恶性肿瘤与染色体不稳定综合征

第3节　恶性肿瘤与染色体不稳定综合征

恶性肿瘤易在某些疾病或综合征患者中发生，这是因为在这些疾病或综合征患者的细胞内存在遗传上对肿瘤的易感因素，染色体不稳定就是易感因素之一。带有不稳定染色体的疾病或综合征统称为染色体不稳定综合征，其染色体易发生点突变、断裂和重排等，这些综合征中发生肿瘤的风险增加直接与染色体自发断裂的频率增加有关。一般而言，染色体不稳定可导致一些细胞因染色体断裂而产生各种非整倍体。这些细胞大多数立即死亡，有些能存活并经历几个细胞分裂周期。然而，偶尔也会有一个细胞因染色体结构缺陷而获得一种选择优势，细胞的分裂不再受到限制，很快形成遗传构成一致的克隆，即癌的起始细胞。由于它们无限制地生长，异常的细胞克隆逐渐代替了正常细胞，最终发展成为恶性肿瘤。

（一）Fanconi贫血

Fanconi贫血（Fanconi anaemia，FA）（MIM 227650）是儿童期全髓性病变，骨髓功能的丧失导致全血细胞减少，故又称为先天性血细胞减少症（congential pancytopenia）。人群中杂合子的发病率为1／300，常在10岁以内发病。患者骨骼异常，尤其是大拇指或桡骨，常可见色素沉着，并常伴有先天性畸形。本病为常染色体隐性遗传。

患者的染色体自发断裂率明显增高，单体断裂、裂隙等染色单体畸变很多，双着丝粒体、断片、核内复制也很常见。约10%的患者由FA转变为白血病，且死于白血病者比正常人群高约20倍。

一般认为，FA发生的分子机制是双链DNA断裂修复障碍，FA细胞G₂／M过渡受阻，G₂期细胞累积。也有报道认为，FA相关基因与细胞凋亡有关。FA患者的种系突变包括碱基替换、缺失和插入等，许多突变的结果是产生截短的蛋白。

（二）Bloom综合征

Bloom综合征（MIM 210900）多见于Ashkenazi犹太人的后裔，是常染色体隐性遗传。患者出生体重低，生长迟缓，对日光敏感，故面部常有毛细血管扩张的蝴蝶斑损伤。患者外周血培养细胞有各种类型的染色体畸变和单体畸变，尤其是对称的四射体发生畸变；姐妹染色单体交换率也比正常人高10倍。本病患者患肿瘤的风险较正常人群约增加了100倍。由于Bloom综合征患者对所有肿瘤易感，因而它是研究癌症起始和促进的重要模型之一。患癌症的平均年龄为25岁，约1／2的患者至少患一种肿瘤，其中较多见的是急性非淋巴细胞白血病。

Bloom综合征的致病基因被命名为BLM，定位于15q26.1。BLM蛋白由1417个氨基酸组成，具有3′～5′DNA解螺旋酶活性，定位于细胞核内，在细胞的S期表达水平达到最高，并且持续到G₂／M，而在G₁期急剧降低，有丝分裂期间呈高度磷酸化状态。BLM蛋白与DNA复制、修复和细胞凋亡有关。BLM的突变包括一些碱基的插入、缺失、错义突变或无义突变，产生截短的蛋白，使蛋白全部或部分滞留于细胞质，不能入核。

（三）毛细血管扩张性共济失调

毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia，AT）（MIM 208900）是一种多见于儿童期的常染色体隐性遗传病，发病率为1／100000～1／40000，主要表现为染色体不稳定、小脑进行性共济失调和免疫功能低下，患者常死于感染性疾病。AT患者有明显的细胞遗传学改变，如染色体断裂、三射体、四射体和涉及14号染色体的改变等。患者的细胞对紫外线不敏感，但对X射线、γ射线等电离辐射特别敏感，其DNA修复能力明显下降。约20%的AT患者在20岁前发生癌症，主要是淋巴瘤和淋巴细胞白血病。

AT的致病基因为AT突变基因（AT mutated gene，ATM），定位于11q22.3，含66个外显子，编码3056个氨基酸的蛋白质。ATM蛋白包含一个PI3K（磷脂酰肌醇－3－激酶）样结构域，当应答离子辐射时，ATM蛋白通过磷酸化P53、ABL或CHK1等而调节细胞周期的阻滞。

（四）着色性干皮病

着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）（MIM 278700）患者被紫外线照射后，皮肤起初出现红斑水肿，继而色素沉着、干燥萎缩，故称为着色性干皮病。患者的暴露部位很容易发生皮肤癌，其他易患的肿瘤包括黑色素瘤、脑瘤、血管瘤和纤维瘤等。

XP患者的细胞并没有自发的染色体异常，但在紫外线照射后姐妹染色单体交换、染色体畸变的发生率明显增加。使用遮阳伞和防晒霜减少紫外线辐射和避免日光照射可防止癌的发生。

XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，已经发现7个基因与之相关。这7个基因均与DNA的切除修复相关，不同XP患者的临床表现与涉及的具体基因及突变类型有关。