应激性损伤

学习目标

◆熟记应激反应、应激原、应激蛋白、全身适应综合征、应激性溃疡的概念。

◆阐述应激反应的基本过程、分期及特点。

◆叙述交感－肾上腺髓质和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴兴奋的防御意义及不利影响。

◆理解应激的分型、应激时神经内分泌反应的调节、应激的生物学意义。

◆认识应激性损伤、急性期蛋白和应激蛋白的产生及作用。

（一）应激的概念

【资料】

失血性休克时血浆肾上腺素可升高50倍，去甲肾上腺素可升高10倍；即将执行的死刑犯人其血浆去甲肾上腺素可升高45倍，肾上腺素可升高6倍。

应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。任何躯体的或心理的刺激，如高温、寒冷、感染、中毒、手术、恐怖及愤怒等，只要达到一定的强度，除了引起与刺激因素直接相关的特异性变化外，均可以引起与刺激因素无直接关系的非特异性适应反应，如交感－肾上腺髓质和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化等。生物机体对各种刺激因素的非特异性反应称为应激或应激反应，而这些刺激因素则称为应激原。

应激的主要意义是抗损伤，是生物机体为了生存和发展所必需的。应激反应可提高机体的准备状态，有利于机体在紧急状态下的格斗或逃避。但应激原过于强烈，机体的各种适应和代偿不足以克服应激原的影响时，机体将迅速出现衰竭，甚至死亡。此外，应激反应也对机体带来不利影响，可诱发或加重某些躯体及精神疾患。

（二）应激的类型

1．根据应激对机体影响的性质及程度，可将应激分为生理性和病理性应激。

（1）生理性应激　指应激原不十分强烈，且作用时间较短的应激（如体育竞赛、考试等），是机体适应轻度的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应，它有利于调动机体潜能又不致对机体产生严重影响。

（2）病理性应激　是指应激原强烈且作用较久的应激（如休克、手术、大面积烧伤等），它除仍有一定防御意义之外，还会引起机体的非特异性损伤，甚至导致应激性疾病。

2．根据应激原的性质不同，应激可分为躯体和心理应激。

（1）躯体应激　由理化、生物因素所致，如外伤、感染等。

（2）心理应激　由社会、心理因素所致。心理应激又可分为良性应激（如中奖、晋升等）和劣性应激（如失败、受挫、丧失亲人等）。

此外，根据应激原持续时间的长短可分为急性应激和慢性应激。

（三）应激原

任何刺激，只要其强度足够引起应激反应，均可成为应激原。因此，应激原种类很多，根据其来源不同可将应激原分为以下三类。

1．外环境因素　如温度的剧变、电离辐射、噪声、强光、触电、气压过低、感染、化学毒物等。

2．内环境因素　如贫血、休克、器官功能紊乱及酸碱平衡紊乱等。

3．心理、社会因素　如紧张的工作、不良的人际关系、丧失亲人等打击，愤怒、恐惧、孤独、过度兴奋等情绪反应等。

在实际生活中应激反应通常不是单一应激原引起，通常是多个应激原同时或先后起作用。此外，由于个体及其经历的差异，强度相同的应激原在不同的个体可引起程度不同的应激反应。

尽管应激原性质各不相同，如冷冻、剧烈运动、创伤、中毒等，但可引起一系列的全身性非特异性反应却大致相同，这种反应称为全身适应综合征（GAS）。该反应可分为如下三个时期。

（一）警觉期

【议一议】

应激过程中警觉期和抵抗期体内变化特点有哪些？

警觉期是在应激原作用于机体后立即出现，为机体防御机制的快速动员期。其特点是以交感－肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素分泌增多。大量儿茶酚胺分泌，使血管收缩，血压上升，心跳加强、加快。这些变化的生理意义在于使机体处于“临战状态”，以应付各种严重刺激对机体的不利影响。在此时期如果应激原特别强烈，已超过机体能承受的限度，如严重缺氧，大量失血，广泛烧伤，以及致死量毒物进人体内等，机体将在此期死亡。本期持续时间较短，如果机体能够渡过此期将进入损伤与抗损伤的第二阶段——抵抗期。

（二）抵抗期

进入此期后，以交感－肾上腺髓质系统兴奋为主的反应将逐步消退，而肾上腺皮质开始肥大，糖皮质激素分泌进一步增多。在本期中，糖皮质激素在调整机体功能状态，代谢水平，增强机体对伤害性刺激的耐受力方面发挥了极为重要的作用，但因大量糖皮质激素分泌，机体免疫系统开始受到抑制，淋巴细胞减少，功能减退，胸腺、淋巴结萎缩。

（三）衰竭期

机体在经历持续强烈的应激原作用后，其能量贮备及防御机制被消耗，虽然肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数目及亲和力下降，机体内环境严重失调，并出现与应激相关的疾病，一个或多个器官功能的衰竭，甚至休克、死亡。

应激反应是一种非特异性的、相当广泛的反应，从基因到整体水平都会出现相应的变化。在日常生活中，机体每日都受到各种应激原的刺激，主要通过神经－内分泌系统的协调作用对应激做出整体反应，以维持其内环境的相对稳定。神经－内分泌系统的主要变化是交感－肾上腺髓质和下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质两个系统的强烈兴奋，并伴有其他多种内分泌激素的改变。

【说一说】

应激时交感－肾上腺髓质兴奋对机体防御意义。

交感－肾上腺髓质系统是应激时发生快速反应的系统，其中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑。蓝斑在调节应激反应中起重要的作用，其上行纤维主要投射至边缘系统及新皮质，是应激时情绪变化及行为改变的结构基础；下行纤维主要分布于脊髓侧角，调节交感神经的兴奋性及肾上腺髓质中的儿茶酚胺的分泌。应激时蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起兴奋，出现紧张、焦虑等情绪反应，以及交感神经兴奋，肾上腺髓质分泌迅速增加，血中儿茶酚胺浓度地大幅度上升（图16－1）。

交感－肾上腺髓质系统兴奋的防御意义在于：

1．对心血管的兴奋作用　交感兴奋和儿茶酚胺释放可使心跳加强加快，心输出量增加。由于外周血管中α受体分布密度的差异，儿茶酚胺可引起皮肤、腹腔内脏血管收缩，使血压上升，而心、脑及骨骼肌的血液灌流量增加，使血液重新分布，以保证心、脑等重要生命脏器的血液供应。

2．对呼吸的影响　儿茶酚胺引起支气管扩张，改善肺泡通气，以摄取更多的氧，满足应激机体对氧的需求。

3．对代谢的影响　儿茶酚胺可通过抑制胰岛素分泌和促进胰高血糖素分泌的作用，使糖原和脂肪的分解增加，血糖、血浆游离脂肪酸升高，从而满足应激时机体对能量的需求。

图16－1　应激时的神经内分泌反应

4．对其他激素的影响　儿茶酚胺除对胰岛素分泌有抑制作用外，对其他许多激素分泌起促进作用，如胰高血糖素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、糖皮质激素、生长激素、甲状腺素等。这样可加强各激素间的协同作用以放大儿茶酚胺本身的生理效应。

但是，强烈及持续的交感－肾上腺髓质系统的兴奋也可对机体造成明显损害，如外周小血管长期收缩，可使血压升高，局部组织缺血；儿茶酚胺可使血小板数目增多及黏附聚集，促进血栓形成；大量能量物质消耗，心率增快，心肌耗氧量增加，心肌相对缺氧，引起心肌损伤等（图16－2）。

图16－2　应激时交感－肾上腺髓质系统兴奋的意义

下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴主要由下丘脑的室旁核、腺垂体及肾上腺皮质组成。室旁核作为该神经内分泌的中枢部位，一方面与边缘系统及边缘皮质有广泛的往还联系，另一方面通过分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）控制腺垂体ACTH的释放，从而调节肾上腺皮质糖皮质激素（GC）的合成与分泌。同时，CRH的释放也受蓝斑的影响（图16－1）。

应激时，下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴兴奋，肾上腺皮质糖皮质激素合成加速、分泌增多，导致血浆糖皮质激素水平的升高。此外，CRH也可引起情绪行为的变化。

应激时糖皮质激素大量分泌的积极意义如下：①通过促进蛋白质分解和糖异生作用可使血糖维持在较高水平，有利于向组织细胞提供充足的能量物质。②维持循环系统对儿茶酚胺的反应性，通过儿茶酚胺的作用（必须有GC的存在）发挥其对心血管活动的调节。③通过抑制磷脂酶的活性，稳定细胞膜和溶酶体膜，减少溶酶外漏，防止或减轻组织细胞损伤。④具有强大的抗炎作用，通过抑制化学介质，如白三烯、前列腺素、5－羟色胺等的合成释放，减轻炎性反应，减少组织损伤。

但是，大量分泌的糖皮质激素对机体也有诸多不利影响，例如：糖皮质激素对免疫功能具有抑制作用，削弱机体的抵抗力，易并发感染；糖皮质激素也可抑制组织的再生能力，影响创伤的修复、愈合；糖皮质激素可使生长激素、性激素及甲状腺激素的分泌减少，从而导致生长发育迟缓、性功能减退等；由于蛋白质大量分解，机体可出现负氮平衡等。此外，应激时的情绪反应，如焦虑、抑郁、烦躁、紧张等与CRH持续大量分泌有关（图16－3）。

图16－3　应激时下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴兴奋的意义

应激可引起广泛的神经内分泌变化。应激时胰高血糖素、醛固酮、抗利尿激素等的合成分泌增多；但胰岛素、促性腺激素、甲状腺及促甲状腺激素、黄体生成素等分泌则减少；而生长激素在急性应激时分泌增加，在慢性应激时分泌减少。这些激素从不同的角度调节应激时机体的代谢，满足机体的需求，促进内环境的平衡和协调。

综上所述，应激的效应具有双重性，既有抗损伤的一面，也有损伤的一面。就其基本性质而言应激是防御性，保护性的，旨在对抗各种强烈刺激的损伤性作用。但机体处于长期高度的应激状态，使各器官系统长期超负荷运转，最终引起机体消耗过度、抵抗力下降等，导致或诱发疾病发生。

【想一想】

应激的双重性对机体有哪些影响？

各种致病因素在引起特定疾病的同时，也激起了机体的非特异性全身反应，因此各种疾病都含有一定的应激成分。一般将由应激直接引起的疾病称为应激性疾病，如应激性溃疡；而将以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为应激相关疾病，如原发性高血压、冠心病等。

各种应激，尤其是精神心理应激可引起心血管功能失调，从而诱发或加重多种心、脑血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、严重心律失常及脑血管意外等。

应激时，由于交感－肾上腺髓质兴奋及下丘脑－垂体－肾上腺皮质兴奋都参与升高血压，肾素－血管紧张素－醛固酮系统被激活以及情绪紧张等刺激可使抗利尿激素分泌增多，引起外周小动脉收缩，阻力增加，钠水潴留等，也使血压上升。糖皮质激素的持续升高以及其他激素分泌的变化可引起代谢的改变，使血胆固醇升高，加上血压升高，血管内膜损伤等因素，都可促进高血压和动脉粥样硬化的发生。

应激时，儿茶酚胺大量释放，使心肌耗氧量增加，使心肌发生功能性缺氧，同时冠状动脉收缩、痉挛和儿茶酚胺在氧化过程中产生氧自由基，均可导致心肌损害。因此，强烈精神刺激、过度体力负荷、剧烈疼痛等可引起各种心律失常，严重者甚至发生心性猝死。尸检可见心肌内有广泛性心肌坏死和出血，肌原纤维过度收缩等。

应激引起免疫抑制主要是糖皮质激素大量分泌的结果。应激时，下丘脑－垂体－肾上腺皮质兴奋，糖皮质激素分泌增加，免疫功能低下。患者对感染的抵抗力下降，特别易遭受呼吸道的感染，如感冒、结核等，同时免疫功能下降使机体对恶性肿瘤的易感性增加。持续应激时，患者的胸腺、淋巴结皆有萎缩现象。

应激对消化道的典型损害是应激性溃疡，应激性溃疡是指在严重应激状态下（各类重伤、重病等），出现胃、十二指肠黏膜的急性病变，主要表现为胃和（或）十二指肠的糜烂、浅溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。其临床特点是在某些严重疾病或病理过程中突然出现胃肠道大出血或（和）穿孔。

应激性溃疡的发病总的说来是胃黏膜屏障保护作用减弱与组织损伤性因素增加共同作用的结果。

应激时，因交感－肾上腺髓质兴奋，胃黏膜血管发生痉挛性收缩，导致黏膜缺血，引起黏膜上皮细胞变性，坏死，甚至脱落形成溃疡，并使胃黏膜屏障破坏；由于胃黏膜屏障破坏，使胃腔内的H﹢顺浓度差向黏膜内反向弥散，而胃黏膜血流的减少或酸中毒又不能将侵入黏膜的H﹢及时运走，使H﹢在黏膜内积聚而造成损伤。

应激可引起神经－内分泌功能的广泛变化，从而引起相应组织器官功能、代谢的异常。例如，急性应激时生长激素分泌增加，但慢性心理应激时生长激素分泌减少；同时应激时糖皮质激素增加，抑制促甲状腺激素的分泌，使甲状腺功能降低，也可影响儿童的生长发育。因此，慢性应激可在儿童引起生长发育的延缓，特别是失去父母或生活在父母粗暴、亲子关系紧张家庭中的儿童，可出现生长缓慢，青春期延迟，并常伴有行为异常。应激时，性激素水平降低，可引起性欲减退、闭经等症状。

应激除了引起躯体的损害之外，还可以引起许多心理、精神障碍。如持续的劣性应激（噪音环境）可使儿童学习能力、记忆力下降，并可出现焦虑、抑郁及愤怒等情绪反应。愤怒的情绪易导致攻击性行为反应，焦虑使人变得冷漠，抑郁可导致自杀等消极行为反应。

应激反应是机体在生命进化过程中获得的稳定内环境的适应性机制，它是在神经内分泌系统控制下进行的全身性非特异性防御反应，旨在调动机体的潜能，帮助机体完成某些艰巨的任务。虽然强烈和持久的应激原可导致机体功能代谢障碍及组织损伤，但机体的各种反应仍然具有某些防御适应意义。

（一）物质分解，提供能量

在神经内分泌因素的作用下机体能源物质（如脂肪、糖原等）分解旺盛，葡萄糖、游离脂肪酸等能量底物在血浆中大幅度上升，为应激机体提供了充足的能源。

（二）器官功能的适应性调整

【议一议】

何为急性期蛋白和应激蛋白？其产生的部位及生物学意义有哪些？

在应激情况下，脑、心、肺等重要生命器官的功能显著增强，例如，中枢神经系统兴奋性增高，警醒水平上升，使整个神经系统反应的灵敏性提高。心血管系统表现为心输出量增大，血流速度加快，以满足机体对营养物质需要。呼吸系统表现为支气管扩张，呼吸运动加深加快，肺泡通气量增大，这样有利于机体摄入更多的氧以满足升高了的代谢水平对氧的需求。与此同时，消化、生殖等系统的功能则处于暂时的抑制状态。

（三）保护性物质大量产生

【资料】

1962年，Ritossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液腺染色体上某些部位出现膨突，1974年，Tissieres从受热刺激的果蝇唾液腺中分离出6种新的蛋白质，称为HSP。

机体为了对抗应激原（尤其非心理性应激原如感染等）对机体损伤，在应激原作用后，细胞迅速、大量合成多种保护性蛋白质，主要是急性期蛋白和应激蛋白（又称热休克蛋白，HSP）。

急性期蛋白主要由肝脏合成，例如：C－反应蛋白、α1－蛋白酶抑制剂、铜蓝蛋白等，应激时它们在血浆中的浓度成倍上升。急性期蛋白有多种保护作用，如抑制蛋白酶对组织的损伤作用；C－反应蛋白可与细菌细胞壁结合，起抗体氧调理作用，抵抗致病微生物侵袭；血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复等。

热休克蛋白指热应激（或其他应激）时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能。热休克蛋白最初是从热应激的果蝇唾液腺中发现的，以后发现许多对机体有害的应激原也可诱导其生成，故又称应激蛋白。热休克蛋白是一个大家族，并且大多数是细胞的结构蛋白，在应激时生成或生成增加。应激机体不但肝脏可合成HSP，心、脑、肾及机体其他许多组织也可大量合成。热休克蛋白在维持细胞结构、促进细胞修复、更新和提高细胞免疫等方面有重要作用，可增强机体对应激原（如高热、毒素、缺氧、器官缺血等）的耐受力，从而起到了防御、保护作用。

1．消除应激原　应激原是应激反应的“启动器”，要防治应激性损伤首先要积极消除应激原。如控制感染，修复创伤，清除有毒物质等。培养良好的心理素质，建立舒适的工作、生活环境，使各种应激刺激尽可能降到最低限度。

2．糖皮质激素的应用　在严重应激状态下（创伤、感染、休克等），糖皮质激素的释放是一种重要的防御保护机制。因此，在生命受到威胁的紧要关头，补充糖皮质激素可能帮助机体度过危险期。

3．积极治疗应激性损伤　应激反应已经引起明显的应激性损伤时可采用药物进行治疗。如用肾上腺素能阻滞剂（哌唑嗪、普基洛尔等）来控制应激引起的心血管不良反应，应激性溃疡可使用组织胺受体阻滞剂（西咪替丁等），情绪应激出现的失眠、焦虑可用安定、普基洛尔等。

4．补充营养　应激时的高代谢率及脂肪、糖原与蛋白质的大量分解，对机体造成巨大的消耗，应及时补充营养物质（蛋白质、糖类等）。

5．综合治疗　对于精神、心理应激原所致的躯体疾患和精神心理障碍可采用抗焦虑药、抗抑郁药，以及心理治疗及生物反馈治疗等。此外，音乐疗法、松弛疗法（气功、太极拳等）在防治情绪性应激方面有良好的效果。

6．心理调适 强烈的社会心理应激刺激常常会产生各种情绪反应并引起应激反应。因此我们必须重视病人在应激过程中的不良情绪反应，做好心理辅导，帮助病人理智地分析其受到的挫折和困难，以积极的态度面对现实，促使其不良情绪反应向乐观方向转化。

小　结

应激是机体对应激原的非特异性反应，其主要意义是抗损伤，是生物机体为了生存和发展所必需的。但应激原过于强烈，应激对机体也有不利影响。

应激可分为生理性和病理性应激。前者有利于调动机体潜能，而后者可引起机体的非特异性损伤。任何刺激，只要达到一定强度均可成为应激原，应激原可分为外环境因素、内环境因素及心理、社会因素。尽管应激原性质各不相同，但引起一系列的全身性非特异性反应却大致相同，可分为警觉期、抵抗期和衰竭期。

应激反应主要通过神经－内分泌系统的协调作用，以维持其内环境的相对稳定。神经－内分泌系统的主要变化是交感－肾上腺髓质和下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质两个系统的强烈兴奋。导致儿茶酚胺、糖皮质激素在体内增加，其生物学意义是提供能量、调整器官功能、产生保护性物质，旨在调动机体的潜能。虽然强烈和持久的应激原可导致机体功能代谢障碍及组织损伤，但机体的各种反应仍然具有某些防御适应意义。

应激具有双重性，既有抗损伤的一面，也有损伤的一面。机体处于长期高度的应激状态，最终可引起机体消耗过度、抵抗力下降等，导致或诱发疾病发生。如高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、应激性溃疡，还可引起许多心理、精神障碍等。

病案讨论

病例摘要　患者，男，63岁，因饱餐后右上腹不适、恶心、呕吐反复发作1年多，以慢性胆囊炎、胆石症诊断住院治疗。既往无溃疡病史。

体检：一般情况尚好，血压140／80mmHg，心率68次／min，腹软，剑突下轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及。血常规Hb 134g／L。B型超声波检查示胆囊壁毛糙、增厚，囊腔内可见结石阴影，胆总管增粗。入院第3天作胆囊切除、胆总管探查T形管引流，术中检查胃无病变，手术顺利。术后第7天上午9时突觉心慌、眼花，检查发现四肢厥冷，血压70／50mmHg，心率120次／min，律齐，T形引流管无血，初疑为冠心病。患者旋而出现柏油样便，血红蛋白下降至87g／L。经输血1800mL，胃内碱性药物间断灌注，术后第10天出血停止。最后痊愈出院。

讨论：

1．本例病人术后出现柏油样便，其原因是什么？可能的发病机制如何？

2．此时病人出现四肢厥冷，血压下降，心率增快说明病人体内发生了什么样的病理变化，发病机制如何？

3．治疗中为何要应用碱性药物？

同步练习

一、选择题

1．急性期反应时，哪种血浆蛋白升高最明显（ ）

A．纤维蛋白原

B．抗凝血酶Ⅲ

C．α1蛋白酶抑制剂

D．C－反应蛋白

2．应激性溃疡发生的最主要的机制是（ ）

A．迷走神经刺激胃液分泌增多

B．胃泌素刺激胃酸分泌增多

C．胃黏膜缺血引起黏膜上皮坏死

D．胃黏膜缺血引起H＋反向弥散

3．应激时分泌增多的β－内啡肽不具有下列哪一种作用（ ）

A．镇痛

B．心率增加

C．血压降低

D．心输出量减少

4．应激时可能出现糖尿，其原因是（ ）

A．肾功能障碍，肾糖阈降低

B．血糖升高，超过了肾糖阈

C．胰岛功能障碍

D．血糖升高，与此同时肾糖阈也降低

5．应激时抑制胰岛素分泌的机制是（ ）

A．血糖的变化

B．糖皮质激素的变化

C．儿茶酚胺的变化

D．血脂的变化

6．下述哪一项最可靠并能反映应激时的程度（ ）

A．呼吸次数

B．体温

C．血糖

D．血浆糖皮质激素水平

7．心理应激时发生心律失常的机制是（ ）

A．心肌缺血

B．心脏传导系统缺血、坏死

C．交感神经过度兴奋

D．副交感神经过度兴奋

8．应激时糖皮质激素分泌增多的机制是（ ）

A．交感神经兴奋

B．ACTH分泌增多

C．β－内啡肽分泌增多

D．胰岛素分泌减少

9．应激时，交感神经——肾上腺具有防御作用，其中哪一项不正确（ ）

A．心率加快、心收缩力加强

B．血液重新分布

C．支气管收缩

D．儿荼酚胺分泌增多

二、名词解释

1．热休克反应　2．应激性疾病

三、简答题

何谓应激性溃疡？多发生在什么部位？