对肺气虚证的认识

对肺气虚证的认识

肺气虚,出自《素问·方盛衰论》,又称肺气不足证、肺气虚证。肺气虚证指肺脏的功能减弱,治节无权,宣降失职而致宗气虚弱,肺气上逆,开合失司,卫外不固等临床表现的概称。多由寒温不适,或久咳伤气,或悲伤不已,或劳逸不当所致。症见咳嗽,气短,甚则喘促或呼吸困难,痰多清稀,疲倦,懒言,声低,怕冷,自汗,面色白,舌质淡嫩,脉虚或弱。肺气虚乃肺的气虚于前,功能失常在后。肺气虚证是肺系疾病的常见病证,其发病率随年龄增长而增加。本证发展缓慢,多为渐进性、持续性,进而累及多系统、多脏器功能障碍,后果严重,难以逆转,已成为老年人死亡的常见病因。目前对肺气虚证的研究涉及肺气虚证的诊断标准、肺气虚证临床及实验研究、肺气虚证的治疗研究等,这些均有待于进一步深入。中医学历来重视机体的抗病能力,认为“邪之所凑,其气必虚”“正气存内,邪不可干”“肺为气之本”“诸气者,皆属于肺”,可见气与机体抗病能力关系密切,其中以肺气尤为重要。肺气虚证为肺系病的常见证候,是中医肺系证候研究的主要基础证型,是以肺的功能减退为主要表现的全身性病变。

一、韩师对肺气及肺气虚的认识

气是构成人体的最基本的物质,也是维持人体生命活动的最基本的物质。气者,人之根本。生命物质的气与其所构成的形体,共同构成了生命活动的物质基础。人体之气又可分为脏腑之气和经络之气。脏腑之气和经络之气是人身之气,在形成了脏腑、经络等形体结构之后,便藏于其中,化为各脏腑、经络之气。由于其主要组成成分和运动形式不同,各脏腑、经络结构和功能也具有各自的特性。脏腑、经络之气是构成脏腑、经络的最基本物质,也是维持脏腑和经络生理活动的物质基础。脏腑之气和经络之气与人体其他气一样,来源于肺吸入的清气、脾胃化生的水谷精气与肾中精气。其中由肺吸入的清气和水谷精气在气化中被消耗,产生能量和热,以供给人体生命活动的需要。肾中真精化生元气,分布到五脏,乃成五脏之真精。总之,脏腑之气中,来源于后天者,主要作为脏腑活动之能源;来源于肾中精气者,则对脏腑的代谢和功能起着重要的调节作用。

中医学将人体看成一个运动着的行为过程来把握,主要是从人体各脏腑、经络功能上的联系来揭示人体内部的结构,本质上是研究人体功能动态的。因此,在中医生理学中,脏腑、经络之气的意义不在于其本身的成分构成、物质实体如何,而在于各脏腑、经络之气在生命活动中的具体功能及其运动方式。所以,在中医病理学中,各脏腑、经络之气的虚与实,不是指其形态器质的损伤如何,而是指其生理功能的异常。脏气即五脏之气,指五脏的功能活动。应包括心气、肝气、脾气、肺气和肾气,从以上可知,也就是脏腑之气。

韩师认为肺气是脏气的一种,为脏腑之气,是由肺吸入的清气、脾胃化生的水谷精气(后天之气)与肾中精气(先天之气)运行至肺脏而形成的,有温养肺脏的功能。肺气是肺脏的功能活动,是肺脏在生命活动中的具体功能及其运动方式,有三个层次:①指肺的功能活动;②指呼吸之气,包括胸中的宗气;③指肺中的精气。气不足:指正气不足。《灵枢·口问》:“故邪之所在,皆为不足,故气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩。中气不足,溲便为之变,肠为之苦鸣。下气不足,则乃为痿厥心免。”气虚:气的虚衰不足。统指脏腑正气虚弱。《景岳全书·传忠录》:“如心气虚则神有不明,肺气虚则治节不行,脾气虚则食饮不能健,肝气虚则魂怯而不平,肾气虚则阳道衰而精少志屈,胃气虚则仓廪匮而并及诸经,三焦虚则上中下俱失其职,命门虚则精气神总属无根。凡此者,何非气虚之类?”但肺主气,脾为化生气血之源,肾为元气之根本,故气虚与肺脾肾三脏关系尤为密切。《素问·通评虚实论》:“气虚者,肺虚也。”《杂病源流犀烛·虚损痨瘵源流》:“气虚者,脾肺二经虚也。或饮食,或劳倦,气衰火旺,四肢困热,无气以动,懒于言语,动作喘乏,自汗心烦,必温补中气。”《东医宝鉴·杂病篇》:“夫肾虚为病,不能纳诸气以归元………肺出气也,肾纳气也,肺为气之主,肾为气之藏。凡咳嗽暴重,动引百骸,自觉气从脐下逆奔而上,此肾虚不能收气也,当以补骨脂安肾丸主之。”肺虚证,是指肺气、肺阴不足所出现的各种证候。《脉经》卷二:“肺虚……病苦少气不足以息,嗌干不朝津液。”《圣济总录》卷四十八:“肺虚则生寒,寒则阳气盛,阳气盛则声嘶,语言用力,颤掉缓弱,少气不足,咽中干无津液,虚寒乏力,恐怖不乐,咳嗽及喘,鼻有清涕,皮毛焦枯,诊其脉沉缓,此是肺虚之候。”《本草经疏》:“肺虚七证。咳嗽吐血痰,属肺热甚;声哑,属肺热甚;咽喉燥痛,属水涸火炎,肺热之极,此证法所难治;肺痿,属肺气虚有热;龟胸,属肺热有痰;息贲,属肺气虚,痰热壅结所致。”肺气虚出自《素问·方盛衰论》,肺气虚证是肺脏的功能减弱,治节无权,宣降失职而出现的宗气虚弱,肺气上逆,开合失司,卫外不固等临床表现的概称。

韩师认为肺气虚是肺系疾病的基础病机,是指肺脏正气的虚弱,肺的功能活动的减退,包括肺的功能活动、呼吸之气(包括胸中的宗气)和肺中的精气的功能的减退,也包括三个层次:①卫外功能减退;②主气功能减退;③治节功能减退。三个层次渐进性发展,严重者多出现肺系功能的全面减退和紊乱。

二、韩师对肺气虚证病因病机的认识

肺气虚证形成的主要原因有:①久咳、久喘,邪气留恋,肺气耗损;②脾虚不能散精输布于肺,肺失滋荣,久则肺气渐衰,所谓“土不生金”;③高龄脏气衰弱,或久病气虚,致肺气亏虚,肺气虚是全身气虚证的表现之一;④小儿先天禀赋不足,或早产、难产,致肺气不足。肺主一身之气,外合皮毛,其气肃降下行,通调水道。由于年高体质虚弱,或久咳耗伤肺气,或因脾肾气虚,影响及肺,致肺气虚弱,致其主气、司呼吸、宣发、肃降的功能失职。肺气耗伤,则宗气不足,呼吸功能减弱,因而咳嗽无力,气短而喘,且动则耗气,所以喘息益甚;肺气不足,输布水液功能相应减弱,则水液停滞于内,随肺气而上逆,所以出现清稀痰液;喉为发音器官,赖肺气以充养,肺气旺则声音洪亮,肺气虚则声音低;肺气虚不能宣发卫气于肌表,腠理不密,卫表不固,故见自汗、畏风、舌淡苔白、脉弱。肺气虚证在其病机演化过程中常伴见以下三种情况:一是由于肺气虚弱,卫阳不足,卫外不固,则易感受外邪而见头痛鼻塞,周身酸楚,恶寒畏风,发热咳嗽,咳痰稀白等风寒外束,肺气不宣之证;二是由于肺气虚弱,肃降失职,水道不利,以致水湿、痰浊留滞不行,而致胸闷,咳嗽,呕吐痰涎,色白清稀,水肿,小便不利,心悸气短等水饮内停之证;三是由于肺气虚弱,久病耗损,或误汗、过汗,而致面色白,大汗淋漓,四肢厥冷,喘促不止,呼吸断续,甚则晕厥,脉虚弱散乱等气脱危证。肺气虚证的病理演变主要有:①按五行相生规律,金能生水,肺气虚日久可导致肾气虚,以致成肾不纳气证;②肺气虚治节无权,不能通调水道,肾虚水无所主,形成水肿;③肺气虚也可发展成肺阳虚证。

三、韩师对肺气虚证诊断标准的研究

1993年,韩师通过多年对肺气虚证候临床观察研究,首次提出了韩氏肺气虚证的分度诊断标准。①轻度肺气虚:基本病机是肺的卫外功能或部分主气功能的减退,其临床特征是反复感冒或久咳痰白,伴有神疲乏力、少气懒言、恶风或自汗,舌胖或有齿印,脉虚无力;②中度肺气虚:基本病机是肺卫外功能及主气功能障碍,临床特征为轻度肺气虚一系列症状的发生频率、持续时间及程度均加重,并表现有气短,喘促,动则尤甚;③重度肺气虚:表现为肺的卫外、主气及治节功能的全面减退或紊乱为其基本病机,以致在中度肺气虚的基础上出现上不能助心行血、下不能通调水道,气机逆乱、升降失常。临床表现在中度肺气虚症状加重的基础上出现心悸、唇青、舌紫、颈部青筋暴露、尿少、水肿、腹部膨胀等。这种分度之间既有病机、病证上的不同,又有发生、发展、演变之间的相互联系,较符合临床实际情况,有利于把握肺气虚证的变化从而指导临床治疗。

韩师分度标准认识到肺气的内涵和肺气虚的中医学本质,把握住了肺气虚的病机特点,从肺气的三层内涵方面指出了肺气虚的特点,体现出了肺气是肺脏的功能活动,是先天之气与后天之气的整合。肺气虚是肺的功能活动的减退,体现出了肺气虚是肺系疾病的基础病机,符合中医的辨证思维。

四、韩师对肺气虚辨证要点的认识

肺气虚主要表现为咳喘无力、气少不足以息、动则益甚、痰液清稀、声音低怯、面色淡白、神疲体倦,并有自汗、畏风、易于感冒、舌淡苔白、脉虚等证候。鉴别要点:①病程长,常有咳嗽、气喘经久不愈的病史;②有气短、少气不足以息,动则益甚,倦怠乏力等肺气不足的症状;③没有阳虚外寒的症状。肺气虚证可见于多种疾病中,其临床表现同中有异,治疗有所区别,必须加以辨析。如咳嗽病中出现肺气虚证,常以咳嗽气短,痰液清稀,语声低微,疲乏无力,面白自汗为特点,此由肺气虚弱,气失所主,清肃无权而成咳嗽。如哮喘病中出现肺气虚证,可见喘促气短,张口抬肩等少气不足以息之“虚喘”特征,均是由肺气不足,肃降失职,肺气上逆所致。《证治准绳》中说:“肺虚则少气而喘。”若自汗病中见肺气虚证,其临床表现常以自汗,畏风,动则益甚,不耐风寒,容易感冒等为特点,是由肺气虚弱,腠理不密,开合失司所致。若虚劳病中见肺气虚证,常见短气,自汗,时寒时热,咳嗽,声音低怯,易于感冒,经久不愈等特征,缘由禀赋不足,久病耗伤,积虚成损,肺气不足,腠理不密所致。总之,肺气虚证在不同疾病中临床表现各具特点,可据此加以辨析。

肺气虚证较多见于年高体弱之人,常见于咳嗽喘促,咳吐痰涎,气短声微,甚则气息不续,张口抬肩,不能平卧。肺气虚证在不同季节表现也不尽相同。暑热季节,人体腠理开泄。《素问·举痛论》说:“炅则腠理开,荣卫通,汗大泄,故气泄矣。”此时,肺气虚证患者常见自汗不止,头晕气短,疲乏无力,甚则突然昏仆,不省人事等症。而寒冬天气,风寒常在,肺气虚卫外不固,容易感受外邪,多见恶寒畏风,头痛鼻塞,咳嗽气短,倦怠乏力等症。

五、韩师对肺气虚证类证鉴别的认识

肺气虚证通常与肺阳虚证、肺气阴两虚证、心肺气虚证、脾肺气虚证、肾不纳气证相鉴别。

1.肺阳虚证与肺气虚证鉴别 气属阳,肺阳虚证与肺气虚证在病因病机、临床表现上既有一定联系,也有明显区别。两证都有神疲、气短、面色白、自汗、易感冒等肺气虚的共同症状;其不同在于前者有形寒肢冷、面目浮肿、背寒等阳虚外寒及肺失通调水道的症状,后者仅为肺气虚,无阳虚外寒的症状。肺阳虚证是指肺脏虚寒而言,是由于肺气虚弱,阴寒内生。阳虚不能温煦脏腑,故形寒肢冷;阳虚不能布津,则水不化气,故咳吐涎沫,质地清稀而量多,其背寒如掌大,舌质胖淡而水滑;肺脏虚寒,故脉虚弱而迟缓,或见迟弦。肺气虚证多由禀赋不足,或积劳内伤,久病耗损,肺气虚弱而成,是肺气功能减弱,但尚未达到阳虚而阴寒内生阶段,临床多以喘咳,气短,声音低怯,自汗畏风,容易感冒,面白神疲为主症。肺阳虚证除有神疲乏力、头晕气短、小便频数等气虚表现外,尚有形寒肢冷,背寒,咳吐涎沫,质清稀量多,脉迟弦等肺脏虚寒症状。肺阳虚证内寒之象明显,肺气虚证虚寒之象不明显,以此可资鉴别。

2.肺气阴两虚证与肺气虚证鉴别 两者在病因病机上既有联系,又有区别。肺气阴两虚证可由肺气虚证之汗出过多,阳损及阴;或过服温热,火热劫阴,而致肺气阴两虚。若肺阴本虚,久咳久喘,进而耗伤肺气,亦致肺气阴两虚之证。其临床表现除肺气虚证外,尚兼见咳嗽少痰,咽干,声音嘶哑,甚则痰中带血,舌红脉细等,与单纯肺气虚证不难鉴别。

3.心肺气虚证与肺气虚证鉴别 心肺同居上焦,肺主气,心主血脉,气以帅血,血以载气,肺朝百脉,故心肺在生理上有密切联系。心肺气虚证多由劳倦过度,或久病咳喘耗伤所致;亦可由肺气虚弱,宗气不足,心肺血运无力而致心气亦虚;或心气不足,血行不畅,影响肺气的输布和宣降,肺气亦随之而虚造成。临床可见心悸气短,喘咳胸闷,自汗乏力,面色白或晦暗,甚则口唇青紫,舌黯淡或见瘀斑,脉细而弱等症状。肺气虚证仅表现为宗气虚弱,肺气上逆,开合失司,肌表不固,而无心悸胸闷,面色晦暗,口唇青紫,舌有瘀斑,脉细,心气不足,血行不畅的症状,可借以鉴别。

4.脾肺气虚证与肺气虚证鉴别 脾肺在生理病理上关系密切。

脾为生气之源,肺为主气之枢,脾肺气虚证或由久咳肺虚,子盗母气,津液不布,脾运呆滞而成;或脾气不足,运化不及,精微不布,土不生金,而致脾肺两虚。两证都有肺气虚,病位都与肺相关,都有咳嗽,气喘,痰多色白清稀,神疲,倦怠乏力,面色白,气短,自汗等肺气虚弱的症状,但前者病位在肺脾两脏,临床表现除肺气虚证外,尚有腹胀、纳呆、便溏等脾气虚弱,运化失健,脾湿内蕴的症状;后者病位仅在肺,无脾气虚弱的症状。

5.肾不纳气证与肺气虚证鉴别 肺为气之主,肾为气之根。肾不纳气证多由久病喘咳,肺损及肾,金不生水,气不归原,肾失摄纳所致。如由肺气虚证发展而来者,除有喘促气短,声音低怯,自汗等肺气虚证的表现外,尚有动则气喘,咳则遗溺,或见冷汗淋漓,脉虚浮无根等肾气虚而气不归原、肾失摄纳等临床表现,与单纯的肺气虚证有明显的区别。

六、肺气虚证本质现代实验研究

证候学是中医理论的核心,一直是研究的热点。中医证的概念、证的本质、证候的物质基础等都是中医药学研究的关键问题,其中以证的本质最为重要。用现代医学理论阐明中医证的本质是实现中医现代化的基础、揭示中医药理论科学内涵的关键。近50年来,许多学者在对证本质的探索过程中,进行了许多原始性工作,取得了很多成果,也积累了许多宝贵的资料和经验,为进一步深入研究奠定了基础,提供了科学依据。用现代医学理论阐明中医证的本质是实现中医药理论现代化的基础和关键,具有重大科学意义。因此,尽管这一问题的研究具有极大的复杂性和困难性,但在分子生物学理论和技术飞速发展以及现代医学对于生命现象和疾病过程本质认识日益深入的生物学时代背景下,运用现代医学理论逐步阐明证的本质不仅是十分必要的,也是切实可行的。

(一)动物实验研究

1.肺气虚证模型制备 通过用2次气管内注入脂多糖(LPS)及熏香烟4周的复合刺激法建立大鼠肺气虚证模型,4周后测定呼吸频率和体质量,并通过HE染色和电镜观察其病理形态学改变。结果发现模型组大鼠症状符合肺气虚证的表现,模型组光镜和电镜病理改变均符合肺气虚证、慢性阻塞性肺疾病的病理特点。结论说明:本实验采用复合方法复制肺气虚证模型,符合中医学和现代医学原理及文献,方法是可行的,且模型制备具有时间短、易复制、操作性强的特点,亦符合临床的实际情况。

2.影像学 呼吸系统疾病诊断中,影像学检查是至关重要的,而胸片为影像学中最常用的方法,是呼吸系统疾病首选的检查技术。利用影像技术对肺气肿的诊断,具有重要意义。用2次气管内注入脂多糖(LPS)及熏香烟4周的复合刺激法建立肺气虚证模型大鼠,4周后各组摄片,观察一般状况、呼吸频率、质量改变情况及病理变化。结果发现在呼吸频率上,正常组与模型组相比差异有高度统计学意义(P< 0.01);横膈前肋、横膈后肋积分及肋间隙两组相比差异也有高度统计学意义(P<0.01)。说明肺气虚证大鼠有明显的肺气肿影像学表现。

3.血液流变学 对肺气虚证动物模型的实验研究,从血液流变学入手来探讨肺气虚证的客观指标。结果提示:肺气虚时全血黏度比、血浆黏度比、全血还原黏度及血细胞比容均升高,红细胞电泳时间延长。肺气虚时因感染、长期低氧血症和二氧化碳潴留,可影响血液流变,使红细胞内黏度增加、红细胞凝集力增加及血细胞比容增高,从而导致全血黏度增加。说明血液流变学改变是肺气虚证的一种客观指标,应引起重视。

4.免疫生物学的研究 将大鼠和家兔制成肺气虚证动物模型,对其免疫功能进行研究。结果显示:碳粒廓清试验模型组OD值下降缓慢,中性粒细胞噬菌率、淋转率、大吞噬率、红细胞C3b受体花环率、血清IgG、SIgA等均下降,表明不仅体液免疫功能低下,细胞免疫功能也受到影响。T细胞免疫功能降低,尤其当辅助T细胞(Th)功能低下时,必然会影响到抗体的形成,这与检测结果模型组血清IgG低于正常组相符。SIgA是机体黏膜抗感染的重要因素,所以肺气虚证患者临床上常易反复发生急性感染,致疾病迁延不愈。

5.细胞凋亡机制 通过动物实验探讨肺气虚证细胞凋亡机制。用2次气管内注入脂多糖(LPS)及熏香烟4周的复合刺激法复制肺气虚证大鼠模型,4周后对2组动物进行电镜观察和免疫组化检测。结果发现:与对照组比较,模型组可见肺组织细胞凋亡明显增加,Fas、FasL蛋白在肺组织中的表达明显上调。实验表明,肺气虚的发病机制中,Fas、FasL蛋白表达增加,参与了肺气虚的发病和肺组织细胞凋亡的调控,为肺气虚证的深入研究开辟了新的领域,也从细胞及分子水平上阐明了肺气虚证的本质。

6.细胞间黏附因子、白介素8 通过测定肺气虚证模型大鼠血清细胞间黏附因子(ICAM1)、白介素8(IL8)的水平,探讨ICAM1、IL8在肺气虚证发病中的意义。采用慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠的造模方法建立肺气虚证大鼠模型,经鼻腔注入肺炎克雷伯杆菌致模型大鼠反复感染造模。采用ELISA法测定血清ICAM1、IL8的水平。结果发现肺气虚证模型组ICAM1、IL8水平均显著高于正常组(P<0.01)。从实验中可看到肺气虚证模型组血清ICAM1水平明显高于正常对照组,炎症过程的一个重要特征就是白细胞黏附并穿越血管内皮细胞向炎症部位渗出,ICAM1水平的升高在其中起了一个促进白细胞黏附跨内皮转移到炎症部位的作用。中性粒细胞增多更为明显,进一步证明黏附分子介导了炎症细胞的聚集和跨内膜转移至炎症部位的过程。实验说明ICAM1、IL8可能趋化和介导中性粒细胞参与了肺气虚证慢性气道炎症反应,在肺气虚证的发病机制中有着重要意义。

(二)临床实验观察

1.肺功能 通过对58例肺气虚证患者肺功能的观察,参照韩氏分类法(参见18页)分为轻度肺气虚证21例、中度肺气虚证28例、重度肺气虚证9例。肺气虚证患者存在肺通气功能减退,共振频率升高,并随着肺气虚证的加重而逐渐加重。观察发现,肺气虚证患者FVC%、FEV₁/FVC的异常率比正常人明显,表明患者肺通气功能减退、肺功能受损,这种减退随着肺气虚证程度的加重而加重。正常人共振频率(Fres)在10Hz以内,Fres随着肺气虚证的加重而升高,说明肺气虚证存在气道阻塞。上述结果表明,肺气虚致肺的宣发肃降失司,肺主气的功能减退,气道受阻,通气功能下降。

2.脉冲振荡肺功能 探讨常规肺功能和脉冲振荡肺功能在肺气虚证分度诊断中的关系。应用耶格公司肺功能仪做常规肺功能和脉冲振荡肺功能检查,分别对120例肺气虚证患者肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV₁)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV₁/FVC)、最大用力呼气峰流量(PEF),25%、50%、75%肺活量时最大用力呼气流量(FEF₂₅、FEF₅₀、FEF₇₅)、最大呼气中段流量(MMEF)、呼吸总阻抗(Zrs)、共振频率(Fres)、中心阻力(Rc)、周边阻力(Rp)、呼吸总阻抗(R₅)、20HZ时的中心气道阻力(R₂₀)、35HZ时的中心气道阻力(R₃₅)、5HZ的周边弹性阻力(X₅)、20HZ时的周边弹性阻力(X₂₀)、35HZ时的周边弹性阻力(X₃₅)进行测定。120例肺气虚证按照韩氏分度法,将其分为3组:轻度肺气虚证(43例)、中度肺气虚证(38例)、重度肺气虚证(39例)。三组年龄、性别无显著差异(P>0.05)。相对于常规肺功能仪,患者在静息呼吸状态下即能完成脉冲振荡肺功能检查,适合老年人和重症病人。结果发现:

最大呼气流量容积曲线(MEFV)各项指标随着肺气虚程度的加重,数值明显降低,同期测定的脉冲振荡肺功能各项指标相应增高,两种方法的各项指标间存在显著直线负相关关系,相关性最好的为Fres、R₅,即主要表现为肺的顺应性降低和周边弹性阻力增高。提示:用脉冲振荡肺功能方法测定肺气虚证时,Fres、R₅是比较敏感的指标,从而为肺气虚证的分度提供了比较有效的方法和有力的标准。轻度肺气虚证主要表现为肺的卫外功能或部分主气功能减退,到中度肺气虚证时主气功能完全减退,重度肺气虚证时肺治节功能开始全面减退。由此可知,肺的多种生理功能减退是呈渐进性、阶段性变化的一个过程。在肺功能上表现为,由开始出现肺的通气障碍,继而大小气道出现阻塞,伴随肺的周边弹性阻力逐渐增高,弹性回缩力降低。通过以上分析,在给肺气虚证患者做肺功能时,要注意到脉冲振荡肺功能和MEFV具有良好的协同性,两者的临床诊断符合率没有明显差异。但要注意到患者可能常规肺功能正常,但如果进一步做脉冲振荡肺功能检测,也多会发现其他指标的异常。

3.超氧化物歧化酶 对45例肺气虚证患者进行分期,并进行红细胞内超氧化物歧化酶活性(SOD)、红细胞变形能力及C3b受体的测定。肺气虚与自由基代谢研究证实,肺气虚证患者红细胞SOD活性显著低于健康人(P>0.01),并且随着肺气虚证分期的加重而逐渐显著下降(P>0.01)。肺气虚证多见于老年人,而老年人代谢率低下,减少了体内各种抗氧化成分,同时这些患者又有长期的吸烟史和反复肺部感染史,烟气中含有大量自由基,加上反复感染时体内中性粒细胞释放的大量自由基,消耗了体内大量的自由基清除物,所以肺气虚证患者SOD活性低下,并随病情严重而显著降低。肺气虚证与红细胞变形能力关系的研究证实:肺气虚时,红细胞变形能力下降,红细胞滤过指数显著增长,并随着肺气虚证分期的进展而逐渐加重。其发病机制可能与肺气虚时体内存在不同程度的缺氧有关,当红细胞压积大于60%,PaO₂<40mmHg,动脉血pH为7.0时,红细胞的变形能力减弱或丧失;同时,肺气虚时体内自由基产生增多,而SOD活性降低,使得细胞膜脂质过氧化,细胞膜磷脂降低,也会导致红细胞变形能力下降。本研究表明,肺气虚患者红细胞上的C3b受体显著低于健康人(P<0.01),提示红细胞不仅参与载气的作用,也参与卫外的功能,由于红细胞的C3b受体还能黏附自身的T细胞,使抗原与T细胞紧密靠拢,并将抗原提呈交给T细胞,提高了T细胞的免疫功能,且参与干扰素、免疫球蛋白、白细胞介素、自然杀伤细胞的免疫调控作用。红细胞的C3b受体减少,不足以清除沉积于肺脏的循环免疫复合物,因此造成了肺脏的损伤。肺气虚患者红细胞的C₃b受体的减少,可能与SOD下降有关,因为吞噬细胞的正常吞噬赖于红细胞膜上的SOD,SOD活性下降,则造成C₃b与CIC结合的能力下降。总之,肺气虚时红细胞的清除自由基的功能、变形能力以及免疫吸附作用等多种功能减退,其中SOD活性下降是导致红细胞变形能力及免疫功能下降的原因之一,表明了气病可累及于血,从而间接推断证明:红细胞不仅有载气作用,且又参与卫外机制,并在维持肺气正常功能中起着重要作用。

4.血栓素、前列环素 通过对96例肺气虚患者和30例健康对照者通气功能、血气分析、肺动脉压力(PAMP)估测及血浆血栓素(TXA₂)、前列环素(Prostacyclin,PGI₂)稳定的代谢产物血栓素B₂(TXB₂)和6酮基前列腺素F1α(6ketoPGF1α)水平进行同步观测,探讨中医肺气虚证患者血浆血栓素、前列环素代谢情况。研究发现:肺气虚组患者肺活量(VC及VC%)、最大通气量(MVC及MVC%)、第一秒用力肺活量(FEV₁及FEV₁%)、最大呼气中期流速(MMEF)均减退,PaO₂、血浆6ketoPGF1α降低;PaCO₂、PAMP、血浆TXB₂水平升高,与对照组比较有显著差异(P<0.05或0.01),各指标间存在一定的相关性(P<0.05),且随着肺气虚程度的加重,这几种指标的变化更为明显,组间比较有显著性差异(P<0.05或0.001),说明肺气虚患者肺功能减退,肺动脉压力升高,血栓素、前列环素平衡失调,而且这些变化互相关联、互为因果。

5.T细胞亚群 在机体正常情况下,各种T细胞亚群相互作用,稳定调节,维持着机体正常的免疫功能。当不同的淋巴细胞亚群的量及功能发生异常改变时,机体就会出现一系列的病理变化及免疫功能失调。测定T细胞亚群,对控制疾病的发生、发展,了解其发病机制,指导临床治疗,评估机体免疫状态有着非常重要的意义。通过对58例肺气虚证患者观察,参照韩氏分类法分为轻度肺气虚21例、中度肺气虚28例、重度肺气虚9例。发现肺气虚证患者普遍存在CD₃⁺淋巴细胞水平降低。CD₄⁺/CD₈⁺比值明显低于对照组,说明肺气虚患者内环境稳定存在失调,且随着肺气虚证的加重,CD₄⁺/CD₈⁺比值逐渐降低,免疫系统功能呈现逐渐紊乱。CD₃⁺/CD₂₅⁺明显下降,表明肺气虚证患者体内凋亡的淋巴细胞较多,而具备凋亡条件的T淋巴细胞比较少,从而出现肺气虚证患者T淋巴细胞总数减少,免疫功能降低。随着肺气虚证的加重,需要更多的T淋巴细胞被激活,参与免疫反应。在中、重度肺气虚证时,免疫细胞新生与凋亡的平衡被打乱,从而导致细胞免疫功能下降或紊乱,进而说明肺气虚证患者体内存在不同程度的免疫失调状态。

6.自然杀伤(NK)细胞、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素8(IL 8)、白介素2(IL2) 通过对58例肺气虚证患者NK细胞活性、TNF、IL8和IL2水平变化的观察,参照韩氏分类法分为轻度肺气虚21例、中度肺气虚28例、重度肺气虚9例。观察表明,肺气虚证患者血清IL2水平的降低与病情程度密切相关,而肺气虚证患者血清TNFα水平显著高于对照组,亦与病情程度有密切关系。本观察发现,肺气虚证患者TNFα水平显著升高,中、重度肺气虚证水平与轻度比较又有显著的升高,表明肺气虚证是以气道慢性炎症为特征的疾病,在疾病的发生过程中会伴随TNFα等炎性因子的释放。TNFα可明显增加哺乳动物的脂肪和蛋白质的分解,致使肺气虚证患者处于营养不良状况,此为肺气虚证患者体重下降的重要因素,分析这一点可能与肺气虚患者肺主气功能减退、宗气生成不足、五脏精微物质不能形成有关。由此可见,体内NK细胞、TNF和IL2之间相互影响、相互作用,可形成免疫调节网络,增强抵御外邪和免疫调节作用,从而构成机体赖以御邪、祛邪的“正气”中的一部分。肺气虚时,“正气”不足,不能有效抵御外邪;同时,整个免疫网络失衡,导致TNF升高,IL2降低和NK细胞活性降低。IL8是迄今所发现的最强的中性粒细胞趋化与活化因子之一,而中性粒细胞是体内出现急性炎症时最重要的反应细胞;此外,IL8对淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等也有一定的趋化作用。肺气虚证患者血清IL8水平的升高与病情程度密切相关,越到重度,其水平越明显(P<0.01),提示IL8水平的检测,可作为判断肺气虚证患者及其病情进展的监测指标之一。

7.三碘甲状腺原氨酸(T₃)、四碘甲状腺氨酸(T₄) 通过测定58例老年肺气虚患者及20例正常对照者的T₃、T₄水平,了解肺气虚证患者T₃、T₄的变化。58例肺气虚证患者,其中轻度肺气虚证21例、中度肺气虚证28例、重度肺气虚证9例。实验发现肺气虚证患者T₃、T₄均明显低于对照组(P<0.05或P<0.01),不同程度肺气虚证患者组间比较,差异也有显著性。说明肺气虚患者存在内分泌免疫功能障碍,肺气虚不仅表现在免疫功能减低,而且可引起一系列神经内分泌变化,其中包括垂体甲状腺轴改变及甲状腺素在外周代谢的变化。肺气虚时甲状腺素变化机制未完全明确,可能与以下因素有关:①由于感染、低氧等因素,T₄向T₃转换酶(512脱碘酶)及辅酶因子(还原型谷胱甘肽)生物活性下降;②炎性相关因子的参与如白介素等,影响组织内甲状腺素运输和代谢,使T₃、T₄减低;③进食减少或白蛋白减少,T₃、T₄与蛋白结合减少;④产生一些抑制甲状腺素和蛋白结合的抑制物,使T₃、T₄减少;⑤患者体内T₄代谢清除加快。目前认为,T₃、T₄减少是机体减低热消耗,保存能量的一种内在保护性机制,使机体维持最低代谢率。血清T₃、T₄减少,基础代谢率降低,反映了肺气虚证患者机体代谢的特征。

8.基因芯片技术 采集肺气虚证和肺阴虚证患者以及正常人的外周血作为实验血样和对照血样。采用Ficoll技术分离外周血淋巴细胞、流式细胞仪分选并纯化T淋巴细胞,一步法提取总RNA,逆转录合成双链cDNA,体外转录合成生物素标记的cRNA,片段化后,采用人类全基因表达谱芯片进行芯片杂交,扫描后筛选出差异表达基因。发现肺气虚证患者与正常人外周血T淋巴细胞相关差异表达基因45条,其中上调41条,下调4条;肺气虚证与肺阴虚证患者外周血T淋巴细胞相关差异表达基因43条,其中上调27条,下调16条;肺气虚证组与肺阴虚证组、正常人组均高表达的差异基因15条。说明基因芯片技术能有效地研究中医证的基因表达谱,筛查出肺气虚证患者T淋巴细胞相关差异表达基因。

七、肺气虚证本质的探讨

证候是中医学对人体疾病状态下的具有特征性的表达方式,也是中医辨证论治的基础内容。证候研究时必须符合国际临床研究的规范要求。遵照这一指导思想和原则,进行肺气虚证的证候学研究具有较高的理论和现实意义。肺气虚证是中医的一个常见证候,是以肺功能减退为主要特征的全身多系统功能衰退综合征,存在着多器官、多系统病理解剖学、病理学及免疫学等多方面的改变。

为了弄清肺气虚证的本质,为临床辨证施治提供客观化指导,国内外许多学者进行了大量的研究,采用各种方法诸如肺功能检测、肺血流图分析、血气分析、血液流变学、神经内分泌、免疫功能、影像学等检测分析。众多实验结果表明,肺气虚不仅有卫外主皮毛免疫功能的异常,而且主气司呼吸的通气功能、弥散功能也有不同程度受限,进一步发展可导致其主治节功能异常,出现其他脏器如心主血、肾主水功能的异常,最终导致多系统脏器功能衰竭,成为致死的根本原因。但我们发现对肺气虚证本质研究的各项指标的改变多是在未与他证全面比较的情况下认定的,即便如此,相关的研究指标互有异同,规律性、重复性有待深化。

肺气虚证的研究大多集中于去探索客观指标的改变。其实用几个指标来全面、客观地反映“证”的本质,其局限性显而易见,中医“证”本质的研究,必须在中医理论指导下,借助现代科学手段,用整体的综合方法研究,以揭示“证”所处的机体反应状态,找出其本质。此外,动态变化是证候的基本特征,由于“证”的这种动态变化,也就决定了其复杂交错的关系,从而给“证”的本质研究带来了困难。因此,即使找到了特异的指标,也只能反映“证”的某种状态和阶段,难以反映出“证”动态变化的全过程,更难于指导临床实践。因此,一味强调“证”的辨证指标的客观化、定量化并夸大其作用是不现实的。但就指导思想和方法论而言,过于强调证候的动态不稳定性而否认其相对稳定性,和过于强调证候的客观化、标准化,都难免于学科发展不利。由此可见,为了适应临床和科研的实际,目前需要对肺气虚证的诊断从一般基本标准到分度标准的全国统一规范和界定,以便肺气虚证研究的进一步深化和提高。

中医学是以整体观、辨证论治等为特征的医学体系,肺气虚证的深入研究符合中医学的整体观和辨证论治理念。这一研究的近期目标是寻找和确定中医证的客观检测指标,对证进行定量的表达;远期目标是用客观检测指标对疾病作出定量的证的论断;最终目标是以现代医学的客观检测指标为中介,实现中西两种医学本质上的交汇与融合。

动物实验是现代生物医学研究的主要手段,现代医学各领域中许多最重要的进步都是以动物实验研究与探索为基础的。临床资料分析以及为找出存在问题而开展的调查研究,固然对疾病发病机制探讨和诊治有十分重要意义。但是,科学研究只停留在调查分析上是很难推动科学进步的,因为许多复杂的环境因素影响调查结果,往往难以得出十分准确的科学结论。动物实验是在严格控制影响因素下进行的观察,实验结果相对客观而准确。因此对重大研究课题,必须要进行动物实验。

单纯肺气虚证在临床上较为少见,这给肺气虚证的临床研究造成了一定的困难。而动物实验,其可控性、可操作性较强,给肺气虚证的研究提供了一个较好的平台。近年来,由于现代科学技术方法的进步和新学说、新理论的提出,细胞分子生物学的研究进入了新阶段,这也给证的本质研究提供了一种新的视野角度和方法。通过动物实验对肺气虚证分子生物学机制进行研究,探讨肺气虚证的本质,寻求肺气虚证的发病机制、病理机制,也给证候研究提供新的思路,为临床研究提供客观依据,为肺系疾病的防治增加了新的内容。

(李泽庚　童佳兵　王传博)