抗高血压药应用原则

第十八章　抗高血压药

学习目标

■利尿药、血管紧张素转化酶抑制药、钙通道阻滞药、肾上腺素受体阻断药的降压作用特点、作用机制、用途和不良反应。

■其他抗高血压药降压特点及主要不良反应。抗高血压药的分类、抗高血压药的临床选用原则、用药须知。

第一节　概　　述

抗高血压药又称降压药。根据世界卫生组织（WHO）和国际高血压学会规定,成人在安静状态未应用降压药时血压≥140/90mmHg,即为高血压。高血压可分原发性高血压（即高血压病,排血占90%以上）和继发性高血压（即症状性高血压）。高血压在持续进展过程中可累及脑、心、肾、血管等靶器官,其损害程度与血压水平呈正相关，最终导致脑血管意外、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等。根据血压升高程度和对心、脑、肾等重要脏器损害程度,高血压又可分轻、中、重度高血压。合理应用降压药使患者血压长期稳定在降压目标，可以减少和防止并发症的发生,提高生活质量，延长寿命。高血压的治疗除药物治疗外，还应配合健康的生活方式，如减轻体重、合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡等，这样可取得更好的效果。

表18－1　抗高血压药物的分类

影响血压形成的基本因素是心排血量和外周阻力。前者受心功能、回心血量和血容量的影响,后者受小动脉紧张度的影响。高血压的发生和发展与体内神经-体液调节机制紊乱有关，主要因交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活动增加所致。交感神经活动增加使心排血量增加、外周血管收缩。血管紧张素Ⅱ有收缩血管、增加心肌收缩、促进醛固酮分泌、促进内皮素分泌、诱发心肌及血管重构等作用。这两种机制共同促进了高血压的发生发展。抗高血压药可分别作用于上述不同环节产生降压作用。

根据抗高血压药物的作用部位和机制,抗高血压药分五类。世界卫生组织和国际高血压学会推荐的第一线抗高血压药是利尿药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、钙通道阻滞药、肾上腺素受体阻断药。这些药物降压作用可靠，治疗效果好，不良反应少,临床应用较多。中枢性降压药和血管扩张药等较少单独使用,但在联合用药和复方制剂中仍然经常使用。

第二节　常用抗高血压药

一、利尿药

氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide,双氢克尿噻）

【药理作用】降压作用温和、持久。用药初期由于排钠利尿作用使血容量减少,血压下降。长期用药血容量已恢复至给药前水平,此时降压作用是由于长期排钠而降低血管平滑肌细胞内Na+浓度，减少了Na+-Ca2+交换，使细胞内Ca2+含量减少,降低了血管平滑肌对缩血管物质反应性致血压下降。限制钠盐摄入,可增强利尿药的降压效果。

【临床用途】单独使用可治疗轻度高血压。作为基础降压药与其他抗高血压药如β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药、钙通道阻滞药、血管扩张药等联合，用于治疗中、重度高血压。现主张小剂量用药,每日剂量不超过25mg（超过25mg降压作用并不一定增强,反而可能使不良反应发生率增高）。

【不良反应和用药须知】不良反应多与剂量和疗程有关。长期大剂量应用可引起低钾血症、高血糖、高血脂、高尿酸血症。伴糖尿病、痛风及肾功能不全者不宜用。伴高脂血症者慎用。

吲达帕胺（indapamide）

【药理作用】强效、长效降压药。一次口服给药,降压作用可维持24 h。兼有排钠利尿和钙拮抗作用。其扩血管的作用大于利尿作用。另外，还可促进血管内皮产生一氧化氮（NO）和抗心室肥厚作用。

【临床用途】用于轻、中度高血压疗效显著。也可与其他降压药合用以增强疗效。

【不良反应及用药须知】不良反应较少。对血脂、血糖代谢无明显影响。长期用药应定期查血钾,严重肝、肾功能不全者禁用。

二、钙通道阻滞药

钙通道阻滞药又称钙拮抗药。可选择性阻滞细胞膜钙离子通道,减少钙离子内流,具有扩张血管和负性肌力作用。按化学结构可分二氢吡啶类和非二氢吡啶类。前者对血管平滑肌具有选择性,较少影响心脏,常用的有硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平等。非二氢吡啶类对血管和心脏均有作用,常用的有维拉帕米、地尔硫 等。维拉帕米对心脏作用最强。钙拮抗药临床用于治疗高血压、心律失常、心绞痛、慢性心功能不全等疾病。用于治疗高血压的主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。

硝苯地平（nifedipine）

【药理作用】本品属短效钙通道阻滞药。抑制Ca2+内流，减少细胞内Ca2+的含量，导致血管平滑肌松弛，血压下降。降压作用出现快、持续时间短，对高血压患者有明显降压作用。对糖、脂质代谢无不良影响。

课堂互动

合并高脂血症、糖尿病的高血压患者宜选用哪些降压药？

【临床用途】　适用于轻、中重度高血压。可单用或与利尿药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药合用。

【不良反应和用药须知】

（1）踝部凹陷性水肿。部分患者出现踝部凹陷性水肿，夜间卧床休息或停药24～48 h后可消退。

（2）眩晕、头痛、面部潮红、心悸等。多在用药初期出现。

（3）长效制剂效佳。普通制剂疗效持续时间短,所致血压波动较大，对心、脑、肾等的血流量影响较大,不利于保护靶器官。故主张用长效制剂如硝苯地平缓释剂或控释剂。24 h平稳降压。

尼群地平（nitrendipine）

作用和用途与硝苯地平相似。扩张冠状血管作用明显。降压作用强,起效快，持续时间长。每日口服1～2次。适用于各型高血压。对高血压伴心绞痛者尤佳。与利尿药或β受体阻断药合用可增强疗效。

氨氯地平（amlodipine）

长效钙通道阻滞药，对血管平滑肌有较高选择性，平稳降压可持续24 h。每日口服一次。是目前治疗高血压常用药物。不良反应少,可出现头痛、头晕、水肿、面部潮红、恶心、腹痛等。

三、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液调节系统，具有重要和广泛的生理作用。RAAS不仅存在于体液系统,而且存在于心脏、脑组织及血管中。循环及组织中RAAS活性变化与高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病的发病密切相关。血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）经血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）作用，转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ),血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）直接激动血管平滑肌细胞AngⅡ受体（AT1受体）,产生收缩血管,促进醛固酮分泌,导致钠水潴留,血压升高。同时还作为一种细胞生长因子促进心室重构（左室肥厚）和血管重构（管壁增厚），在高血压病理发展过程中起重要作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药通过作用不同环节减弱或阻断病理状态下AngⅡ所产生的作用,并可逆转心肌、血管壁重构。

（一）血管紧张素转化酶抑制药

卡托普利（captopril,巯甲丙脯酸）

【药动学】口服易吸收,食物可减少其吸收,部分在肝脏代谢,约40%以原形经肾排出,肾功能不全者应适当减量。

【药理作用】

1.降压作用

卡托普利具有轻至中等强度的降压作用，降压作用特点:①起效快（口服后15 min起效）,持续时间短（维持4～6 h）;②不伴有反射性心率加快作用;③增加肾血流量;④对脂质代谢无明显影响;⑤增加机体对胰岛素的敏感性;⑥不易产生耐受性。

2.靶器官保护作用

能缓解或逆转心血管重构,保护靶器官功能。

3.改善心功能

对慢性心功能不全患者,可通过降低心脏前后负荷，增加心排血量，扩张冠状血管,改善心功能。

【作用机制】

1.抑制血管紧张素转化酶（ACE）

抑制组织和循环中的ACE,使AngⅡ生成减少,阻力血管和容量血管舒张,醛固酮分泌减少,血容量降低,使血压下降，并可缓解或逆转AngⅡ引起的心室及血管重构。

2.减少缓激肽的降解

缓激肽受激肽酶Ⅱ（与ACE为同一物质）降解而失活。卡托普利抑制该酶活性,使缓激肽降解减少。缓激肽具有扩血管作用,并可促进NO释放,促进前列腺素合成,从而增强扩血管效应,使血压下降。

3.抑制交感神经递质释放

AngⅡ生成减少,可以减弱AngⅡ与突触前膜受体结合释放去甲肾上腺素的效应,使交感神经张力降低而降压。

【临床用途】

（1）高血压　适用于各型高血压。长期应用对心、脑、肾等有保护作用,能阻止或逆转心血管重构。

（2）慢性心功能不全　可与利尿药、强心苷类等药物合用,是治疗慢性心功能不全的基础药物。

【不良反应及用药须知】

1.低血压

主要与开始剂量过大有关,应从小剂量开始。

2.刺激性干咳

常见,与缓激肽等对呼吸道黏膜的刺激有关。停药后可消失。顽固性咳嗽是停药的常见原因之一。

3.高钾血症

可见于伴有肾功能不全或服用留钾利尿药的患者,应注意监测。

4.其他

味觉障碍、皮疹、白细胞减少、血管神经性水肿等。

5.宜在餐前1 h服药

避免食物影响其吸收。

依那普利（enalapril）

药理作用与卡托普利相似。其特点为:吸收受食物影响小,持续时间较长,一次给药降压作用可持续24 h以上,降压作用较强。因化学结构不含巯基，故白细胞减少、味觉障碍等不良反应较少见。

（二）血管紧张素受体阻断药

血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型即AT1和AT2。与心血管调节功能有关的受体为AT1,主要分布在血管平滑肌、心肌、脑、肾及肾上腺皮质等部位,血管紧张素Ⅱ受体阻断药主要通过阻断AT1受体，拮抗AngⅡ的心血管效应,作用与血管紧张素转化酶抑制药相似。

氯沙坦（losartan）

【药理作用及临床用途】本品通过与AT1受体结合,竞争性拮抗AngⅡ与AT1受体结合,使血管扩张、血压下降、心脏负荷减轻,并可阻止或逆转心血管重构,改善心功能。此外还可增加肾血流量和肾小球滤过率,具有肾脏保护作用。

可用于各型高血压的治疗。也可用于慢性心力衰竭的治疗。

【不良反应】不良反应与卡托普利相似,但不易引起咳嗽和血管神经性水肿等,这与药物不影响缓激肽降解有关。

目前用于临床的同类药还有缬沙坦（valsartan）、伊白沙坦（erbesartan）等。

课堂互动

血管紧张素转化酶抑制药与血管紧张素受体阻断药降压作用有何异同？

四、交感神经抑制药

（一）中枢性降压药

可乐定（clonidine,可乐宁）

【药理作用】可乐定有较强的中枢性降压作用。主要是通过激动延髓外侧核吻部端的咪唑啉Ⅰ1型受体,降低外周交感神经张力而使血压下降。另外，还通过激动中枢阿片受体,激动脑内抗痛系统,阻断痛觉传导而镇痛;通过激动中枢α2受体,兴奋抑制性神经元而镇静，还能抑制胃肠分泌和蠕动。

【临床用途】　用于其他药物无效的中度高血压尤其适用于伴有溃疡病的高血压患者。也可用于阿片类药物依赖患者的戒毒治疗。

【不良反应及用药须知】常见的不良反应是口干、便秘、嗜睡、眩晕等。久用可致水钠潴留。长期服用突然停药可致反跳现象，因此不宜突然停药。不宜用于高空作业或驾驶机动车辆的人员。

莫索尼定（moxonidine）

为第二代中枢性降压药。主要通过激动延髓外侧核吻部端的咪唑啉Ⅰ1型受体发挥降压作用。对α2受体作用弱。主要用于轻、中度高血压，每日给药一次即可。不良反应少,无明显的镇静作用,无反跳现象。

（二）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药

利舍平（reserpine）

【药理作用】降压作用缓慢、温和、持久。其作用机制主要是与去甲肾上腺素能神经末梢囊泡膜上胺泵结合并抑制其活性，使囊泡丧失摄取及贮存去甲肾上腺素的功能，并影响递质的合成，最终导致递质耗竭而产生降压作用。

【临床用途】作用较弱且不良反应较多，故很少单独使用。常与其他药物组成复方制剂，用于轻、中度高血压。

【不良反应】主要表现副交感神经兴奋症状，出现鼻塞、胃酸分泌过多、胃肠蠕动亢进、心率减慢等。还有中枢抑制症状，如嗜睡、情绪低落，严重的可出现抑郁症。伴有消化性溃疡、有精神抑郁病史者禁用。

（三）肾上腺素受体阻断药

哌唑嗪（prazosin）

【药理作用】本药选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体使血管平滑肌松弛,小动脉、小静脉扩张,血压下降。降压过程中无反射性心率加快，不影响肾血流，而且用药后三酰甘油降低,高密度脂蛋白升高,具有保护心血管作用。

【临床用途】

1.高血压

适用于轻、中度高血压及伴有心肾功能不全的高血压患者。

2.充血性心力衰竭

扩张小动脉、小静脉，降低心脏前、后负荷,改善心功能。

【不良反应及用药须知】

1.首剂现象

部分患者首次服用哌唑嗪时，由于机体对药物作用尚未适应,反应较为强烈,出现严重的直立性低血压、心悸、晕厥等,称首剂现象。故第一次服用哌唑嗪时将剂量减半（0.5mg）,并于睡前服药可避免发生。

2.其他反应

头痛、头晕、口干、乏力等，停药后可消失。

特拉唑嗪（terazosin）

作用用途与哌唑嗪相似,但作用维持时间长,每日服药一次。

普萘洛尔（propranolol,心得安）

【降压作用】普萘洛尔降压作用缓慢、温和、持久;伴心率减慢和输出量减少;降压过程平稳,不引起直立性低血压;不易产生耐受性。

降压机制：①减少心排出量：阻断心脏β1受体，降低心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少；②减少肾素分泌：阻断肾脏近球小体β1受体,使肾素分泌减少；③中枢性降压作用：阻断中枢β受体,使外周交感神经活性降低；④降低外周交感神经活性：阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体,使去甲肾上腺素释放减少；⑤增加前列环素（PGI2）合成。

【临床用途】用于治疗轻、中度高血压。也可与其他降压药合用治疗中、重度高血压，特别对于高肾素型、心排出量偏高型和伴有心动过速、心绞痛、脑血管病的高血压患者疗效较好。

【用药须知】

1.禁忌证

心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、支气管哮喘患者禁用。

2.注意事项

长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响。高血脂、糖尿病患者慎用。本品用量个体差异较大,一般应从小剂量开始,逐渐增加剂量。长期用药突然停药可出现反跳,故久用后应逐渐减量,缓慢停药。

美托洛尔（metoprolo）、阿替洛尔（atenolol）

两药均为选择性β1受体阻断药，对β2受体影响小，对伴有阻塞性呼吸系统疾病患者较安全。阿替洛尔的半衰期和作用维持时间较普萘洛尔、美托洛尔长，每日口服一次即可。

拉贝洛尔（labetalol）

兼有α1和β受体阻断作用，适用于各型高血压。大剂量可致直立性低血压。少数患者可产生眩晕、乏力等症状。

五、直接扩张血管药

肼屈嗪（hydralazine，肼苯哒嗪）

【作用与用途】直接扩张小动脉，降低外周阻力使血压下降。降压同时可引起明显的反射性心率加快、心输出量増多、肾素活性增高、水钠潴留，从而影响降压效果，故一般不单独应用。可与β受体阻断药和利尿药合用治疗中度高血压。

【不良反应及用药须知】常见头痛、心悸、颜面潮红、恶心呕吐等。长期大剂量（400mg/d以上）应用可引起红斑狼疮样综合征。心绞痛及心功能不全患者禁用。

硝普钠（sodium nitrprusside，亚硝基铁氰化钠）

【药理作用】直接扩张小动脉和小静脉引起降压。为强效、速效、短效的降压药。口服不吸收，仅作静脉滴注给药，静脉滴注后半分钟即显效，停药后5min内血压回升。调整静滴速度可使血压维持于所需水平。其作用机制是硝普钠在血管平滑肌细胞内代谢产生NO，激活鸟苷酸环化酶，cGMP升高，产生血管扩张作用。

【临床用途】

1.高血压急症

可用于高血压危象、高血压脑病及恶性高血压的紧急救治。

2.难治性心力衰竭

能降低心脏前、后负荷，适用高血压伴有心力衰竭患者。

3.控制性降压

用于需要降低血压的外科手术过程中。

【不良反应及用药须知】

1.过度降压

静脉滴注速度过快,可引起过度降压，引起头痛、恶心、呕吐、心悸等症状，减慢滴速或停药，症状可减轻或消失。应严密监测血压、脉搏，及时调整滴速。

2.氰化物蓄积中毒

长期大剂量应用,尤其是肾功能不

案例分析

患者，男，50岁，突发头痛，视物模糊，失语，测血压210/130 mmHg，选用何药降压？应用时应注意什么？良者，可引起硫氰酸盐蓄积中毒。大剂量或连续使用时应监测血浆硫氰酸盐浓度。

3.应用时注意避光

硝普钠水溶液性质不稳定,应新鲜配制并避光使用。配制4 h后或变色则不能使用。

第三节　抗高血压药应用原则

一、长期用药

高血压病的转归与血压水平呈正相关,因此应长期（终生）地、确实有效地降压治疗。血压控制在138/83mmHg为目标水平。

二、保护靶器官

在抗高血压药物治疗中必须考虑逆转或阻止靶器官损伤。目前认为对靶器官的保护作用比较好的药物是ACE抑制剂和长效钙拮抗药。

三、平稳降压

血压不稳定可导致器官损伤。长效制剂降压平稳,持续时间长,可减少血压剧烈波动,保护靶器官。

四、个体化治疗

抗高血压药物种类繁多，各有特点,故对高血压的药物治疗应采取个体化治疗原则。即根据患者具体情况（如年龄、性别、是否有合并症及并发症等）选择合适的药物和剂量。用药从小剂量开始,逐渐增量,达到使用最小量药物产生最大降压效果和最小不良反应为目的,用药要个体化。

知识链接

人的血压有明显的昼夜节律性，即白天活动时血压较高，夜间人睡眠后血压较低。而白天血压有两个高峰期，即上午8～ 10时及下午3～6时。凌晨1～2时最低。如把服药时间改为血压自然波动高峰前服降压药效佳。现多主张用长效制剂。

五、联合用药

中、重度高血压可联合用药。联合用药的目的是提高疗效,减少不良反应。不同降压机制的药物联合应用多数能起协同作用,这样可使每种药物的用量减少,副作用减小；有些药物的联合使用还可以相互抵消某些副作用。

【制剂及用法】

氢氯噻嗪　片剂:1片25mg。口服,1次12.5～25mg,1～2/d

吲迏帕胺　片剂:1片2.5mg。1次1.25～2.5mg,1/d。

氯沙坦　片剂：1片50mg。1次50～100 mg，1/d。

缬沙坦　片剂：1片80mg。1次80～160mg，1/d

硝苯地平　片剂:1片10mg。1次5～10mg,3/d,口服。

尼群地平　片剂:1片10mg或20 mg。口服,1次10～20 mg,1～2/d,维持量10～20mg/d。

氨氯地平　片剂:1片5mg。口服,1次5～10mg,1/d。

可乐定　片剂:1片75μg。口服,1次75～150μg,1～3/d。注射剂:0.15 mg/1ml,肌注或静注。1次0.15～0.3mg,必要时每6 h重复一次。

哌唑嗪　片剂：1片0.5mg或1mg或2mg。胶囊剂：1个胶囊1mg或2mg或5mg。口服，首次0.5mg,然后1次1mg，3/d，一般每隔2～3 d增加1mg,逐渐增至15mg/d，2～3/d。首剂或增量后第一剂宜在睡前服。

盐酸普萘洛尔　片剂:1片10mg。口服,1次10～20mg,3/d。以后每周递增10～20mg,直到出现满意的降压效果,每日用量不超过300mg。

阿替洛尔　片剂:1片25mg或50 mg或100 mg。口服。1次50～100 mg,1/d。

拉贝洛尔　片剂:1片100 mg或200 mg。口服,开始1次100 mg,2～3/d,如疗效不佳,可增至1次200mg,3～4/d。

卡托普利　片剂:1片25 mg或50 mg或100 mg。口服,开始1次25 mg,3/d,饭前服,逐增至1次50mg，3/d;不宜超过450mg/d。

盐酸肼屈嗪　片剂：1片10 mg或25 mg或50mg。口服,开始1次10 mg,3～4/d,以后1次25～50mg,3/d。

硝普钠　粉针剂：1支50mg。静滴:50mg溶于5%葡萄糖溶液2～3ml溶解,再根据所需浓度稀释于250ml、500ml、1000ml的5%葡萄糖溶液,按滴速每分钟不超过3μg/kg缓慢静滴（容器避光）。

本章小结

抗高血压药是一类能降低血压、减轻器官损伤的药物，治疗目标不仅是降低血压，更重要的是减少和防止心、脑、肾等重要器官的并发症，提高生活质量，延长寿命。抗高血压药物种类繁多，各有特点，应根据病情并结合药物作用特点合理用药。临床常用的抗高血压药是利尿药、钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、肾上腺素受体阻断药等。利尿药是基础降压药，多与其他抗高血压药合用；钙通道阻滞药可选择性阻滞细胞膜钙离子通道,减少钙离子内流,具有扩张血管和负性肌力作用,适用于轻、中重度高血压。可单用或与利尿药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药合用。血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药通过作用不同环节，减弱或阻断病理状态下AngⅡ所产生的作用,并可逆转心肌、血管壁重构；适用于各型高血压和慢性心功能不全患者。肾上腺素受体阻断药如哌唑嗪、普萘洛尔，分别通过阻断血管平滑肌突触后膜α1受体和外周、中枢β1受体产生降压作用。直接扩张血管药肼屈嗪、硝普钠，能舒张血管，降低血压，一般不单独应用，可与β受体阻断药和利尿药合用治疗中重度高血压患者。

复习思考题

1.抗高血压药按作用机制分哪几类？每类各举一例，阐述其降压特点及用药须知。

2.试述抗高血压药的应用原则。