慢性乙型肝炎中西医结合治疗优势及亮点展望

第七篇　慢性乙型肝炎中西医结合治疗优势及亮点展望

按语:本文于2006年8月25日至27日在中国天津召开的第十五次全国中西医结合肝病学术会议大会交流,并全文收编于该会议论文汇编(下册)第50~53页。

摘要 本文根据中华医学会肝病学会和感染病学会联合制定的于2005年12月最新出台的《慢性乙型肝炎防治指南》中对慢性乙型肝炎(CHB)应注重抗病毒治疗,以阻止病情恶化,提高病人的生存质量为总目标的治疗目的,结合近年备受关注的乙肝新生物免疫疗法,笔者由此提出以CHB或AsC为“伏邪致病”假说的中西医结合序贯治疗设想和方案。文中在肯定核苷类拉米夫定(L Am)等抗病毒疗效及相应副作用的同时,正视L Am的Y MDD变异性耐药的难点;并介绍了乙肝新生物疗法的动向;以充足的文献和实践证据阐述了中西医结合治疗CHB或AsC的独特优势。结合以上亮点,本文重点阐述了由伏邪致病假说而逐步完善的免疫辨证治疗的中西医结合临床研究,是可望颇具前景的研究方向。该方案提出对CHB或AsC,可先用L Am或太乙保肝胶囊(由太子参、黄芪、牛膝、半支莲、黑蚂蚁、灵芝等13味中药组成),在达到抗病毒效应或免疫耐受应答的时段,二者再适时联合应用减少Y MDD变异,并相机调整用药,撤减核苷类药物,以达到“总体目标”的序贯治疗方案。该方案是促进中西医结合治疗CHB或AsC独特优势的发挥与伏邪致病假说之临床实践的深化研究。

自2000年“亚太地区慢性乙型肝炎病毒感染治疗意见”[1]至2005年“亚洲太平洋地区慢性乙型肝炎处理的共识”的最新报告[2],根据其意见和共识与中华医学会肝病学会和感染病学会联合制定的“慢性乙型肝炎防治指南”(以下简称《指南》)的指导意见,结合近年中西医结合治疗慢性乙型肝炎(以下简称CHB)的优势和亮点作一回顾与展望。

1.现代治疗学引证

本着“最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间”的总体目标[3],主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝和降酶、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。并将抗病毒一般的适应证有了明确的规范[3]。从现有资料看,CHB仍注重抗病毒治疗和颇受关注的乙肝新生物学疗法。

(1)抗病毒治疗

抗HBV药物得以共识的有一定疗效的有干扰素α及核苷类药物中的拉米夫定(Lamivudine,LAm)和已获准国内应用的阿德福韦酯和恩替卡韦。此两类4种药各有优缺点。干扰素α已应用20多年,有肯定的抑制HBV、改善肝功而抑制肝纤维化机理,从而延缓及减少肝硬化、肝癌的发生,延长生命及生活质量。但干扰素α有包括骨髓抑制等较明显的毒副作用。拉米夫定国内上市仅5年多,临床证明其抗HBV作用强而快,副作用小等优点。国外资料证明长期治疗可减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率[4]。并经随机性对照临床试验证明,该药可降低肝功失代偿和肝癌发生率[5]。但有应用拉米夫定1年左右便出现酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(Y MDD)变异而发生耐药性突变问题。对此,《指南》提示拉米夫定可与阿德福韦酯或恩替卡韦联用而后撤替拉米夫定的方法。国内专科以联合-序贯-长程加个体化方案备受重视[6],但其肾脏毒副作用及拉米夫定停药后肝功能恶化[7]的报道备受关注。国外[8]采用干扰素α联合拉米夫定治疗48周,Y MDD变异率1%,虽较单用拉米夫定为18%显著减少了Y MDD变异,但其高昂的费用既难以被国人所承受,又因其严重的毒副作用无法坚持长疗程的规范用药。

目前资料证明,以上所有抗乙肝病毒的西药或其衍生物,对肝细胞核内的共价结合的闭合的环状的乙肝病毒核酸(cccDNA)均无清除作用,而cccDN A又是乙肝病毒复制的模板,只要cccDNA不被清除,乙型肝炎就有复发的可能。所以,西医治疗学主张长疗程规范用药,以减少复发机会。

(2)乙肝新生物学疗法

抗乙肝病毒疗法,就其客观现实讲,由于受自然史中免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期以及抗病毒治疗应答的不同,治疗效果并不令人满意。觅寻因果关系,原因之一是抗病毒疗法多数仅对周围血中的游离病毒有较强的抑制作用,而对被病毒感染的肝细胞核内的病毒复制模板cccDN A没有作用;再就是CHB病毒携带者的特异性抗病毒免疫功能明显降低,相对处于免疫无反应性与免疫耐受状态。鉴此,国内外学者根据对HBsAg无症状携带者(chronic asymptomatic HBsAg carrier,AsC)自然史的研究,发现如果病毒感染发生在5岁以内的婴儿幼儿期,则有90%可变成慢性AsC与CHB,其中自然病程中有40%可发展成肝硬化或肝癌。而在成年期发生病毒感染,则仅有5%转慢,发生肝硬化与肝癌的只占其中的15%~20%。据2002年《新英格兰杂志》报道:正常人肝癌患病率年10万分之39……而HBsAg与HBeAg双阳性慢性AsC患肝癌率达10万分之1169,相差30倍。正是这种因素,慢性AsC被备受重视,于是产生了乙肝新生物疗法的研究。

这种新疗法启迪于20世纪80年代末。当时临床研究者发现,在急性乙肝病毒感染后,病毒是通过多途径抗乙肝免疫反应而被排出体外。在比较急性乙肝与慢性AsC时发现,急性乙肝病人这种免疫应答正常或较强,故有95%能自行清除肝内病毒而达到自然痊愈;而慢性AsC无免疫应答或应答很弱,故其病人呈持续病毒感染状态。接续这种现象的研究,到20世纪90年代,医学家通过动物模型试验,临床免疫学研究及临床研究发现,用抗乙肝病毒特异性主动免疫疗法(也称抗乙肝病毒治疗性疫苗)治疗,可以改善慢性AsC对乙肝病毒无免疫应答状态,使其发生抗乙肝病毒免疫反应而造成免疫损伤,再通过治疗清除病毒而使肝损伤得以修复,若在修复的基础上再加强这种抗病毒免疫应答及相应治疗,则有可能终止患者的持续病毒感染状态[9]。目前这种论点不仅颇受西医界的关注,也被引入到中西医结合治疗慢性乙肝的“免疫辨证”的学术领域中。

2.中西医结合治疗的独特优势

缘于拉米夫定易于出现的Y MDD变异性耐药及可能出现的其它毒副作用,近年采用拉米夫定联合中药补肾、补脾肾、益气化瘀等方面研究的学术论点较多,对抗Y MDD变异效果亦较好。至于干扰素联合中药的观察研究,前几年见诸报道[10],可增强抗病毒效应和减少毒副作用,但费用高昂,长期应用受到客观限制,近年已较少报道,故略述之。

(1)拉米夫定联合补肾方药

上海中医药大学曙光医院肝病科[11]观察拉米夫定和补肾方(巴戟天、菟丝子、桑寄生等组成的冲剂)联合治疗CHB对病毒P基因Y MDD区域的影响,在治疗52周时,HBV·DNA转阴率拉米夫定组(对照)和联合组(治疗)分别为67.86%和93.55%,有非常显著性差异,并且明显减少HBV的Y MDD变异。研究认为,拉米夫定与补肾方联合用药,能在一定程度上提高CHB的疗效,减少Y MDD变异,这将为临床上提高CHB的疗效以及推迟和预防拉米夫定耐药株的发生提供一种较为有效的方法。河南省中医院[12]侯留法以“益气补肾胶囊”配合拉米夫定治疗,与单用西药组比较,可提高HBeAg阴转率,促进抗-HBe阳转率,并减少了Y MDD变异。

(2)拉米夫定联合补脾肾、解毒化瘀方药

湖北省中医院国家肝病中心等单位[13]采用贺普丁(即拉米夫定的商品名,全称2‘3’-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷,简称3TC)联合由何首乌、白花蛇舌草、丹参等组成的制剂乙肝6号片治疗CHB 48周时,与单用3TC组对照比较,总有效率分别为81.2%与75.0%。联合治疗组在肝功能、病毒转化及复发情况均较对照组好转,其中抗-HBe阳转与观察停药1年后的复发情况,经统计学显示P<0.05,有显著性差异。该“七五”国家重点攻关课题的研究成果,其组方具有补脾解毒化瘀功效,临床和实验证实了它具有抑制HBV复制、恢复肝功、调整免疫功能、抗肝纤维化以及联合应用增强了拉米夫定抗病毒功效,在防止复发上弥补了单用拉米夫定的不足。无锡传染病院余平[14]采用拉米夫定联合复方丹参制剂对CHB肝纤维化指标的影响研究提示,中药联合拉米夫定抗病毒治疗,可以提高整体疗效,减轻拉米夫定治疗过程中出现的Y MDD变异,加强抗肝纤维化的作用。

(3)拉米夫定配合中药的序贯治疗(Sequential treatment)

随拉米夫定治疗CHB的深入,变异性耐药愈受关注,尤其是Y MDD变异后出现的伴随着HBV·DN A反跳的——拉米夫定耐药性乙型肝炎(Lamivudine resisant hepatitis B,LRHB)已成为新的重要课题。对此,盖欣等[15]采用叶下珠片对经拉米夫定治疗后HBV·DNA转阴、A L T复常,在未停用拉米夫定的情况下,对而后出现HBV·DNA和/或HBeAg阳转的病例进行治疗。疗效判定标准参考“拉米夫定临床应用专家指导小组制定的临床应用指导意见及临床应用专家共识”[16~19],疗程结束时按完全应答(显效)、部分应答(有效)、无应答、复发4项综合评价,经随机对照表明,治疗组较对照组在综合疗效上有非常显著性差异,其中肝功能、病毒复制指标及免疫功能均得以改善,探讨论证了序贯治疗可以改善患者细胞免疫和体液免疫功能,以及红细胞免疫黏附功能,从而促进HBV的消除。郭兴林报道[12],拉米夫定与中药复方“肝泰散”(芒种花、橄榄根、虎杖等)序贯用药,不仅提高联用后的抗病毒疗效,且有抗肝纤维化的作用。更有用中药预防CHB发生Y MDD变异的临床观察[20],该研究对104例CHB患者用拉米夫定治疗半年后随机分为治疗组和对照组,治疗组联用中药,对照组继续单用拉米夫定,第52周观察并比较两组患者血清Y MDD、HBV·DN A、e系统、A L T等,结果治疗组Y MDD检出率仅9.6%,而对照组则为25%(P<0.05);HBV·DN A阴转率治疗组86.5%,对照组69.2%(P<0.05),e系统转化率及A L T复常率均较对照组高,提示中药与拉米夫定联用不仅可提高抗病毒功效,还可减少Y MDD的产生,从而对预防CHB的Y MDD变异有较好的作用。

在2004年4月中国中西医结合学会肝病分会工作会议暨CHB中西医结合治疗专题学术研讨会上,与会专家认为,中西医药结合治疗CHB有其独特的优势,是一临床发展方向。但目前的临床研究资料上还比较薄弱,需要按循证医学的要求,加强临床研究,以获得有充分说服力的研究证据。这与2005年12月出台的《指南》[3]中指出的“中医中药治疗CHB在我国应用广泛,但多数药物缺乏严格随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步验证”的实际现状,引发了我们从中西医结合治疗CHB方面发挥独特优势的努力方向。

3.亮点与伏邪假设展望

缘于乙肝新生物疗法正处于深入探讨之时,宗其思路,中西医拓展治疗研究也见诸报道:陈林芳等报告[21]乙肝治疗性疫苗加中成药治疗CHB 115例,结果在症状体征及肝功能变化,以及HBV·M和HBV·DN A均显示显著性差异和非常显著性差异,说明中成药(复方肝康片由黄芪、猪苓、白花蛇舌草等组成)加免疫复合物型治疗性疫苗可达到较满意清除HBV效果,且利于保肝抗纤维化作用。孔胜利等[22]采用大剂量乙肝疫苗穴位注射治疗AsC的临床研究,将140例AsC随机分为治疗组90例和对照组50例,治疗组给予预防性重组疫苗60~180μg,在双侧足三里穴及曲池穴与阳陵穴每周交替注射一次,对照组用干扰素α3.0×10⁶IU隔日肌肉注射1次,疗程均为6个月,结果治疗组HBeAg与HBV·DNA阴转率分别为56.7%与62.3%,而对照组分别为16.0%与24.0%,两组间有非常显著与显著性差异。说明该临床研究通过针、药、穴和经络的相互作用,产生综合效能,抑制HBV的复制和提高免疫应答,进而清除HBV。

与以上亮点有着异曲同工效应的AsC为中医温病伏邪假说论点[23]和同类临床研究,是可望中西医结合治疗CHB很有前景的研究方向。该假说研究自1988年至1990年以随机对照原则采用半定量积分法分析研究了AsC与温病伏邪相关性探讨,首次提出了AsC的HBsAg标志与伏邪致病因子中“伏湿”密切相关的假说以后,在专家指导下经协作扩大样本后[24],并按其论点赋之临床观察性研究[25],在初步疗效证明,似已形成共识[26-28]和启发的基础上,提出了“伏邪致病”的思路与方法学的学术论点[29],将CHB的病机定位在“伏邪湿毒”所致。并将其论点融入到中医治未病思想而达到对病原携带状态与现症疾病的防转化治疗上,论证了按其论点对AsC治疗,从而达到不同程度截断AsC向CHB抑或肝硬化转化的趋向[30]。嗣于近两年其伏邪学说已得到中医界诸多学者的共鸣而成共识。何泽民[31]明确指出对CHB从湿热疫毒伏邪论治,认为AsC是湿热疫毒潜伏于人体肝脏和血分而致微观病变……根据“正气存内,邪不可干”和伏邪致病的特点,一方面要祛邪解毒、疏利肝胆,使湿热疫毒之邪驱有所出,截断AsC可能加重的途径,另一方面要健运后天之脾,培固先天之肾……。广州中医药大学的理论和临床研究认为“肾虚伏气”为CHB的主要病机[32],并明确了CHB伏气特征、性质和部位,提出扶正逐邪是最基本的治疗原则。笔者有鉴于AsC与伏邪论点的完善和成立,创立的由太子参、黄芪、牛膝、半枝莲、黑蚂蚁、灵芝等13味中药组成的太乙保肝胶囊[33],遵循AsC或CHB正虚湿瘀,伏毒伤肝的病机,以平补气血肝肾为主,兼以化湿活血、泻火解毒的药理机制,经临床验证,对AsC或CHB除可明显改善临床症状外,其抗HBV应答率78.7%,与对照组有显著性差异。究其效果,与乙肝新生物疗法的所谓“异曲同工”之契合在于“驱除伏邪”是建立在AsC或CHB的免疫耐受期的理论,通过治疗获得免疫应答,驱伏邪于外或激活免疫应答后,在引起肝功能轻微免疫损伤的病理阶段,即通过炎症杀灭病毒的过程中,再强化抗病毒(可联合西药如拉米夫定)保肝用药,在抑制病毒和解除内外毒素的作用下,进而诱导和促进被HBV整合肝细胞的凋亡,阻断其纤维化和致突变的进程。实际应用中可设定对AsC或CHB先用驱伏邪、祛湿毒的中药,在激活免疫耐受的病程中,结合免疫辨证理论,适时或同时联合西药抗病毒用药的序贯治疗方案,以协同提高抗病毒效能,并减少Y MDD变异,达到预防AsC的转化进程或CHB病毒非活动或低(非)复制状态,而实现治疗的总体目标。假若能规范地按循证医学所要求的,科学地设计随机对照观察研究方案,其已见端倪的疗效即是医患所共同期盼的。

个体化中西医结合序贯治疗的举例(略)

综上所述,笔者汇集近年来相关资料,从西医治疗学的现状为引证,阐述了中西医结合治疗CHB的优势,并就目前学术上的亮点引申论证了新动态前景,初衷是促进慢乙肝中西医结合治疗的独特优势和学术发展。所论难免偏失,恳望同道指正。

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附:英译摘要

Prospects for the Advantages of the Treatment of CHB Through Using Integrated Chinese and Western Medicine——By ZhouDayong

The People's Hospital of Huining County,Baiyin City,Gansu Province

Abstract

This paper was finished according to the book of“A Prevention guide to CHB”,which was published by the Chinese Medical society of the liver-diseases Institute and the Infection Diseases Institute in the12,2005.Its purpose mentioned in this guide is to pay extra attention to the treatment of the antivirus so as to prevent the serious condition and improve the living quality of patients.Combining with the newly-merging things of CHB,the author put forward the project of treating CHB through using integrated Chinese and Western medicine.This paper supports the effects and side effects of L Am on the treatment of antivirus as well as the difficulties of the variation of Y MDD,introduces the trend of the treatment of new things of CHB,and explains the unique advantages of the treatment of CHB or AsC through the integrated Chinese and Western medicine.Based on the advantages mentioned above,the paper pays much attention to the fact that this research into the integrated Chinese and Western medicine developed gradually from the assumption of hidden evils of warm diseases has a promising future.It also supports that L Am or Taiyibaogan Capsule(Which is made up of Taizishen,Huangqi,Niuxi,Banzhilian,Haimayi,Linzhi…etc)can be used to treat CHB or AsC first,then both of them in combination to lessen the variation of Y MDD. At the last period,adjustments in the use of medicine can be made to realize the overall purpose of the treatment.this project is a further research to advance the unique advantages of the treatment of CHB or AsC through using integrated Chinese and Western medicine.and to practice the assumption of hidden evils of warm diseases.