肝性脑病的防治原则

学习目标

◆熟记肝性脑病的概念。

◆列出肝性脑病的原因和常见诱因。

◆指出肝性脑病的常见分类方法及类型。

◆阐明肝性脑病的发生机制。

◆简述肝性脑病的防治原则。

肝性脑病（hepatic encephalopathy）是继发于严重肝病的神经精神综合征。患者可表现出一系列神经精神症状。轻者的精神症状可有欣快感、淡漠、注意力不集中、烦躁等；重者可表现为定向障碍以及哭笑失常、衣着不整、语无伦次等性格和行为的异常；神经症状有运动不协调、扑翼样震颤、肌肉张力增强、腱反射亢进等；最后意识完全丧失呈昏迷状态。昏迷阶段是肝性脑病的严重阶段。

【说一说】

肝性脑病常见的分类方法有哪些？

肝性脑病常由严重的肝脏疾病引起，以晚期肝硬化最为常见，其次为重型病毒性肝炎，也可见于晚期肝癌、严重急性肝中毒（药物、毒物引起）、严重胆道感染和门－体静脉分流术后。

根据原因不同，肝性脑病可分为外源性和内源性两大类。外源性肝性脑病是指由肠管吸收后未经解毒就直接进入体循环的毒性物质所引起的肝性脑病，多继发于晚期肝硬化或门－体静脉分流术后，常呈慢性经过，反复发作，有明显诱因，近期预后较好。内源性肝性脑病是指因重型病毒性肝炎或急性肝中毒，使肝细胞广泛坏死而引起的肝性脑病，常呈急性经过，无明显诱因，近期预后较差。另外，根据临床表现和经过的不同，又可分为急性和慢性两大类。急性肝性脑病多见于重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒，起病急，此型相当于上述的内源性肝性脑病。慢性肝性脑病多见于晚期肝硬化，发病缓，病程长，患者先有较长时间的精神症状，而后才出现昏迷，本型相当于上述的外源性肝性脑病。

肝性脑病的发病机制尚未完全阐明。大量有关本病死者的病理形态学资料表明，中枢神经系统的形态学变化并不明显，或者缺乏特异性改变。目前有数个学说试图解释肝性脑病的发病机制，现简单分述如下。

正常情况下，血氨的来源和去路保持着动态平衡，使血氨浓度稳定，一般不超过59μmol／L。大量临床资料表明，80%～90%的肝性脑病患者，其血液和脑脊液中氨含量增加，甚至达到正常人的3倍。血氨的升高可诱发肝性脑病或使已有的肝性脑病症状加重，相反，若能有效地降低血氨，可减少肝性脑病的发生或使肝性脑病患者病情好转。

1．血氨升高的原因 导致血氨升高的主要环节是氨生成过多或清除不足。

【想一想】

血氨的来源有哪些？氨中毒学说的主要内容是什么？

（1）氨生成过多　主要因素如下。①肝功能衰竭患者常见上消化道出血，血液蛋白质在肠道内细菌的作用下可产生大量氨。②肝硬化时，由于门静脉血流受阻，致使肠黏膜淤血、水肿，或由于胆汁分泌减少，食物消化、吸收和排空功能障碍，细菌丛生，氨的生产增多。③肝硬化晚期可因合并肾功能障碍而发生氮质血症，使弥散到胃肠道的尿素增多，经肠内细菌尿素酶的作用下，产氨增加。④肝性脑病前期，患者高度的不安与躁动，使肌肉活动增强，肌肉中腺苷酸分解产生大量的氨，也是血氨升高的重要方式。

（2）氨清除不足　这是肝性脑病患者血氨升高的主要原因。体内氨的主要去路是在肝内经鸟氨酸循环合成尿素。肝功能障碍时，因ATP生成不足尤其是精氨酸酶活性下降，使鸟氨酸循环障碍，血氨升高，这是氨清除不足致血氨升高的主要原因。其次，肝硬化时，因门腔静脉间侧支循环的建立，来自肠道的氨绕过肝脏，进入体循环而引起血氨升高。

2．氨对脑组织的毒性作用

（1）干扰脑的能量代谢　一般认为，氨进入脑组织后，首先与α－酮戊二酸结合形成谷氨酸，谷氨酸再与氨结合生成谷氨酰胺，后者通过和α－酮戊二酸进行转氨基反应生成α－酮戊二酸单酰胺。其结果是：①α－酮戊二酸大量消耗，而血中的α－酮戊二酸又很难通过血脑屏障，故三羧酸循环受阻，ATP生成减少；②谷氨酸生成过程中消耗了还原型辅酶I（NADH），因而妨碍了呼吸链中的电子传递过程而影响高能磷酸键的形成；③谷氨酰胺生成过程中消耗了大量的ATP。此外，高浓度的氨可以抑制丙酮酸和α－酮戊二酸脱氢酶的活性，使NADH生成减少（图21－1）。总之，氨通过干扰脑细胞能量代谢的多个环节，导致ATP生成不足或消耗过多，从而引起中枢神经系统功能障碍。

图21－1　氨对脑组织的毒性作用

（2）使脑内神经递质发生改变　有人认为，脑氨增多使脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少和抑制性神经递质（γ－氨基丁酸）增多，致使神经递质之间的作用失去平衡，导致中枢神经系统功能发生紊乱。

（3）对神经细胞膜的抑制作用　有人提出，氨干扰神经膜上的Na＋，K＋－ATP酶的活性，可影响到复极后膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋异常。氨与K＋有竞争作用，以致影响Na＋、K＋在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经传导活动。

该学说认为，肝性脑病的发生是由于假性神经递质（false neurotransmitter，FNT）在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传导发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷的。

【想一想】

何谓假性神经递质，它是怎样形成的？FNT的致病机制有哪些？

1．假性神经递质的形成　食物中含有的芳香族氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，在肠道经脱羧酶的作用下，生成苯乙胺和酪胺。这些单胺类物质被吸收后，绝大部分在肝内被单胺氧化酶分解。在肝功能障碍或存在门－体静脉分流时，血液中的单胺类物质含量大大增加，这些物质进入脑内，在神经细胞非特异性β－羟化酶的作用下，形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这两种物质的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似（图21－2），但其效果相当于去甲肾上腺素的1／10左右，故称FNT。

2．FNT的致病机制　大脑皮质和脑干网状结构在维持意识方面起着十分重要的作用，脑干网状结构上行激动系统的神经冲动对维持大脑皮质细胞的兴奋性具有决定性的意义。上行激动系统在脑干网状结构中多次更换神经元，所经过的突触很多。突触在传递信息时所需要的生理性神经递质主要有去甲肾上腺素和多巴胺。这两种正常兴奋性神经递质可被积蓄于网状结构神经突触部位的FNT取代，使上行激动系统的神经冲动传递发生障碍，因而大脑皮质不能维持在兴奋状态而出现昏迷。此外，因黑质－纹状体中抑制性递质多巴胺被FNT取代，出现扑翼样震颤。

图21－2　正常和假性神经递质结构

严重肝病患者伴有明显的氨基酸代谢异常，并且与肝性脑病的发生有密切的关系。在慢性复发型病例，其血浆氨基酸的特征是：苯丙氨酸、酪氨酸等芳香族氨基酸（AAA）和色氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸等升高，而异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸（BCAA）减少，血浆BCAA／AAA比值从正常的3～4降至1以下。爆发型肝性脑病时，虽然BCAA浓度正常或仅有轻度下降，但血浆的其他氨基酸浓度全面升高，所以BCAA／AAA比值明显下降。由于AAA和色氨酸在中枢神经系统中蓄积，使脑内FNT和（或）抑制性神经递质的合成增加，或者抑制生理性神经递质的正常合成。

（一）血浆氨基酸失衡的原因

1．激素基础水平改变　肝功能衰竭时，胰岛素和高血糖素的灭活减少，使其血浆浓度均升高。由于糖异生不足和血氨升高的刺激作用，血浆高血糖素的升高比胰岛素的升高更快更明显，因而胰岛素／高血糖素比值下降，使得分解代谢增强，AAA产生增多，同时，由于血浆胰岛素增加使脂肪组织和骨骼肌摄取BCAA加速。总的结果是血浆BCAA降低而AAA升高。

2．肝功能障碍　大部分BCAA是在肝外组织代谢，而AAA则主要依赖于肝脏的代谢。所以，肝功能障碍势必导致血AAA浓度升高。此外，肝组织严重坏死（如爆发性肝炎）时，包括AAA在内的大量氨基酸从肝脏释放入血引起血浆AAA升高。

【议一议】

血浆氨基酸失衡是怎样导致肝性脑病发生的？

（二）血浆氨基酸失衡的结果

已知，AAA、色氨酸及BCAA等中性氨基酸于生理pH时不电离，它们由同一种载体转运通过血脑屏障。肝功能障碍时，由于血浆BCAA减少而AAA和色氨酸增多，因而BCAA对载体的竞争减少，而AAA和色氨酸则竞先通过血脑屏障进入脑组织。当脑内苯丙氨酸增多时，可与酪氨酸竞争酪氨酸羟化酶而阻止酪氨酸优先进入多巴生成途径。此外，色氨酸及其代谢产物如5－羟色氨酸和5－羟色胺可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸羟化进一步受阻。其结果是正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素合成减少。另外，由于苯丙氨酸、酪氨酸及5－羟色氨酸增多，并与多巴竞争芳香族氨基酸脱羧酶，从而阻止多巴进入脱羧途径形成多巴胺；而苯丙氨酸和酪氨酸则被脱羧形成苯乙胺和酪胺，再与多巴胺竞争β－羟化酶。其结果是多巴胺和去甲肾上腺素合成受抑制，而苯乙醇胺和羟苯乙醇胺生成增多。血浆氨基酸失衡的结果是FNT生成增多而正常神经递质合成减少，从而使神经冲动传导发生障碍。由此可见，血浆氨基酸失衡理论是对假性神经递质理论的充实和发展。

目前，对肝性脑病的发生机制虽然尚未定论，但看法逐渐趋向一致。应指出的是，对不同类型的肝性脑病应作动态观察与研究。在慢性肝性脑病时，高血氨是较主要的发病因素，可继而引起血浆氨基酸失衡。在暴发性肝性脑病时，与肝细胞急性大量坏死、代谢障碍造成氨基酸失衡有更直接的关系。因此，对不同类型的肝性脑病要具体分析，研究其发生发展规律，制定出相应的治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键。

慢性型肝性脑病，大多数有明显的诱发因素，常见的诱因如下。

【想一想】

肝性脑病的诱因有哪些？

1．上消化道出血　肝硬化患者因食管下端或胃底静脉曲张破裂引起的上消化道出血，是本病最常见的原因。因为：①大量出血为产氨提供了较多的蛋白质；②大出血致有效循环血量减少而发生肾功能障碍，使尿素肠肝循环增加，产氨增多；③大失血引起低血压、休克，导致脑组织缺血、缺氧和血脑屏障通透性升高而诱发昏迷。

2．感染　感染可诱发本病，原因有：①组织蛋白分解增加，引起产氨增多和血浆氨基酸失衡；②微生物毒性产物加重肝损害；③发热引起通气过度发生呼吸性碱中毒，促进血氨进入脑内；④使血脑屏障通透性增加。

3．镇静剂、麻醉剂的不当使用　此类药物对脑有直接的抑制作用，并加重脑组织的低氧状态，因此，可诱发肝性脑病的发生。

4．利尿剂的不当使用　肝硬化患者使用利尿剂后可诱发本病，主要和低钾性碱中毒使血氨升高，血容量下降使尿素肠肝循环增强致产氨增多有关。

5．便秘　便秘诱发本病的主要原因是肠道氨和其他含氮毒性物质的产生和吸收增多。

6．其他诱因　如排放腹水过多、过快，输注含氨较多的库存血，严重创伤、手术、酗酒等，均可诱发本病。

根据肝性脑病的发病机制和诱因，在防治上应做到如下几方面。

【议一议】

临床上如何有效的防治肝性脑病的发生？

1．消除诱因的作用 如酌情减少或停止进食蛋白质；防止消化道出血；正确使用镇静剂、麻醉剂和利尿剂；预防感染；防止排放腹水过快、过多及保持大便通畅等。

2．降低血氨 包括控制肠道产氨、减少肠源性氨的吸收和降血氨，可用生理盐水或弱酸性溶液灌肠，以减少和防止氨的吸收。必要时选用适合的抗生素，以控制肠道菌产氨。

3．促进正常神经传导功能的恢复 可用左旋多巴，因左旋多巴易通过血脑屏障进入神经细胞，在多巴脱羧酶的作用下生成多巴胺，再经β－羟化酶作用生成去甲肾上腺素，从而使正常的神经冲动得以恢复。

4．其他 如有低血糖时应酌情补充葡萄糖。有血浆氨基酸失衡时可输入相应的氨基酸，如支链氨基酸，以恢复血浆氨基酸的正常平衡。如有脑水肿时应治疗脑水肿。

小　结

肝性脑病是继发于严重肝病的神经精神综合征。本章主要介绍了肝性脑病的原因和分类、发病机制、诱因及防治原则等。

按照肝性脑病的原因不同将其分为外源性肝性脑病和内源性肝性脑病两大类，分别相当于临床上的慢性肝性脑病和急性肝性脑病。外源性肝性脑病常见的诱因有上消化道出血，感染，镇静剂、麻醉剂、利尿剂的不当使用，便秘等。

肝性脑病的发生机制尚未阐明，目前解释其发生的学说有氨中毒学说、假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说等。肝性脑病的防治主要应做到消除诱因、降低血氨、促进正常神经传导功能的恢复等方面。

病案讨论

病例摘要　患者，男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。

查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（＋）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。

化验：胆红素34．2μmol／L，SGPT 120U，血氨120μg／dL。

讨论：

1．患者可能患什么疾病？

2．患者主要临床表现是如何产生的？

3．针对该患者可采取哪些治疗措施？

同步练习

一、选择题

1．下列哪种措施可减少肠内氨生成（ ）

A．利尿剂

B．给氧

C．酸灌肠

D．输液

E．补碱

2．肝性脑病患者应用肠道抗生素的目的是（ ）

A．防治胃肠道感染

B．预防肝胆系统感染

C．抑制肠道对氨的吸收

D．抑制肠道细菌，减少氨的产生

3．下列哪项不是肝性脑病常见的诱因（ ）

A．上消化道出血

B．酸中毒

C．便秘

D．感染

4．肝硬化患者诱发肝性脑病的因素中，下列哪项除外（ ）

A．高钾血症

B．消化道出血

C．碱中毒

D．氮质血症

5．严重肝硬化病人，食大量肉后最可能出现下列哪种情况（ ）

A．尿内出现蛋白

B．脂肪肝

C．呕吐

D．昏迷

6．肝性脑病时的假性神经递质是指（ ）

A．苯乙胺和酪胺

B．苯乙醇胺和羟苯乙醇胺

C．酪胺和苯乙醇胺

D．酪胺和羟苯乙醇胺

7．血氨升高引起肝性脑病的机制是（ ）

A．影响大脑皮质的兴奋传导过程

B．使乙酰胆碱产生过多

C．干扰脑细胞能量代谢

D．使脑干网状结构机能障碍

8．引起内源性肝性脑病的主要原因是（ ）

A．肝胆系统疾患

B．门脉性肝硬化

C．晚期血吸虫病

D．暴发性肝炎

9．引起皮肤瘙痒主要与下列哪种物质有关（ ）

A．酯型胆红素

B．非酯型胆红素

C．胆汁酸盐

D．胆固醇

10．对脑毒性最强的胆红素是（ ）

A．酯型胆红素

B．非酯型胆红素

C．总胆红素

D．游离非酯型胆红素

二、名词解释

1．假性神经递质　2．肝性脑病　3．核黄疸

三、简答题

消化道出血、氮质血症、碱中毒为何会诱发肝性脑病？