类金属中毒解毒药及有机氟中毒解毒药

第三十二章　解　毒　药

学习目标　

■有机磷中毒症状，解毒药阿托品、解磷定的药理作用。

■金属、类金属中毒解毒药的临床应用。

中毒分为急性中毒和慢性中毒。主要由接触毒物的量和时间所决定。急性中毒由短时间接触大量毒物引起。慢性中毒由长时间接触小量毒物所致，其起病较缓，病程较长。解毒药是一类能直接对抗毒物或解除毒物所致机体毒性反应的药物。

第一节　金属、类金属中毒解毒药及有机氟中毒解毒药

一、金属、类金属中毒解毒药

金属（如铅、汞、铜、铬、银等）和类金属（如砷、锑、铋等）以离子形式与细胞的某些活性基团（如—SH、—NH2、—COOH等）相结合，导致某些酶等生物活性物质功能障碍，引起人体严重中毒。

常用的解毒药大多是螯合剂，其分子中有—SH、—NH2、—COOH或—OH等基团，它们均能给出电子，并较易与金属离子螯合成为可形的、无毒的或低毒的化合物从尿排出，从而产生解毒作用。

二巯丙醇

二巯丙醇（dimercaprol）为临床常用的螯合解毒药，不能口服，仅以深部肌注给药。

【药理作用与临床应用】二巯丙醇分子结构中的二个巯基能够有效地与砷、汞、金等重金属离子结合，形成无毒的螯合物，迅速从尿中排出，产生解毒作用。可用于急性砷、汞中毒，急、慢性无机或有机砷中毒，也可用于金、锑、铋等中毒。

【不良反应】可使血压上升，心跳加快。大剂量时能损伤毛细血管，使血压下降。其他不良反应还有恶心、流涎、腹痛、口咽部烧灼感、视力模糊、手麻等。

二巯丁二酸钠

二巯丁二酸钠（sodium dimercaptosuccinate）解毒作用与二巯丙醇相似。毒性较小，可供静脉注射给药。用于锑、铅、汞、铜、砷等的中毒；对肝豆状核变性有排铜及减轻症状的效果；还可用于预防钴、镍中毒。可引起特殊口臭、头痛、恶心、乏力、四肢酸痛等。

依地酸钠钙

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解毒药的其他用途

肝豆状核变性也称Wilson病，是遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病，本病的基本病因是机体对铜排泄发生障碍，导致体内组织，尤其是肝、脑、肾、角膜等处铜沉积过多，出现组织损害和病变。其治疗可分减少铜摄入和增加铜排出两个方面。前者应避免高铜食物，后者可用二巯丁二酸钠效果较好。

依地酸钠钙（calcium disodium edetate，解铅乐）口服吸收少，肌内注射可致局部疼痛，临床多作静脉给药。能与多种金属（铅、锰、铜等）或放射性物质（铱、镭、钚等）结合成为既稳定又可溶于水的金属螯合物，使金属离子失去作用，迅速由尿排出，从而发挥其解毒作用。临床主要用于急、慢性铅中毒，用药后尿中铅排出量急剧增加，中毒症状在短期内显著减轻或消失；也可用于铜、锰、铬、镉等中毒和放射性物质的中毒。不良反应少，可有短暂头晕、恶心、关节痛、乏力等；大剂量有肾损害，用药期间注意尿液检查，肾病患者禁用。

二、有机氟中毒解毒药

乙酰胺

乙酰胺（acetamide，解氟灵）为氟乙酰胺中毒的解救药。氟乙酰胺是一种有机杀虫剂，在体内酰胺酶的作用下生成氟乙酸，氟乙酸在体内可阻断三羧酸循环，导致柠檬酸堆积，从而破坏细胞的正常功能引起细胞死亡。乙酰胺的化学结构与氟乙酰胺相似，故能竞争酰胺酶，使氟乙酰胺不能转变为氟乙酸，从而解救氟乙酰胺中毒。乙酰胺毒性低，使用安全。由于呈强酸性，肌内注射时有局部疼痛，常与普鲁卡因（20～40 mg）合用，可减轻疼痛。

第二节　有机磷酸酯类中毒解毒药

一、有机磷酸酯类中毒的机制及表现

有机磷酸酯类包括下列两类:

（1）农林业杀虫剂，如对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、马拉硫磷（4049）、乐果、敌敌畏、敌百虫等。

（2）战争用神经毒剂，如沙林、梭曼等。这些毒物对人、畜及昆虫都有强烈的毒性。

（一）有机磷酸酯类中毒机制

有机磷酸酯类物质结构相似，中毒机制基本相同。它们多经皮肤、呼吸道、胃肠道吸收，进入机体后，使胆碱酯酶（ChE）失去水解乙酰胆碱（Ach）的能力，导致Ach在体内大量蓄积，引起一系列中毒症状。

（二）有机磷酸酯类中毒表现

轻度中毒以M样症状为主，中度中毒者同时出现明显的M样及N样症状，重度中毒者除M样和N样症状加重外，还有明显的中枢症状（表32-1）。有机磷酸酯类中毒引起的死亡原因主要为呼吸中枢麻痹及循环衰竭。

表32－1　有机磷酸酯类急性中毒的临床表现

（三）有机磷酸酯类中毒解救原则

1.排出毒物

迅速将患者移出有毒现场。经皮肤吸收中毒者，脱去被污染的衣物，用温水或肥皂水清洁污染的皮肤；口服中毒者，可用2%～5%碳酸氢钠溶液、稀肥皂水或清水等洗胃，反复洗胃至无特殊蒜臭味为止；还可采用催吐、导泻、灌肠、血液透析等措施促使毒物排出。但需注意敌百虫中毒者忌碱性溶液洗胃，因敌百虫在碱性溶液中可转变敌敌畏而使毒性增强，对硫磷可被高锰酸钾氧化成对氧磷而毒性增强，中毒时忌用高锰酸钾洗胃。

2.对症治疗

采取吸氧、人工呼吸、补液等措施，及早、足量、反复使用M受体阻断药，以减轻中毒症状。

3.应用特异性解毒药

应及时、足量使用胆碱酯酶复活药、促使胆碱酯酶恢复活性。

二、常用解毒药

（一）M受体阻断药

阿托品（atropine）

阿托品能阻断M受体，使堆积的乙酰胆碱不能作用于M受体，引起心脏兴奋、胃肠道及支气管平滑肌松弛、膀胱括约肌收缩、腺体分泌减少、瞳孔扩大，迅速解除有机磷酸酯中毒的M样症状，并能透过血脑屏障解除有机磷酸酯中毒的部分中枢症状，对抗由中毒引起的呼吸中枢抑制。但对N受体无阻断作用。

有机磷酸酯类中毒时对阿托品的耐受量比一般患者要大，用量视病情而定，阿托品使用原则为及早、足量、反复给药，直至达到“阿托品化”，然后改用维持量给药。阿托品化的指征为：瞳孔较前散大、颜面潮红、腺体分泌减少、皮肤干燥、肺部湿啰音显著减少或消失、有轻度躁动不安等。但阿托品对肌束颤动无效，也不能使胆碱酯酶复活，故对中度或重度中毒者，必须合用胆碱酯酶复活药。

课堂互动

急性有机磷中毒所致的呼吸肌麻痹能否用新斯的明解救？

其他M受体阻断药，如山莨菪碱、东莨菪碱等也能对抗有机磷酸酯类毒物引起的M样症状，用于中毒解救。

（二）胆碱酯酶复活药

胆碱酯酶复活药使磷酰化胆碱酯酶恢复活力；对抗毒物所致的神经-肌肉接头阻断（抗N样症状）作用；用药原则是早期、足量、重复给药。

氯解磷定

氯解磷定（pralidoxime chloride，氯磷定），溶解度大，溶液稳定，使用方便，可静脉或肌内注射，肌内注射1～2min起效，特别适用于急救。

【药理作用】

1.恢复胆碱酯酶活性

氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶结合，形成氯解磷定-磷酰化胆碱酯酶复合物，复合物再进行裂解，形成磷酰化氯解磷定，同时游离出胆碱酯酶，并恢复水解乙酰胆碱的活性。

2.直接解毒作用

氯解磷定也可直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化氯解磷定随尿排出，阻止毒物与胆碱酯酶结合，避免中毒加深。

【临床应用】氯解磷定可用于各种急性有机磷酸酯类中毒的解救，能迅速解除N样症状，消除肌束颤动，但对M样症状效果差，故应与阿托品同时应用。氯解磷定应尽早给药，首剂足量，反复应用直至各种中毒消失，病情稳定48 h后方可停药。

【不良反应】肌内注射时局部有轻微疼痛；静脉注射过快可出现头痛、乏力、视力模糊、眩晕、恶心及心动过速等；用量过大（＞8g/24 h）可抑制胆碱酯酶，导致神经-肌肉传导阻滞，甚至导致呼吸抑制。

【用药须知】氯解磷定禁与碱性药物混合使用。静脉注射不宜过快。

第三节　氰化物中毒解毒药

氰化物进入体内释放出的CN-与细胞色素氧化酶中的Fe3+结合,生成氰化高铁细胞色素氧化酶。该酶失去传递电子的功能，结果呼吸链中断，引起细胞内窒息；同时，CN-与高铁蛋白结合后，亦使其不易被还原成氧合血红蛋白，细胞不能利用血中的氧而出现缺氧，易导致死亡。氰化物中毒的治疗，关键在于迅速恢复细胞色素氧化酶的活性和加速氰化物转化为无毒或低毒的物质。解毒药有：①高铁血红蛋白形成剂，如亚甲蓝、亚硝酸钠和亚硝酸异戊酯等；②供硫剂，主要为硫代硫酸钠。

亚甲蓝

【药理作用与临床应用】亚甲蓝（methylene blue,美蓝）系氧化还原剂，不同浓度的亚甲蓝对血红蛋白有不同的作用：

（1）低浓度时，使高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白；

（2）高浓度时，将正常血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，故能暂时减轻CN-对组织中毒的毒性。若将氰化物从体内清除，则需与硫代硫酸钠合用。

小剂量治疗高铁血红蛋白症（如亚硝酸盐、苯胺、硝酸甘油等中毒，肠原性青紫症），剂量不宜过大，以免产生高铁血红蛋白症。大剂量与硫代硫酸钠合用治疗轻度氰化物中毒。

【不良反应】　静注过快可引起头晕、恶心、呕吐、胸闷、腹痛。剂量过大时，还可出现头痛、血压降低、心率加快、心律失常、大汗淋漓和意识障碍。

亚硝酸钠

亚硝酸钠（sodium nitrite）属氧化剂，治疗氰化物中毒的机制系使血红蛋白变成高铁血红蛋白。其解毒过程与亚甲蓝相同，但作用较亚甲蓝强。能舒张血管平滑肌，故静注不能过快，以免引起血压骤降。亦可引起恶心、呕吐、头昏、头痛、出汗冷、气急、抽搐等。

硫代硫酸钠

硫代硫酸钠（sodium thiosulfate）是一种供硫剂。结构中具有活泼的硫原子，在转硫酶作用下，可和体内游离氰原子或与高铁血红蛋白结合的氰离子相结合，形成稳定性强、毒性低的硫氰酸盐，随尿排出而解毒。临床上主要用于氰化物中毒。也可用于砷、汞等的中毒。有头晕、乏力、恶心、呕吐等反应。静脉注射不宜过快，以免引起血压下降。

【制剂与用法】

碘解磷定（pyraloximemethoiodide）注射剂：0.4 g/10ml。1次0.5～1 g，缓慢静脉注射。

氯磷定（pyraloximemethylchloride）注射剂：0.25 g/2ml，0.5 g/2 ml。1次0.25～0.75g，肌内注射。1次0.5～0.75 g，加于等渗盐水500ml中，静脉滴注。

硫酸阿托品　片剂：0.3mg。1次0.3～0.6mg。3/d。注射剂：0.5mg，1mg，5mg。1次0.5～1 mg，皮下、肌内注射或静脉注射。解救有机磷酸酯类中毒，剂量不受此限。

二巯丙醇　注射剂：0.1 g/1ml，0.2 g/2ml。每次2.5～5mg/kg，开始两天4/d，以后2/d，肌内注射，7～14 d为一疗程。

二巯丁二酸钠　注射剂：0.5 g，1 g。缓慢静脉注射。急性中毒者，首次2 g,以后1次1 g，2～3/d；慢性中毒者，1次1 g，1/d，5～7/疗程。

依地酸钠钙　注射剂：1 g/5m l。铅中毒，0.5～1 g/d。静脉注射、静脉滴注或肌内注射，连用3～4 d，再停3～4 d，为一疗程。一般可用3～5个疗程。

亚甲蓝　注射剂：20 mg/2 ml，50 mg/50 mg，100 mg/100 ml。高铁血红蛋白症，每次1～2 mg/kg，静脉注射。氰化钠中毒。每次10～20mg/kg，静脉注射。

硫代硫酸钠　注射剂：0.5 g/10ml，1 g/20mg，1次12.5～25 g，静脉注射。用于其他毒物中毒时，1次0.5～1 g，1/d，静脉注射。

亚硝酸钠　注射剂：0.3 g/10ml。1次0.3 g，缓慢静脉注射。

乙酰胺　注射剂：2.5 g/5ml。1次2.5～5 g,2～4/d;或1 d0.1～0.3 g/kg,分2～4次，肌内注射。

本章小结

有机磷酸酯类严重抑制胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积，引起M样症状、N样症状及中枢症状而致中毒。阿托品能阻断M样受体，可对抗有机磷酸酯类中毒的M样作用及中枢症状；氯解磷定能使被磷酰化的胆碱酯酶复活，恢复其水解乙酰胆碱的作用，对抗有机磷酸酯类中毒的N样作用，二者合用，疗效增强。但均需早期、足量、反复给药。二巯丙醇、二巯丁二酸钠、依地酸钠钙等可用于金属、类金属中毒。乙酰胺用于有机氟中毒，亚硝酸钠、亚甲蓝及硫代硫酸钠等可用于解救氰化物中毒。

复习思考题

1.简述有机磷酸酯类急性中毒的临床表现及解救原则。

2.简述用于有机磷酸酯类中毒的解毒药有哪些?其作用特点是什么？