肝病治疗中“先安未受邪之地”的中医“治未病”观察举例

第十四篇　肝病治疗中“先安未受邪之地”的中医“治未病”观察举例

1.课题研究资料

(1)题目:太乙保肝胶囊治疗慢性乙肝防传变序贯治疗观察。

(2)目标:对慢性乙型肝炎病毒携带者有活动性病变指标、慢性肝炎和肝纤维化倾向的患者,通过太乙保肝胶囊防传变序贯治疗,达到与初诊时在症状、体征、生化检查、病毒指标检查及生存质量诸方面有显著差异或良好转机。

(3)药物组成及加工方法:方剂由太子参,生黄芪,半枝莲,生大黄,白花蛇舌草,丹参,山楂,黄芩,柴胡,牛膝,蚤休,黑蚂蚁,灵芝加苦参组成。将方中大黄,灵芝,蚤休,黑蚂蚁粉碎成细粉,其余药味加水煎煮三次,合并煎液,滤过,滤过液浓缩成膏,与上述细粉混合,制成颗粒,烘干粉碎,装胶囊即得[1](按经验方命名为“肝肾宝”)。

(4)观察方法:

①选择肝功能异常,HBV·M阳性(不论“大三阳”、“小三阳”或其它指标),或有HBV·DN A(PCR)病毒载量计量资料者,其病程半年以上已经其它方案治疗而效果不佳者,并业经本方案治疗半年以上者,此为收录观察对象的基本条件。均采用患病病人自身治疗前后对照观察。

②分别下面a、b、c三种病情状况筛选为治疗对象:

a.(慢乙肝,活动期)肝功能:胆红素超过正常值上限20%以上,谷丙转氨酶(A L T)超过正常值上限2倍以上,或HBV·DNA(PCR)载量超过1.0×10³拷贝/毫升以上;超声检查肝、脾无异常者。

此型用核苷类似物拉米夫定(0.1g)或阿德福韦(10mg)加太乙保肝胶囊方案治疗。

b.(慢乙肝,轻至中型)肝功能:胆红素超过正常值,A L T在正常值上限2倍以下,超声检查肝脏回声略粗,门静脉直径12mm(含)以下;脾脏未见明显异常者。

此型单用太乙保肝胶囊方案治疗。

c.(慢乙肝,纤维化倾向期)肝功能:胆红素异常(轻度或中度增高),A LT在正常值上限2倍以下;超声检查肝脏回声粗,门静脉直径12mm以上;脾脏增大,腹水征(-);血细胞分析:WBC: 4.0×10⁹±10%/L,血小板(PL T):100×10⁹/L以下者。此型用太乙保肝胶囊适当配合消炎利胆片和三七片,或择期间断中药辨证论治调理应用的综合方案。

③通过2007年6月至2009年12月共30个月观察的382例遴选出符合上述基本条件和分型的221例病患作中医或中西医结合疗效统计如表14-1:

表14-1 慢性乙型肝炎a、b、c三证型221例治疗观察

注:〔1〕对于大多数显效患者,在接近临床痊愈者,仍主张减量续服太乙保肝胶囊调理用药,以巩固疗效和达到提高生活质量的目的。

〔2〕以上仅为阶段性观察分析资料,尚待观察课题完成后作进一步的统计学处理获得计数或计量资料的分析结论。

2.理论内涵及相关病证或诊断的归属

在肝病的中医临床治疗中,“先安未受邪之地”是“治未病”的内涵之一。一般而论,中医“治未病”的概念和范畴,除在上编中谈到的外,具体到临床,可做如下界定。

首先,“治未病”一词,最早见于《黄帝内经》。如《素问·四气调神大论篇》指出:“圣人不治已病治未病,不治已乱治未乱。……夫病已成而后药之,乱已成而后治之,譬如渴而穿井,斗而铸锥,不亦晚乎”。其要旨是“未病先防”。在《内经》的其它篇章中亦提到“治未病”。如《素问·刺热论篇》指出“肝热病者,左颊先赤,心热病者,颜先赤……病虽未发,见赤色者刺之,名曰治未病。”这里的“治未病”是指在疾病初发之际,症状不明显时(热病首先通过面色赤表现出来),就及时予以治疗,主要强调在疾病未发,病后邪气未盛、正气未衰时的及时治疗。相应于本篇观察的无明显症状乙型肝炎病毒携带者的早期肝实质活动性期及慢性乙肝的临床轻至中度病损与非稳定期的有肝纤维化倾向为选择范畴。

其次是:“先安未受邪之地”,该学说出自[清]叶桂《温热论》,已日益引起医界的重视并成为“既病防变”的重要治则之一。当代温病学家金寿山先生的讲解是:叶桂之全部《温热论》的精神,一方面是透解外邪,故在乍入营分,尤可透热,仍转气而解。……另一方面就是扶正存津。邪在气分流连,治以益胃生津;其人肾水素亏,病虽未及下焦,须甘寒之中加入咸寒,务在先安未受邪之地,恐其陷入。这些都是扶正法,也就是防止疾病向重症转变[2]。总体原则是从先证而治,既病防变,把握病机,遣药组方构思。具体应用中应欲病救萌,防微杜渐。当人体出现病的萌芽,要及时调理、治疗,防止并杜绝进一步加重发展。或可理解为已病早治,防止传变。当人体明确罹患某一疾病后,要早期诊断,及时治疗,并掌握其发生发展的规律及传变途径,以防止其进一步的发展和传变,免使病情更为严重,或累及更多的脏腑。如《难经·七十七难》中指出:“所谓治未病者,见肝之病,则知肝当传之于脾,故先实其脾气,无令得受肝之邪,故曰治未病焉”。张仲景在《金匮要略》中也提出了“肝病实脾”的理论。

上述两种概念和范畴在具体治疗中,当遵循“先安未受邪之地”的原则。实属现代医学可堪资借鉴。再就是,治未病还包涵“瘥后调摄,防其复发”的内容。当疾病初愈后,要采取适当的调养方法和保健手段,促进机体的完全康复,防止其复发。如古人认为疾病痊愈后,若调养不当,则可复发,并有食复、劳复等称谓的不同。本观察案例中亦包含此方面的内容。

3.基于临床实践的太乙保肝胶囊治疗肝病的理论探讨

乙肝病毒(HBV)感染所致的无明显症状HBsAg携带者(AsC)和现症病人,证属于中医传统理论伏邪和正邪相争。其邪蛰伏于人体内,主因是免疫功能低下。对此应遵循“先安未受邪之地”的寓意,针对其正虚湿瘀,伏毒伤肝的病机,以平补气血肝肾为主,兼以化湿活血,泻火解毒。此治则无论是对肝功能胆红素高出临界值20%以内的AsC,或临界值以上而症状不明显,但有治疗指征者,或慢性乙型肝炎处于不稳定状态而称其为慢乙肝肝纤维化倾向者,均可调整或激活机体的免疫功能,从而诱导抗病毒免疫应答效应,加快被乙肝病毒感染并整合的肝细胞凋亡进程,阻断其向肝纤维化转变和抑制突变效应的发生。因而在临床上具有中止肝细胞炎性损害和逆转肝纤维化的作用,从而通过不同中西药配方调整治疗上述三种肝病的不同程度的病变过程。所达到的目标在于通过扶正驱邪(身体强健了体内的病邪自然自行逃逸的道理)和“先安未受邪之地”防传变治疗作用。另外此方药还可用于旨在驱除病邪后机体抵抗力下降所致的易感(冒)体质和“亚健康”状态等“未病先防”和“已病防变”的提高免疫功能的医疗保健之效果。对符合核苷类似物抗病毒药物(如拉米夫定、阿德福韦等)治疗的病人与太乙保肝胶囊联合用药有协同增效作用,因而既可提高疗效,又能显著减轻Y MDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)变异的耐药性。

4.现代药理研究及存在的问题

(1)现代药理研究

方中太子参含皂甙、多糖、挥发油、黄酮、环肽、脂肪酸、磷脂、氨基酸和微量元素等化学成分;太子参多糖具有抗疲劳、抗应激和增强机体免疫功能的作用,这是其补益作用的物质基础之一[3]。黄芪含黄酮类成分和黄芪皂甙,尚含γ-氨基丁酸和多种氨基酸、多糖、胆碱(Choline),并含有硒等20多种微量元素。能增加特异性和非特异性免疫功能。黄芪总黄酮和总皂甙对多种自由基均有良好的清除作用,并有保肝作用,其机理是对肝细胞线粒体结构的损失有保护作用[4]。实验研究证实,黄芪除能增强人体免疫功能外,还能诱生α-干扰素,调整机体的免疫机能;临床观察表明,黄芪与白术相伍,能顾护正气,取所谓“见肝之病,当先实脾”之意[5]。柴胡的主要活性成分是柴胡皂甙(Saikosaponins,SS),根据化学结构的不同,其中含SSa、SSc、SSd的单体成分的含量最高。近年国内外对SS进行了药学、药理学等方面的广泛研究,发现其具有免疫调节,保肝,抗病毒及抗肿瘤等活性[6]。其保肝作用主要体现在保护肝细胞的抗脂质过氧化作用,和抗肝纤维化的抑制肝星状细胞活化作用。其抗病毒作用是通过将SS加入乙肝病毒(HBV)转染人肝癌细胞hpeG22,2,15混悬液,观察到SS各剂量组均可抑制HBV复制[7]……SSc可明显降低培养基中HBeAg的表达, HBV·DNA的复制得到了有效抑制……SS抗病毒作用可阻止乙型肝炎向肝纤维化的转化[6]。蚤休,亦称七叶一支花、重楼,药用根茎含皂甙,其皂甙元为薯蓣皂甙元(Diosgenin),次为偏诺皂甙元。近从七叶一枝花(华重楼)中分离出10个皂甙和两个非皂甙成分。其药理作用主要为抗肿瘤及抗菌抗病毒作用。临床报道,单用本品生用研粉末装胶囊治急性扁桃腺炎,或磨汁服治乙型脑炎,有效率均达95%以上[4]。尚有促肾上腺功能和所含皂甙有雌激素样活性。黑蚂蚁内含丰富的蚁酸,多种氨基酸,脂肪酸,柠檬醛等,还含有维生素A、D及B₁、B₂,高能磷化物A TP,各种激素以及20多种人体必需的微量元素。故具有免疫增强,抗炎,增强生殖功能,调节神经,保肝等作用。临床治疗乙肝,病毒应答率较高,症状改善率高[8]。灵芝主含麦角固醇,真菌溶菌酶及酸性蛋白酶,在水提取液中含有水溶性蛋白质,氨基酸,多肽及糖类等。其具有抗氧化,清除自由基的作用。研究证明内源性免疫机制参与灵芝的抗肿瘤作用,其机理为灵芝多糖肽具有抗肿瘤血管新生作用。研究表明,灵芝具有提高机体非特异性免疫功能,故而认为灵芝通过上述作用发挥了“扶正固本”的作用,还具有对神经、呼吸、消化系统改善病理变化的作用,其中对肝脏具有护肝,解毒,降脂及治疗脂肪肝的作用。灵芝还有降血糖作用(有研究认为灵芝降血糖,而柴胡可升血糖,二者合用可能具有双向调节作用)。大量的研究证实,从灵芝中分离的香菇多糖(Lentinan,LN T)具有显著的免疫增强和抗肿瘤作用[9]。提示了临床应用灵芝(香菇多糖)对防止乙肝恶性病变的重要理论价值和实践指导意义。也为慢乙肝转肝硬化-肝癌的抑制和防转化提供了理论依据。苦参含苦参碱及氢化苦参碱,具有抗炎,免疫调节等作用。基础研究证实,苦参有改善肝细胞炎症,减少肝细胞凋亡,调节免疫,抗病毒和防治肝纤维化的作用。其抗病毒作用在大量研究中证实其机理可能为,苦参能诱导干扰素产生。苦参具有的免疫调节和抗乙肝病毒效应,类似中医的扶正祛邪的作用[10]。苦参主含多种生物碱及多种黄酮类,其生药的中药制剂对感染乙肝病毒的动物有使乙肝病毒转阴的效果[4],其制剂苦参素针剂或片剂被用于抗乙肝病毒的治疗。

上组方其它药物不一一阐述,其复方效应更待进一步通过实践和实验作验证。至于加用三七片剂的思路是:肝纤维化倾向时脾功能亢进较明显所致血小板减少和白细胞减少的辅助治疗措施,是缘于三七(属五加科植物三七Panax notoginseng(Burk)F. H.Chen的干燥根)能参与肝脏的代谢有关,能使血小板数增加。同时具有护肝利胆等作用。机理是可减少过氧化脂质产物(MDA)的生成量和肝糖原消耗,改善肝微循环,减轻线粒体、内质网细胞器的损伤。预先给含三七总皂甙的制剂,可保护肝脏缺血再灌注引起的肝损伤。现代临床研究证实,三七有降絮、降浊、提高白蛋白、降低球蛋白等作用,有可能是治疗慢性肝炎最有希望的药物[11]。临床实践验证,具有“止血不留瘀”的传统认识的治疗效应和提高全血细胞的功效。

(2)中、西医治疗中存在的问题

依据2005年12月中华医学会肝病学会和感染病学会共同制定的“慢性乙型肝炎防治指南”中对治疗慢性乙型肝炎强调“最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒,减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间”的界定目标看,其内涵与中医“治未病”的“既病防变”的“先安未受邪之地”是异途而同归的表述。但西医药目前对抗乙肝病毒有一定效果的干扰素和核苷类药物(拉米夫定-阿德福韦-恩替卡韦-替比夫定)两大类5种药物各有优势和劣势。干扰素虽有较好的短期抗病毒效果(停药后反跳),但除费用昂贵疗程过长外,还有包括骨髓抑制,全身不适,关节痛等较明显的毒副作用,故除在病情必需者,已较少被接受。核苷类似物为当前抗病毒较好的一类药,且具有副作用小的优点,但在应用至半年到一年(要求长期甚至终生服用)时约25%的人出现酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(Y MDD)变异而发生耐药性突变问题,致使再用该药无效的情况。经本太乙保肝胶囊观察病例中有一部分符合核苷类药物的治疗患者取效良好。也有一部分病患是在应用核苷类药物病程中接受该中药治疗的实践效果证明不但可加快病情的良性转机,而且可减少Y MDD变异的发生,以至平稳停药的效果。更重要的是,根据前述中医理论,太乙保肝胶囊恰好可较好地从抗病毒,保护肝细胞,阻断肝纤维化等肝病发展进程的防传变作用而取得“先安未受邪之地”的效应。

可以说,实现理论互融和实践渗透是中西医结合肝病研究的远期目标。现代医学研究发现肝细胞损伤后,Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活,释放出多种细胞因子,促进了间质细胞的有丝分化,使贮细胞及其他细胞合成的胶原纤维增多。因此消除炎症,减少细胞因子的释放是抑制胶原合成,抗肝纤维化的重要途径。从病理变化的角度看,在肝纤维化形成的过程中,肝细胞的相对体积和相对数量都显著减少,因此,刺激、促进肝细胞再生是治疗肝纤维化的重要途径之一。美国著名肝病专家Hans Popper指出:“谁能阻止和延缓肝纤维化的发生,谁就能治愈大多数慢性肝病”。就充分说明了防止和治疗肝炎和肝纤维化在控制肝病发展过程中是十分必要和重要的。也就是说,肝硬化是以慢性乙肝为主因的诸多肝病发展的趋势,若能有效地干预治疗是可以逆转的,阻止了肝纤维化,也就阻止了向肝硬化的发生、发展。从太乙保肝胶囊的中药药理效用和现代研究的药效分析看,其组成药物正好应对上述肝病动态变化病理过程和临床表现,可起到“未病(变)先防,既病防变”和“先安未受邪之地”的“治未病”的目标,加之上述药物组成的复方制剂中富含的微量元素,能有效清除引起肝细胞氧化损伤的氧化物和活动自由基,避免肝细胞的损伤,其所含的多种生物因子在一定条件下可转换成GRT血管修复因子,不仅能修复受损肝细胞,还可具备促进肝细胞再生的功能。这种通过间接实验所得出的理论,尚有待临床深入、长期、耐得住研究发展过程中空间和时间的循证医学之“道”的证明。

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