停药后可自行恢复。

（5）心律失常：窦性心动过缓，房室传导阻滞等。

（6）禁忌证：对碘过敏、甲状腺功能紊乱、心动过缓和房室传导阻滞者禁用。

索他洛尔（sotalol）

为非选择性β受体阻断药。抗心律失常作用与其阻断β受体及阻滞K+外流的作用有关。阻断β受体，降低窦房结和浦肯野纤维的自律性，减慢房室结传导；阻滞K+外流，延长心肌的ERP。用于各种快速型心律失常，不良反应较胺碘酮少。

四、Ⅳ类　钙通道阻滞药

维拉帕米（verapamil）

知识链接

对初次发作的阵发性室上性心动过速患者可采用刺激悬雍垂、深吸气后屏气、颈动脉窦按压、压迫眼球等刺激迷走神经的方法终止其发作，无效时可用维拉帕米等药物治疗。

【药动学特点】　口服吸收完全，有首关消除。生物利用度仅10%～30%，在肝脏代谢，t1/2为3～7 h。

【药理作用】　阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，降低窦房 结和房室结的自律性，减慢传导，延长ERP。

【临床用途】主要用于室上性心律失常。

1.阵发性室上性心动过速

可作首选。

2.房性心律失常

房性心动过速，心房颤动或心房扑动，可减慢房室传导，而控制心室率。

3.其他

对急性心肌梗死、心肌缺血及强心苷中毒引起的室性早搏有效。

知识链接

钙离子作为生物细胞的信使，参与调节细胞的重要功能，如心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的收缩、递质的释放等，以维持细胞和器官的正常生理功能。钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，其临床用途广泛，主要是防治心血管系统疾病，如高血压、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、脑血管疾病等。也用于其他系统疾病，如外周血管痉挛性疾病、抗动脉粥样硬化、支气管哮喘、防治早产、消化性溃疡等。

【不良反应及用药须知】口服，可引起头晕、头痛、便秘、腹胀等。静脉给药过快或剂量过大可引起血压下降、心动过缓、房室传导阻滞及诱发心衰。病窦综合征、Ⅱ和Ⅲ度房室传导阻滞、心力衰竭、心源性休克患者禁用。

第三节　抗心律失常药物的选用原则

抗心律失常药物的选用应根据心律失常的类别、病情轻重和患者不同的病理状态及药物作用特点等。药物治疗最佳效果是恢复并维持正常的窦性节律，其次是减少或取消异位节律及控制心室率，以改善循环功能。不同类型心律失常一般选药原则是：

1.窦性心动过速

首选β受体阻断药如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔；钙通道阻滞药如维拉帕米。

2.心房颤动和心房扑动

转律用奎尼丁，预防复发可加用或单用胺碘酮，控制心室率用强心苷类药等。

3.阵发性室上性心动过速

首选维拉帕米；也可用普萘洛尔、普罗帕酮、强心苷类、新斯的明、去氧肾上腺素等。

4.室性心律失常（室性早搏、室性心动过速、心室纤颤）

首选利多卡因，也可用美西律、普鲁卡因胺等。强心苷中毒所致室性心律失常，首选苯妥因钠，也可用利多卡因。

5.缓慢型心律失常

包括窦性心动过缓和房室传导阻滞，常用异丙肾上腺素或阿托品治疗。

【制剂和用法】

硫酸奎尼丁　片剂：每片0.2 g。用于心房扑动或心房颤动时，先试服硫酸奎尼丁0.1 g，如无不良反应，次日每2～4 h1次，1次0.2 g，连续5次。如第1日未转为窦律，又无毒性反应，第2日用1次0.3 g，每2 h1次，共5次，仍未转为窦律可再服一日，然后改为每次0.4 g，每日量不超过2 g；转为窦律后，用维持量，1次0.2 g，每6 h1次，2～3／d。用于频发室性早搏，1次0.2 g，3～4／d。极量：口服1次0.6 g，3/d。用本药复律时病人必须住院，每次服药前要检查血压、心率和心电图，如收缩压90 mmHg、心率减慢（60／min）、QRS延长25%～50%或发生其他不良反应时，均应停药观察。

盐酸普鲁卡因胺　片剂：1片0.125 g、0.25 g。口服1次0.25～0.5 g，每4～6 h1次。缓释剂每12 h1次。注射剂：0.1 g/ml，0.2 g/2ml，0.5g/5ml。紧急复律时，每5min静脉注入100mg或20 min内注入200mg，直至有效或剂量达1～2g。有效后用静脉滴注维持，速度为1～4mg/min。

盐酸利多卡因　注射剂：0.1 g/5ml，0.4 g/20ml。转复室性心律失常时，可一次静脉注射50～100 mg(1～1.5 mg/kg)，如10 min内无效。可再静脉注射1次，但累积量不宜超过300 mg，有效后，以1～4mg/min的速度静脉滴注，补充消除量，但每小时药量不宜超过100mg。

苯妥英钠　片剂：每片50 mg或100mg。口服，第1日0.5～1g，第2、3日500 mg/d，分3～4次服，之后300～400mg/d维持。静脉注射0.125～0.25 g，用注射用水溶解后缓慢注射，不超过0.5 g/d。注射剂呈强碱性，对组织刺激性大，不宜静脉滴注或肌内注射。

美西律　片剂：1片50mg、100mg。口服一次50～200mg，每6～8 h1次，维持量1次100mg，3／d。注射剂：100 mg/2 ml，紧急复律时，静脉注射100～250 mg（溶于25%葡萄糖注射液20 ml中），10～15min内注完。

普罗帕酮　片剂：1片100mg或150mg。口服150mg，3/d，3～4 d后剂量可增至每次300mg，2/d。注射剂35mg/10ml，静脉注射1次70mg，稀释后在3～5min内注完；如无效，20min后可再注射1次，1 d总量不超过350mg。

盐酸普萘洛尔　片剂：1片10mg。口服每次从10～20mg开始，3～4/d，根据疗效增加至最佳剂量。注射剂：5mg/5ml，1次1～2mg静脉滴注，应密切注意心率、血压及心功能情况。

胺碘酮　片剂：1片100 mg或200 mg。口服，一般200 mg，3／d（最大剂量可达1 000～1 500mg/d），有效后用维持量100～400mg/d。注射剂：150mg/3ml。对快速心律失常并需要立即复律者，可静脉注射，也可600～1 000 mg溶于葡萄糖溶液中静脉滴注。

维拉帕米　片剂：1片40 mg。口服1次40～80mg，3／d，根据需要可增至240～320mg/d。缓释剂240mg，1～2／d；静脉注射1次5～10mg，缓慢注射。

本章小结

心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，抗心律失常药主要通过影响细胞膜离子转运、降低心肌细胞自律性、改变传导速度、延长ERP等纠正电生理的紊乱而达到治疗目的。常用的抗心律失常药有四类：钙通道阻滞药、β受体阻断药、延长动作电位时程药和钙通道阻滞药。临床应根据心律失常的不同类型、病情的急缓、药物作用特点及患者不同的病理生理状态等选择合适的药物，如使用不当也可致心律失常。抗心律失常药的主要不良反应有心血管系统反应、消化系统反应、过敏反应及部分药物的特殊不良反应。

复习思考题

1.抗心律失常药的基本作用有哪些？

2.抗心律失常药分哪几类？各举一例,说出其主要用途。

3.抗心律失常药主要不良反应有哪些？