恶性肿瘤的遗传

第2节　恶性肿瘤的遗传

某些较罕见的恶性肿瘤是具有遗传性的。这一方面表现在肿瘤细胞本身具有遗传的特性；另一方面有些恶性肿瘤是由于患恶性肿瘤的家族在其基因组中带有易感基因，从而使这些家庭成员在癌变前出现某些综合征，它们是按孟德尔方式遗传的，并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性癌前病变。

一、染色体病的癌变倾向

染色体病患者的肿瘤发病率常高于正常群体数倍至数十倍。调查表明，唐氏综合征患者中白血病的发病率明显高于正常群体。例如：急性淋巴细胞白血病（acute lymphocyte leukemia，ALL），群体发病率约为1／3000，而在唐氏综合征患者中高达1／95；Klinefelter综合征患者易继发乳腺癌或性腺母细胞瘤；Turner综合征患者的条索状卵巢则易恶变为卵巢癌。这些都是由患者的原发病变发展形成的。

二、单基因病的癌变倾向

（一）家族性结肠息肉

家族性结肠息肉（familial polyposis coli，FPC）（MIM 175100）又称为家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP），是一种常染色体显性遗传病，由它恶变导致的癌症占所有结肠癌和直肠癌的1%。该病在群体中的发病率为1／10000～1／8000。患者的主要特征是结肠和直肠中出现大量的腺瘤性息肉，可能发展至上消化道。尽管这些息肉没有症状，但它们的主要意义在于有发展成为结肠癌的风险，这种疾病的患者到40岁时，几乎100%发生结肠癌。在成年早期进行全结肠切除可完全防止这种结果。由于家族性结肠息肉是一种常染色体显性遗传病，在恶性转化出现以前没有其他警告信号反映该病的存在，因此在对一名患者作出诊断后，医生应检查患者家族的其他成员，有风险的个体应在20岁前进行DNA检测，必要时可做结肠镜进行评价。

1991年，研究人员从5q21克隆了家族性腺瘤样息肉病基因，即APC基因。该基因含有15个外显子，编码2843个氨基酸的蛋白质。一般认为，APC基因具有肿瘤抑制基因的功能。它可能通过与细胞黏附有关的蛋白家族的相互作用而发挥功能，调节随后的信号向核内传导。结肠黏膜细胞APC基因表达的丧失产生克隆性良性肿瘤增殖，进而形成息肉。尽管这个单一事件本身并不能产生癌症，但它却可能是使细胞对其他遗传事件作用显著易感的开端，这些遗传事件的累积最终产生真正的结肠癌。这种机制也可能在散发性结肠癌中发挥作用，至少2／3的散发性结肠癌病例出现APC突变。因此，APC突变可能是结肠癌和直肠癌发生过程中早期的限速遗传事件，在许多情况下可能是起始损伤。

（二）Ⅰ型神经纤维瘤

Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1）（MIM 162200）是一种常染色体显性遗传病，

发病率为1／3500。患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，3%～15%的患者肿瘤还有恶变为神经纤维肉瘤、皮肤鳞癌等的倾向。

NF1基因定位于17q11.2，长约350kb，由60个外显子组成，编码含2818个氨基酸的神经纤维蛋白。NF1基因是一个肿瘤抑制基因，参与细胞周期调控。

（三）基底细胞痣综合征

基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）（MIM 109400）是一种常染色体显性遗传病。患者表现为多发性基底细胞痣，青春期可发生癌变，有的患者还合并有髓母细胞瘤、卵巢纤维瘤、下颌骨纤维瘤和牙釉母细胞瘤等。

目前已知至少有200余种单基因决定的性状或疾病具有不同程度的易患肿瘤的倾向，这

类疾病可称为遗传性癌前病变。

三、遗传性恶性肿瘤

（一）视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）（MIM 180200）是小儿最常见的眼内肿瘤，多见于婴幼儿，可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属于遗传型，呈常染色体显性遗传，并有以父系遗传为主的倾向。根据Knudson等的“二次突变”假说，患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因的突变，再发生一次突变即可发生肿瘤，大多数在2岁内发病，且是双侧发病，可以有家族史。另有约60%的病例属于散发型，是患者自身RB1基因两次体细胞突变的结果，一般在2岁后发病，并且大多数是单侧发病。图10－2所示为视网膜母细胞瘤的典型系谱。

图10－2　视网膜母细胞瘤的典型系谱

（a）家族性显性遗传方式。在这种情况下，肿瘤通常是双侧的，且发生年龄早

（b）散发性视网膜母细胞瘤。在这种情况下，一个家庭中只有一名成员受累，且肿瘤发生晚，常常是单侧的

高分辨显带技术证明遗传型视网膜母细胞瘤患者均有13号染色体异常，主要是其长臂1区4带的缺失。Friend等通过进一步的研究从视网膜细胞中克隆了RB1基因的cDNA。RB1基因共有27个外显子，长180kb。RB1蛋白由928个氨基酸组成，是一种磷酸化蛋白。

（二）肾母细胞瘤

肾母细胞瘤（nephroblastoma）（MIM 194070）即Wilms瘤，是中肾发育过程中肾胚细胞分化障碍并恶性变产生的婴幼儿常见实体瘤之一，发病率约为1／10000。发病年龄大多在6岁以前，可分为遗传型和非遗传型。遗传型患者为双侧肾肿瘤的较多，发病年龄较早，呈常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象，约占患者的38%；非遗传型患者约占患者的62%，常为单侧发病，且发病年龄晚。

细胞遗传学分析发现，一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区（11p13）缺失，而在Wilms瘤细胞中也曾发现11p13的缺失，因而将肾母细胞瘤的致病基因（WT1）定位在11p13。肾母细胞瘤发病的分子基础比较复杂，除WT1基因外，目前认为至少还有11p15上的WT1类似基因和16q上的基因在肾母细胞瘤的发生发展过程中有重要作用。

（三）神经母细胞瘤

神经母细胞瘤（neuroblastoma）（MIM 256700）是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴（neural crest），发病率约为1／10000。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有神经纤维瘤、神经节瘤和嗜铬细胞瘤等。

细胞遗传学研究显示，神经母细胞瘤中最常见的染色体异常是1p^－，目前认为在1p36区域可能有抑癌基因存在。这个区域的缺失可能是神经母细胞瘤发生的主要原因。