治疗慢性心力衰竭药物

第二十章　治疗慢性心力衰竭药物

学习目标

■RAAS抑制药、利尿药、β受体阻断药治疗CHF的作用、用途、用药须知。

■治疗CHF药分类，强心苷的作用、用途不良反应及防治。

■其他治疗CHF药的作用、用途。

第一节　概　　述

慢性心力衰竭是由多种病因引起的心肌收缩与舒张功能障碍，使心脏不能泵出足够的血液以适应机体需要的一种临床综合征。该病表现静脉系统瘀血，动脉系统供血不足，因静脉系统瘀血症状和体征明显，故又称之充血性心力衰竭（CHF）。CHF时由于心肌受损，导致心脏泵血功能降低，引发机体一系列代偿机制：①交感神经系统激活；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；③其他，如精氨酸加压素、内皮素等分泌增多。在心衰早期代偿有适应机体需求的意义，但长期作用可使心脏负荷增加、加重心肌损伤、促进心肌重构（心肌细胞肥大，细胞外基质增多及心肌组织纤维化等形态学改变）,加重心衰，形成CHF发生、发展的恶性循环。

传统的治疗CHF的药物仅限于缓解症状，改善血液动力学。利尿药和血管扩张药的使用可显著改善CHF症状。近年来使用血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻断药治疗CHF，在防止和逆转心室和血管重构方面有独特作用，不仅能缓解心衰的症状，提高生活质量，而且显著降低心衰患者的死亡率，是抗心衰药物治疗的重要进展。

根据药物作用及作用机制，目前用于治疗CHF的药物可分以下几类（图20-1）：

●肾素—血管紧张素一醛固酮系统（RAAS）抑制药

（1）血管紧张转化酶抑制药　卡托普利、依那普利等。

（2）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药　氯沙坦等。

（3）醛固酮拮抗药　螺内酯。

●利尿药　氢氯噻嗪等。

●β受体阻断药　美托洛尔等。

●强心苷类药　地高辛等。

●血管扩张药　硝普钠、哌唑嗪等。

●非苷类正性肌力药　多巴酚丁胺、米力农等。

●其他　钙通道阻滞药等。

图20-1　慢性心衰病理生理学及药物作用环节

RAA：肾素-血管紧张素-醛固期　RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统　CA：儿茶酚胺

第二节　肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

心肌重构在心衰早期虽可发挥部分代偿功能，但更加重了心衰的病理进展。血管紧张素Ⅱ、醛固酮在心血管重构中起着重要的作用。减少这两种物质在体内的含量或阻断其生物学作用，均可起到延缓、阻止、逆转心血管重构的作用。血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻断药、醛固酮拮抗药分别可减少血管紧张素Ⅱ生成、阻断血管紧张素Ⅱ受体、阻断醛固酮受体，逆转心血管重构，降低心脏前后负荷，改善血液动力学，在功能和形态两个方面发挥治疗作用。是目前治疗CHF的主要药物之一。

一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制药

用于治疗CHF的ACE抑制药有卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、贝那普利（benazepril）等，基本作用相似。

卡托普利（captopril）

【药理作用】抑制血管紧张素转化酶活性，减少血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成。

1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷

（1）抑制了循环及局部组织中的AngI向AngⅡ转化，减少了AngⅡ生成，减弱了AngⅡ收缩血管的作用。

（2）抑制缓激肽降解，使血中缓激肽增加，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥扩血管作用。

2.减少了醛固酮生成，降低心脏前负荷

3.阻止和逆转心肌及血管重构

案例分析

患者，男，62岁，患高血压病已10年，近二三年时常下肢水肿，口服氢氯噻嗪好转，近一日心慌，气短，纳差，水肿加重，服氢氯噻嗪无效。诊断为原发性高血压，慢性心力衰竭，心肌肥大,可用什么药物治疗？

AngⅡ及醛固酮是促进心肌及血管重构的主要因素，ACE抑制药减少了AngⅡ和醛固酮生成，可阻止和逆转心肌和血管重构，提高心肌和血管的顺应性，改善心脏功能。

【临床用途】ACE抑制药用于治疗CHF，是治疗心衰药物的最重要的进展之一。ACE抑制药不仅缓解心衰的症状，而且可以逆转心室肥厚，降低病死率。与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物，广泛用于临床。

【不良反应及用药须知】见第十八章抗高血压药。

二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

此类药物常用的有氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）等，可直接阻断AngⅡ与受体结合，对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应少，不易引起与缓激肽有关的不良反应如剧烈咳嗽等。可用于对ACE抑制药不能耐受者。

三、抗醛固酮药

螺内酯（spironolactone）

CHF患者血中醛固酮的浓度可明显增高，大量醛固酮除保钠排钾外，还具有促生长作用，引起心肌和血管的重构，加速心衰的恶化。螺内酯拮抗醛固酮，既可利尿消肿，又可防止和逆转CHF对心肌血管重构。可与利尿药、ACE抑制药、AngⅡ受体阻断药合用于CHF的治疗。

第三节　利　尿　药

利尿药能促进Na+、H2O的排出，减少血容量和回心血量，降低心脏前负荷，消除或缓解CHF的水肿症状。长期用药可致细胞内Na+减少，Na+-Ca2+交换减少，细胞内Ca2+减少，使血管平滑肌舒张，降低心脏后负荷。

噻嗪类利尿药适用于治疗轻、中度CHF。袢利尿药适用于治疗重度CHF。常与留钾利尿药合用，螺内酯还有改善心肌重构的作用。

【用药须知】用药前须明确用药指征，剂量要准确，既有效缓解水肿，又要避免过度利尿引起血容量不足和电解质紊乱。因可激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统，所以不宜长期单独使用。宜与ACE抑制药和β受体阻断药等合用。

第四节　β受体阻断药

CHF时由于心排出量下降，交感神经兴奋性反射性增强，以提高心肌收缩力，增加心排血量，改善CHF症状，发挥代偿作用，但长期交感神经活性增高，肾素分泌过多，循环及组织中的RAAS被激活，血浆中去甲肾上腺素水平增高，反而加重了心肌负担，促进了心肌重构。β受体阻断药可以改善CHF的症状，降低死亡率。目前被列为治疗CHF的常规用药。

常用于治疗CHF的β受体阻断药有：美托洛尔（metoprolol）、卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）等

【抗CHF作用】

1.拮抗交感活性

阻断β1受体，降低交感神经张力，抑制儿茶酚胺对心脏的毒性作用，使心脏负荷减轻，心率减慢，心肌耗氧量减少。卡维地洛除有β受体阻断作用外，兼有阻断α受体、抗氧化等作用，疗效明显。

2.抑制紧系－血管紧张素－醛固酮系统

阻断肾小球旁细胞的β1受休，减少肾素释放，抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统功能，使血管扩张减轻心脏负荷，同时防止和逆转由AngⅡ和醛固酮引起的心肌和血管的重构。

3.抗心律失常与抗心肌缺血作用

这也是β受体阻断药能降低死亡率的重要原因。

4.上调心肌β受体数目

恢复受体的敏感性，改善心肌收缩性能。

【临床用途】主要用于扩张型心肌病、高血压心脏病、缺血性心脏病等所致的CHF。

【用药须知】

1.正确选择适应证

以扩张型心肌病所致CHF的疗效最好。

2.从小剂量开始个体化用药

逐渐增至治疗量或患者能够耐受的最大剂量。

3.合并使用其他抗CHF药

合并应用利尿药、ACE抑制药和地高辛。

4.禁忌证

严重心动过缓，严重房室传导阻滞，严重左心室功能减退，低血压及支气管哮喘患者禁用。

第五节　强心苷类

强心苷是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的苷类化合物。本类药物主要从洋地黄中提取，故又称洋地黄类药物。常用药物有：地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）、毛花苷丙（cedilanid）、毒毛花苷K（strophanthin K），其中地高辛最常用，本类药物化学结构相似。药理作用、临床用途、不良反应亦相同，但由于化学结构上的某些取代基不同，导致各种强心苷制剂的药动学各具特点。见表20-1所示。

表20－1　常用强心苷药动学特点

地高辛口服吸收生物利用度个体差异大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异，临床用药时应注意调整剂量。人群中大约有10%的人肠道细菌可灭活地高辛，当应用抗生素时可能引起血药浓度升高，而增加毒性反应。

【药理作用】

1.正性肌力作用（增强心肌收缩力）

强心苷对心脏有高度选择性，能明显增强其收缩力，增加心输出量，从而解除心力衰竭的症状。强心苷正性肌力作用伴有三个显著特点：

（1）加快收缩速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长，增加回心血量，也有利于心脏本身获得较长时间的休息和较充分的冠状动脉血液灌流。

（2）增加衰竭心脏的排出量,由于心肌收缩力増强，回心血量的增加，同时通过窦弓反射使交感神经张力降低，外周阻力降低，使衰竭心脏的排出量增加。对于正常心脏，由于强心苷在增加收缩力的同时能收缩血管平滑肌，使外周阻力增高，所以心排出量并不增加。

（3）降低衰竭心脏心肌耗氧量，这是强心苷类药物有别于儿茶酚胺类药物的主要特点。心肌收缩力加强使耗氧增多，但是心室内残留血量减少，心室容积缩小，室壁张力下降以及心率减慢，使总耗氧量减少。

强心苷的正性肌力作用是通过增加心肌细胞内Ca2＋浓度而产生。

2.负性频率作用（减慢心率）心衰时，心排出量减少，心率代偿加快，强心苷通过增加心肌收缩力，使心排出量增加，反射性兴奋迷走神经，心率减慢，使舒张期延长，冠脉供血和静脉回流增加，有利于改善心功能。

3.对心肌电生理特性的影响

知识链接

强心苷正性肌力作用机制

心肌细胞内Ca2＋是触发其收缩的关健，强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体（Na＋-K＋-ATP酶）结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，Na＋-K＋交换抑制，促进了Na＋-Ca2+交换，使Na＋外流和Ca2＋内流增加，最终使心肌细胞内Ca2＋增加，心肌收缩加强。

（1）自律性　①降低窦房结自律性。通过增强迷走神经功能，窦房结自律性降低。②提高浦肯野纤维自律性。由于强心苷抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内失钾，自律性提高。

（2）传导性　通过增加迷走神经功能，减慢房室传导（负性传导作用）。

（3）有效不应期　①缩短心房肌有效不应期，通过增强迷走神经功能，心房肌有效不应期缩短。②缩短浦肯野纤维的有效不应期，抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内缺K+，最大舒张电位上移，浦肯野纤维的有效不应期缩短。

4.心电图表现

T波低平、倒置，S-T段下移常呈鱼钩状，Q-T间期缩短，P-R间期延长。中毒时，可出现各种类型的心律失常。

5.其他作用

（1）利尿作用　强心苷类药在增加心排量同时，增加肾血流量和肾小球滤过率，并通过抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，而产生利尿作用。

（2）对神经和内分泌系统的作用　强心苷能降低CHF患者血浆肾素活性，减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量，对心衰时过度激活的RAAS产生拮抗作用。中毒量的强心苷可激动交感神经，引起快速型心律失常，还可兴奋中枢出现失眠等。兴奋延髓的催化化学感受区引起呕吐。

【临床用途】

1.治疗CHF

多年来，强心苷类一直是治疗CHF的首选药，但随着对心衰病理生理认识的不断加深及对ACE抑制药、β受体阻断药临床疗效的肯定，强心苷现多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳者。

原则上强心苷对各种伴有心肌收缩功能障碍的CHF患者都有效，但由于病因不同，治疗效果不尽相同。

（1）对伴有心房颤动和伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。

（2）对高血压、冠心病、瓣膜病等引起的CHF效果较好。

（3）对甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症等引起的CHF，由于伴有心肌能量产生障碍，一般疗效不佳。

（4）对心肌炎或严重心肌损伤及肺心病所致CHF疗效差，且易中毒。

（5）对缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等引起的CHF无效。

2.某些心律失常

（1）心房颤动　是指心房发生的极快而不规则的纤维颤动，每分钟频率可达400～600次，心房颤动的主要危害是心房过多的冲动传达到心室，引起心室率过快，心排出量减少。应用强心苷类药物不能使房颤停止。主要通过兴奋迷走神经，延长房室结有效不应期，减慢房室传导，使过多冲动隐匿在房室结中不能通过房室结下传到心室，从而减慢心室率，增加心排量，改善循环障碍。

（2）心房扑动　是指心房发生的快而规则的冲动，每分钟频率为250～300次。虽然冲动频率比心房颤动低，但冲动较强而规划，更易于传入心室，所以心室率快而难于控制。强心苷可缩短心房肌的有效不应期，使心房扑动变为颤动。强心苷在心房颤动时更易增加隐匿性传导而减慢心室率。部分患者在停止使用强心苷类后可恢复窦性节律。

（3）阵发性室上性心动过速　强心苷可兴奋迷走神经，减慢房室传导，终止阵发性室上性心动过速的发作。

【不良反应】强心苷安全范围小，且对强心苷敏感性不同，个体差异较大，故易发生不同程度的毒性反应。

1.心脏毒性

是强心苷最严重的不良反应。可出现各种类型心律失常。

（1）快速型心律失常　最多见和最早见的是室性早搏，还可出现房性、房室结性、室性心动过速，甚至心室颤动。与强心苷重度抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Na+、Ca2+增多，K+明显减少，异位节律点兴奋性增高有关。

（2）缓慢型心律失常　也可出现房室传导阻滞、窦性心动过缓甚至停搏。与强心苷抑制房室传导、降低窦房结自律性有关。

2.胃肠道反应

应用强心苷治疗过程中为何要补钾禁钙？

课堂互动

是最常见的早期中毒症状，主要表现为食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等，剧烈呕吐可导致电解质失衡，而加重强心苷中毒。CHF未被控制时也会有类似表现，应加以区别。

3.神经系统反应

可出现眩晕、头痛、乏力、失眠等。黄视、绿视、视物模糊等视觉障碍是中毒的特征性表现，可作为停药指征。

【用药须知】

1.剂量个体化

用药前详问患者用药史，根据患者的各种具体情况随时调整剂量，做到剂量个体化。用药期间应密切监测脉搏、心率、心律、心电图、尿量及心衰症状、体征。

2.避免诱发因素

如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸碱平衡失调、心肌损害、肾功能不全等。

3.注意合并用药的影响

（1）排钾利尿药、糖皮质激素、胰岛素等均可引起低血钾，应注意补钾。（2）使用强心苷期间禁用钙剂静脉注射。

（3）拟肾上腺素药可提高心肌自律性和兴奋性，不宜合用。

（4）奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米等，可提高强心苷血药浓度，合并用药时应酌情减少强心苷用量。

4.警惕早期中毒症状

如出现胃肠反应加重，偶发或频发室早，心率低于60/min或超过120/min，或有视觉异常应及时停药。

5.中毒的治疗

首先停用强心苷，根据中毒症状的类型、轻重，采取相应措施。

（1）补钾　对快速型心律失常，轻者口服钾盐，必要时静脉滴注钾盐。细胞外液中的K+能阻止强心苷与心肌细胞膜Na+－K+－ATP酶的结合，减轻或控制强心苷中毒的发展。

（2）应用抗心律失常药　对重度快速型心律失常宜选苯妥英钠，不仅有抗心律失常作用，还能与强心苷竞争Na+－K+－ATP酶，恢复酶的活性。利多卡因可用于治疗强心苷中毒引起的室性心动过速和心室纤颜。对强心苷中毒引起的心动过缓和房室传导阻滞等缓慢型心律失常，可用阿托品治疗。

（3）使用特异性地高辛抗体Fab片段　严重中毒时，静脉注射地高辛抗体Fab片段，该抗体与强心苷有强大亲和力，使血中游离型强心苷浓度明显降低，并使强心苷从Na+-K+-ATP酶的结合中解离出来，恢复酶的活性，效果显著。

【给药方法】

1.全效量给药法

是强心苷类药物传统的给药方法，即先在短时间内多次用药，达到全效量，以后每日给予维持量补充体内排出的药量来维持疗效。现已少用。

2.维持量疗法

每天给予维持量，经4～5个t1/2，使药物在血中达稳态浓度而发挥作用。如地高辛每日0.25mg，6～7 d可达稳态血药浓度，既可产生充分疗效，又可降低毒性反应的发生率，适用于轻、中度心力衰竭患者。

第六节　血管扩张药

血管扩张药通过扩张小静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷；扩张小动脉，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，使心排出量增加，减轻静脉瘀血和增加组织供血，改善心衰症状，发挥抗CHF作用。

1.主要扩张容量血管药

硝酸酯类，主要扩张小静脉，降低心脏前负荷，还可增加冠脉血流量，适用于伴有冠心病及肺瘀血症状明显的患者。

2.主要扩张阻力血管的药

硝苯地平、氨氯地平、肼屈嗪、卡托普利等，均可明显扩张小动脉、减轻心脏后负荷，主要用于外周阻力高，心输出量明显减少的CHF患者。

3.扩张阻力血管、容量血管药

硝普钠、哌唑嗪等药物，降低心脏前、后负荷，用于心输出量低、肺静脉瘀血及肺静脉压力高者。

注意事项：用扩血管药治疗CHF时，应密切观察血压、心率变化，及时调整剂量，避免剂量过大引起血压下降过多，导致冠脉供血不足，影响心肌供应。

第七节　非苷类正性肌力作用药

一、β受体激动药

多巴酚丁胺（dobutamine）

【药理作用】本品为多巴胺的衍生物。主要激动β1受体，对β2受体和α1受体作用较弱，能明显增加心肌收缩力，使心排出量增加，对心率影响小。

【临床用途】主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全的和心肌梗死后CHF患者。

【不良反应】剂量过大可引起心率加快并诱发心律失常。

异布帕明（ibopamine）

异布帕明的作用与多巴胺相似，激动多巴胺受体和β受体，产生正性肌力作用，舒张外周血管，减轻心脏后负荷，舒张肾血管，改善肾功能。用于CHF患者可缓解症状。

二、磷酸二酯酶抑制药

通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ，提高心肌细胞内cAMP含量，增加细胞内Ca2+浓度，发挥正性肌力和舒张血管的双重作用。主要用于对强心苷、利尿药及血管扩张药反应不佳的CHF患者的短期治疗。

米力农（milrinone）

具有正性肌力和扩血管作用，对CHF患者能缓解症状，对心率和血压影响较小，但长期使用不良反应会增多。临床上仅短期静脉滴注用于顽固性心力衰竭。

匹莫苯（pimobendan）

本药除抑制磷酸二酯酶Ⅲ外，还能提高心肌收缩成分对细胞内Ca2+的敏感性，使心肌收缩力加强，该作用机制可在不增加Ca2+量的前提下，提高心肌收缩性。该药能避免因细胞内Ca2+过多引起心律失常和细胞损伤，为正性肌力药物开发的新方向。

第八节　钙通道阻滞药

钙通道阻滞药因具有负性肌力作用和内在拟交感活性，在CHF治疗地位仍有争议。主要适用于舒张期功能障碍的CHF患者。

【制剂用法】

卡托普利　片剂：12.5 mg，25mg。口服从12.5 mg，2～3/d开始，最大剂量为150mg/d。

依那普利　片剂：2.5mg，5 mg。1次2.5～10mg，2/d，最大剂量40mg/d。

地高辛　片剂：1片0.25 mg。一般首剂0.25～0.75 mg，以后0.25～0.5 mg/6 h，直到洋地黄化，再改维持量，0.25～0.5mg/d。轻型慢性病例：0.5mg/d。

洋地黄毒苷　片剂：0.1mg。口服，1次0.05～0.2mg，极量:1次0.4mg,1mg/d。

毒毛花苷K　注射剂:0.25 mg/ml。静脉注射,1次0.25 mg,0.5～1 mg/d。极量:1次0.5 mg, 1 mg/d。

多巴酚丁胺　注射液：20 mg/2ml，250 mg/5ml。250mg/d加入250ml或500ml5%葡萄糖注射液静脉滴注，每分钟2.5～10μg/kg。

米力农　片剂：1片2.5 mg或10 mg。1次5～10 mg，1/d,口服。注射液:10 mg/10ml。25～50μg/kg,静脉注射，小儿每分钟0.25～1μg/kg。

本章小结

ACE抑制药和AngⅡ受体阻断药用于治疗慢性心力衰竭，是抗心衰药物最重要的进展之一，该药不仅能缓解心衰的症状，而且能防止和逆转心肌及血管重构，降低死亡率，是目前慢性心力衰竭常规治疗中的重要药物。利尿药是治疗慢性心衰的基础用药。强心苷其作用主要表现为正性肌力作用、负性频率作用、对心肌电生理特性及心电图的影响，主要用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、β受体阻断药疗效欠佳者，还可治疗心房颤动、心房颤动、阵发性室上性心动过速；临床使用应注意心脏毒性、胃肠道及神经系统毒性反应。β受体阻断药主要用于扩张型心肌病、缺血性心肌病及高血压所致慢性心衰。

复习思考题

1.用于治疗CHF的药物有哪几类？各举一例，并简述其作用特点及用药注意事项。

2.强心苷不良反应有哪些？如何防治？