第2节 遗传病的治疗
遗传病由于发病机制不同，治疗方法也不同。染色体病一般没有办法根治，改善症状也很困难。极少数染色体异常如Klinefelter综合征，早期使用睾丸酮，真两性畸形进行外科手术等，有助于改善症状。多基因病采用药物、外科手术治疗有一定的效果。近年来，分子生物学技术在医学上的广泛应用，使得遗传病的治疗从传统的手术治疗、药物及饮食治疗等跨入基因治疗，为根治遗传病带来了希望。
一、手术治疗
手术治疗分为手术矫正、器官和组织移植，其中手术矫正是手术治疗的主要手段。
1.手术矫正
如唇裂和腭裂的手术修补与缝合；对遗传性球形红细胞增多症进行脾脏切除；对先天性心脏病进行手术矫正，等等。
2.器官和组织移植
随着免疫学知识和技术的发展，免疫排斥问题得到控制，因而组织和器官移植也逐渐被用来治疗遗传病，使病情得到缓解。例如：对家族性多囊肾病、遗传性肾炎等遗传病进行肾移植；对重型珠蛋白生成障碍性贫血和严重联合免疫缺陷病等进行骨髓移植。
二、药物及饮食治疗
遗传病的药物及饮食治疗原则是补其所缺、去其所余和禁其所忌。实施过程可分为产前治疗、症状前治疗和现症患者治疗。
1.补其所缺
根据某些遗传病的病因，给患者针对性地补充某些成分。例如：对于某些因X染色体畸变引起疾病的女性，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可改善患者的体格发育；对分子病和酶病的患者可补充相应蛋白质，如乳酸尿症患者补充尿苷等。
2.去其所余
由于酶促反应障碍导致体内储积过多的代谢产物，可使用多种理化方法将过多的产物排出或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。可采用促排泄剂、螯合剂、代谢抑制剂、换血或血浆过滤、平衡清除法等方法减少体内多余的代谢产物，缓解症状。例如：家族性高胆固醇血症患者可用消胆胺进行治疗（去胆固醇）；肝豆状核变性患者可用青霉胺治疗（除去铜离子）；等等。
3.禁其所忌
对因酶缺乏而造成底物或中间产物堆积的患者，可制订特殊的食谱或同时配以药物，以控制底物或中间产物的摄入，达到治疗的目的。例如：对有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量，而代以其他的水解蛋白（如大豆水解蛋白等），胎儿出生后再禁用人乳和牛乳喂养，患儿可正常发育。目前已针对不同的代谢病设计出了100多种奶粉和食谱。患儿年龄越小，治疗效果越好。
三、基因治疗
1990年11月，美国国立卫生研究所（NIH）的Blease等成功进行了世界首例腺苷酸脱氨酶（ADA）缺乏症患者的基因治疗临床实验，这是人类医学史上的一次革命，在全世界范围内掀起了基因治疗研究的热潮。我国基因治疗研究起步较晚。复旦大学遗传所薛京伦等在国家“863”计划的资助下，进行了血友病B基因治疗研究。在国家有关部门批准下，他们于1991年11月进行了血友病B基因治疗临床Ⅰ期试验，并取得了安全有效的结果，推动了我国的基因治疗研究。
基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的，它主要包括基因修正（gene correction）和基因添加（gene augmentation）两种方式。
（一）基因治疗的策略
根据患者病变的不同，基因治疗的策略也有多种，其中主要的两种策略是基因修正和基因添加。
1.基因修正
原位修正有缺陷的基因，使其在质和量上均能正常表达。这是理想的基因治疗策略，但由于技术上的难度太大，目前尚无法做到。
2.基因添加
将目的基因导入患者细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷基因的功能。这一方案最适合隐性遗传的单基因病的治疗，目前进行的基因治疗多属于此类。
根据基因转移的受体细胞的不同，基因治疗的方式分为以下两种。一是生殖细胞基因治疗，是将正常基因转移到患者的生殖细胞，使其发育为正常个体，这是根治遗传病的理想方法；但由于技术困难和伦理问题，目前一般不考虑这种基因治疗。另一种是体细胞基因治疗，是将目的基因转移到患者体细胞，使之表达基因产物而达到治疗的目的。
基因治疗得以实施必须具备以下条件：①已弄清遗传病的发病机制及相关基因的结构和功能；②疾病相关基因已被克隆，且已知该基因的表达与调控机制；③目的基因具有合适的受体细胞，并能在体外有效表达；④有安全有效的转移载体和方法。目前有些遗传病具备了上述条件，并开展了有效的基因治疗。
（二）基因治疗的方法
基因治疗的关键和基础是基因转移。基因转移技术可分为以下几种类型。
1.物理方法
（1）直接注射法：在显微镜下向靶细胞核内直接注射外源基因，是最简单的基因转移方法。1990年，Wolff等首次将含有lacZ和CAT基因的质粒注射到小鼠骨骼肌和心肌中，在肌肉中检测到lacZ和CAT表达，表达持续时间最长达一年之久。
（2）电穿孔法：利用脉冲电场提高细胞膜的通透性，使细胞膜上形成纳米大小的微孔，从而将外源DNA转移到细胞中。
（3）微粒子轰击法：利用微小的钨、金等贵金属颗粒吸附DNA，在高压作用下使DNA伴随金属微粒高速进入细胞。这种方法能有效地使DNA在活体组织、贴壁细胞和悬浮细胞中表达。
2.化学方法
通过改变细胞膜的通透性或增加DNA与细胞的吸附（如用磷酸钙处理细胞等），使外源DNA进入细胞。此方法简便易行，但转移效率较低。
3.膜融合法
用人工脂质体或红细胞影泡、原生质球等通过与靶细胞融合或直接注射到病灶区，使其内含的外源基因表达，可达到基因治疗的目的。
4.受体载体转移法
将含有目的基因的重组质粒和某些细胞表面受体能识别的特异性多肽（配体）形成复合物，通过细胞内吞途径达到转移基因的目的。
5.同源重组法
细胞内的一些酶系，可以使进入细胞的外源基因和染色体上的基因在同源序列间发生重组而插入染色体，这种方法可定点地导入外源基因，通过这种方法可对基因进行修正。
6.病毒介导转移法
以病毒作目的基因的载体，将外源基因转入细胞内。所用的病毒包括反转录病毒（RV）、腺病毒（AV）等。
（三）基因治疗的临床应用
目前发现的遗传病已多达8000多种，但由于受多种因素的限制，至今只有20多种遗传病被列为基因治疗的主要对象，其中部分疾病已进入临床试验阶段。
1.腺苷酸脱氨酶（ADA）缺乏症
腺苷酸脱氨酶（ADA）的缺乏可使患者的T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡，从而导致严重的联合免疫缺陷病。该病为常染色体隐性遗传。1990年11月，美国国立卫生研究所（NIH）的Blease等进行了世界首次人体基因治疗临床试验。他们从因腺苷酸脱氨酶（ADA）缺乏而患有重症联合免疫缺陷病的4岁女孩体内获取淋巴细胞，应用反转录病毒作载体将正常ADA基因转移到激活的T淋巴细胞中，而后再输回患者体内，患者的免疫能力明显提高。试验取得了巨大成功。
2.血友病B
血友病B为X－连锁隐性遗传病，在男性中的发病率为1／30000，患者凝血因子Ⅸ缺乏（凝血因子Ⅸ基因定位于X染色体上）。临床表现为易出血，凝血时间长，在轻伤、小手术后常出血不止。1991年，薛京伦等应用反转录病毒作载体转移凝血因子Ⅸ基因的cDNA至血友病B患者体外培养的皮肤成纤维细胞中，然后回植入患者皮下，使凝血因子Ⅸ的浓度上升到正常人的5%，患者症状亦明显改善，获得初步疗效。
（四）基因治疗存在的问题
首例基因治疗临床试验的成功给人们极大的鼓舞。但随后由于新闻媒介的过分宣传，以及经济利益的诱惑，一度出现盲目的“过热”现象。由于人们对基因治疗的期望过高，而大多数的基因治疗效果又不尽如人意，导致基因治疗近几年明显降温。这让人们清醒地认识到，目前的基因治疗还存在许多问题，例如，导入基因的表达持续时间、效率问题，安全性问题，伦理学问题等。
基因治疗是对传统治疗方法的一种挑战，有巨大的应用前景。只有在加强基础研究，有效解决基因转移和基因调控等问题后，基因治疗才能真正从动物试验走向临床应用。
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