类风湿关节炎从脾论治

类风湿关节炎从脾论治

一、韩师治类风湿关节炎多从脾论

(一)韩师对类风湿关节炎中医病机认识

类风湿关节炎(简称类风关,RA)病程缠绵,日久难愈,轻则肿痛僵硬,活动受限,重则关节变形,功能丧失,痛苦难耐。韩师认为类风关的中医病机为脾虚湿盛,气血不足,络脉瘀阻。临床呈现虚实夹杂、痰瘀互结的特征,具体表现为:虚证以脾胃虚弱、气血亏虚为主;实证以痰湿壅盛为主。痰瘀痹阻关节经脉贯穿于疾病的始末,其中脾虚在RA的发生、发展过程中起着重要作用:脾气亏虚,运化失常,水液代谢障碍,水湿停聚,郁久成痰,痰湿壅盛,而致关节肿胀,四肢活动不便;脾气亏虚,生化乏源,引起气血不足,卫外不固,易受外邪尤其是湿邪入侵,使该病反复发作,日久难愈;湿性黏滞,湿邪积聚,日久生瘀,瘀阻经络使气血运行不畅而使痰湿停滞兼血瘀;痰瘀互结,阻痹经络、关节,加重瘀血而致关节疼痛、肿胀反复发作,缠绵难愈或关节周围出现结节或瘀斑。由脾虚而致的湿浊壅盛在RA发病中也起很大影响。湿邪常与寒、热夹杂:寒性凝滞,侵犯经脉,使血行迟缓,甚至凝滞不通;热邪循环入血,煎熬血液使血行塞滞成瘀;气虚推动血行无力,则血流不畅,日久成瘀;痰湿日久与瘀血夹杂而致痰瘀互结。

(二)韩师治疗类风湿关节炎临证特点

1.顾护脾胃,调补后天 韩师认为,脾胃为后天之本,气血生化之源。脾胃虚弱在本病的发生、发展过程中占有重要地位,健脾和胃的治疗方法在补气养血、扶正固本以及抑制某些药物副作用等方面起着重要作用。“四季脾旺不受邪。”脾气充足,邪不易侵。脾司运化,主肌肉。脾胃素虚之人,或因饮食失节,或因劳倦内伤,或外受寒湿之邪等,均可致脾虚湿困,运化失司,气机不利;脾虚则气血生化乏源,肌肉不丰,四肢关节失养;久则气血亏虚,筋骨血脉之间发为风湿痹痛之证。因此,脾胃功能受损,气血营卫不足是本病病机。临床上除一般的关节局部表现症状如关节肿胀、疼痛以外,还常见气血生化乏源之症状如四肢乏力、肌肉消瘦甚则肢体痿弱不用等,以及脾湿不运、胃失和降的表现如胃脘痞满、食少纳呆、大便溏泄等。

鉴于脾胃虚弱在类风关中所占的重要地位,韩师在本病的活动期针对脾胃运化失司,湿聚为痰,留驻关节之证,常应用急则治标,兼顾本虚的原则,善用健脾燥湿法,配以祛风散寒清热之剂,常用薏苡仁、苍术、半夏、茯苓、陈皮、藿香、佩兰、白术、白及、白芍、木香等,一方面祛除痰湿,一方面保护胃黏膜不受辛烈药物的损伤。在缓解期常偏重于治本,通过调养后天,扶助正气,强壮筋骨,使“邪不可干”,可有效地避免外邪重感与病情加重或反复,以期从根本上巩固疗效,针对本病脾胃虚弱,中气不足,气血亏虚,筋脉失养之特点,善用补益脾胃、益气养血法,常用党参、白术、黄精、玉竹、扁豆、山药、鸡血藤、桂枝、黄芪等,一方面补益气血,一方面补而不腻。

在类风关治疗中不可避免地应用一些活血、破血、通络、止痛之药,这些药物在控制急性发作症状及改善关节功能方面具有独特功效,但却带有一定的毒性,对胃肠道也有一定的刺激性,很多患者常因这些问题不得不中止治疗,直接影响疗效。韩师善用健脾和胃之法则在很大程度上避免和抑制了这些药物的毒副作用,使治疗药物能够发挥最大的治疗效果。

2.扶助正气,益气养血 韩师认为,类风关虽成因复杂,但究其内在的原因与气血不足所致的营卫失调有直接关系。“正气存内,邪不可干”“风寒湿三气杂至,合而为痹”“邪盛为标,正虚为本”,正气亏虚,邪气得以反复内侵,机体不能及时排出;已患痹证,扶正既可防邪内侵,又可助逐邪外出。

营行脉中,卫行脉外,阴阳相贯,气调血畅,濡养四肢百骸、脏腑经络。营卫和调,卫外御邪,营卫不和,邪气乘虚而入。营卫与气血在生理功能上相互依赖,营卫之气的濡养、调节、卫外固表、抵御外邪的功能,只有在气血充沛,正常循行的前提下才能充分发挥,所以气血不足是本病发病的内在原因,而由此引起的营卫失调则是本病的直接原因。

正如张仲景在《金匮要略·中风历节病脉证并治》中论述本病时所言:“营卫不通,卫不独行,营卫俱微,三焦无所御,四属断绝,身体羸瘦,独足肿大,黄汗出,胫冷发热,便为历节也。”从病因上看,素体气血亏虚,或后天失养,气血两虚,或大病重病之后气血虚弱,或素体虚弱,并劳倦思虑过度,均可导致风、寒之邪乘虚而入,流注筋骨血脉,搏结于关节而发关节痹痛。从病程上看,本病迁延日久,气血日渐衰少,正虚邪恋,肌肤失充,筋骨失养,可致关节疼痛无力,或肢体麻木、肌肉萎缩等。从临床表现上看,气虚可见少气乏力,心悸自汗;血虚可见头晕目眩、面黄少华;舌淡苔薄白,脉细弱也是本病的常见脉象。所以,气血不足不仅是本病致病的重要原因,还是本病中晚期的重要临床表现。本病中晚期除了表现为四肢小关节疼痛肿胀、关节肿大变形和骨质改变以外,常伴有关节肌肉疼痛无力、少气乏力、心悸、头晕、面黄少华等气血亏虚的证候表现。

鉴于气血亏虚在本病的发生、发展过程中所起的重要的作用,故韩师在临床实践中特别注重益气养血,扶正固本。脾为后天之本,气血生化之源,在气血的生成、转运、流动中起着非常重要的作用。脾虚则血无生化之源,气无推动之力,气血不足,营卫失调,卫外功能减弱,风寒湿等外邪容易入侵而为痹,故扶正以补气固表为主,兼以养血活血,使筋脉畅达,常重用黄芪以益气固表,配当归为当归养血汤之意,二药合用,益气补血,正气旺则外邪除;用党参、茯苓、白术、淮山药、薏苡仁、甘草、地黄、川芎、白芍寓八珍汤之意,益气补血以扶正;独活、秦艽、防风祛风湿止痹痛;配以杜仲、牛膝、桑寄生壮筋骨以除痹;细辛、桂枝发散风寒,通经活络。阳气虚佐以桂附,阴血虚助以地芍。诸药合用共奏益气养血、扶正祛邪之功。

3.祛痰化湿,急则治标 痰湿既是机体在病邪作用下的病理产物,又是机体致病的原因。韩师认为本病的发生、发展是内外合邪而致,内外之间又以正虚为本,正虚则以脾虚为先,脾虚湿盛,痰浊内生是本病发病的关键所在,是致病的基础;在此基础上外邪得以肆虐,又以湿邪作祟为主。内因脾虚,外感湿邪,虚实夹杂,正虚为本是本病临床痰湿痹阻的基本特点。故每逢天阴雨季,潮湿寒冷等阴盛之时,患者病情多有反复;痰湿阻滞关节,则关节肿胀;痰湿瘀滞经脉,则关节肿大变形;痰湿郁于皮肤,则肢体困重,四肢浮肿;湿阻中焦,则胃呆纳少,呕恶痞满,舌苔厚腻。

湿为阴邪,其性黏滞、重着,不但单独作祟,而且极易与其他外邪如风、寒、热邪合而为病,使本病的临床表现变得复杂,临床当首辨寒热,对症下药方能取效。

痰湿如与风邪相合,则出现风湿痹阻证,临床表现为肢体关节或肌肉疼痛、重着、游走不定,或关节有肿胀,随天气变化而作,恶风不欲去衣被,汗出,头痛,发热,肌肤麻木不仁,肢体沉重,小便不利,舌质淡红,舌苔薄白或腻,脉浮缓或濡缓。治疗应祛风除湿,通络止痛。常以羌活祛上部风湿,独活祛下部风湿,两者相合能散周身风湿,舒利关节而通痹;用防风、白芷、藁本祛风止痛,祛肌表风湿;用川芎活血祛风止痛,合蔓荆子升散在上的风湿而止头痛。

痰湿如与寒邪相合,则出现寒湿痹阻证,临床表现为肢体关节冷痛重着,痛有定处,屈伸不利,昼轻夜重,遇寒痛剧,得热痛减,或痛处肿胀,舌质胖淡,舌苔白腻,脉弦紧或沉紧。治疗应温经散寒,祛湿通络。常用附子、肉桂、细辛温经通阳,散寒祛湿,通络止痛;用党参、白术、茯苓益气健脾渗湿;而且参附合用,温补元阳,以祛寒湿;用羌活、独活、威灵仙、片姜黄温经通络、散寒除湿。

痰湿如与热邪相合,则出现湿热痹阻证,临床表现为关节或局部红肿、疼痛、重着,触之灼热或有热感,口渴不欲饮,烦闷不安,溲黄,或有发热,舌质红,苔黄腻,脉濡数或滑数。治疗应清热除湿,宣痹通络。常用知母、石膏、黄柏、苍术清热燥湿;萆薢、防己清热利湿,通络止痛;防风、威灵仙、桑枝、蚕沙、地龙祛风通络;忍冬藤、连翘、秦艽清热解毒通络。

4.通经活络,透达关窍 韩师认为,类风关大多为慢性进行过程,疾病既久,则病邪由表入里,由轻而重,病久则瘀血阻滞,经络痹阻,以致病情缠绵难愈,关节肿大变形,疼痛加剧,皮下结节,肢体麻木。瘀血往往与痰湿、热邪互结而形成痰瘀痹阻证和瘀热痹阻证。

单纯的瘀血痹阻证,临床常见肌肉或关节刺痛,部位固定不移。痛处拒按,日轻夜重,局部肿胀或有硬结、瘀斑,面色黧黑,肌肤甲错或干燥无光泽,口干不欲饮,舌质紫暗或有瘀斑,舌下静脉迂曲、延长,舌苔薄白,脉细涩。治疗应活血化瘀,舒筋通络。常用桃仁、红花、当归、川芎活血祛瘀;牛膝、地龙、蜈蚣疏通经络以利关节;牛膝、丹参、乳香、没药破瘀通络,活血止痛。

痰瘀痹阻证,临床常见肢体关节肌肉疼痛,关节常为刺痛,痛处不移,甚至关节变形,屈伸不利或僵硬,关节、肌肤色紫暗,肿胀、按之稍硬,有痰核硬结或瘀斑,舌下静脉迂曲、延长,舌苔白腻,脉沉涩。治疗应活血行瘀,化痰通络。常用蜈蚣、乌梢蛇、炮穿山甲、土鳖虫等破血散瘀,搜风通络,法半夏、茯苓、制南星、陈皮等燥湿化痰,五灵脂、没药、地龙、香附祛瘀通络、理气活血。

若痰热痹阻,则临床常见关节肿胀,疼痛呈针刺状、部位固定,肌肤呈暗红色斑疹,手足瘀点累累,两手白紫相见,两腿网状青斑,口舌生疮,舌下静脉迂曲、延长、脉涩数,治疗应清热凉血、活血散瘀,常用石膏、生地黄、熟地黄、麦冬、知母以滋阴清热降火;牛膝通脉并引火下行,桃仁、红花、蜈蚣、地龙活血化瘀通络。

5.韩师治疗类风湿关节炎代表方剂 依据类风关从脾论治的原则,韩师提出“健脾益气化湿通络”的治疗方法,创立了中药制剂“新风胶囊”。新风胶囊具有健脾益气、化湿通络功效,由薏苡仁、黄芪、蜈蚣等药组成。

方中重用薏苡仁为君药,健脾利湿、舒筋除痹。《本经》:“主筋急拘挛,不可屈伸,风湿痹,下气。”《别录》:“除筋骨邪气不仁,利肠胃,消水肿,令人能食。”《本草经疏》:“薏苡仁,性燥能除湿,味甘能入脾补脾,兼淡能渗泄,故主筋急拘挛不可屈伸及风湿痹,除筋骨邪气不仁,利肠胃,消水肿,令人能食。总之,湿邪去则脾胃安,脾胃安则中焦治,中焦治则能荣养乎四肢,而通利乎血脉也。甘以益脾,燥以除湿,脾实则肿消,脾强则能食,如是,则以上诸疾不求其愈而自愈矣。”《本草正》:“薏苡,味甘淡,气微凉,性微降而渗,故能去湿利水,以其去湿,故能利关节,除脚气,治痿弱拘挛湿痹,消水肿疼痛。”《本草新编》:“薏苡仁最善利水,不至于损耗真阴之气,凡湿盛在下身者,最宜用之,视病之轻重,准用药之多寡,则阴阳不伤,而湿病易去。故凡遇水湿之症,用薏仁一、二两为君,而佐之健脾去湿之味,未有不速于奏效者也,倘薄其气味之平和而轻用之,无益也。”《金匮要略》中所载:“治病者一身尽疼,发热,日晡所剧者,名风湿,此病伤于汗出当风,或久伤取冷所致。可用:麻黄(去节)半两(汤泡),甘草一两(炙),薏苡仁半两,杏仁十个(去皮、尖,炒)。上锉麻豆大,每服四钱,水一盏半,煮八分,去滓温服,有微汗避风。”治风湿痹气,肢体痿痹,腰脊酸疼。可用:薏苡仁一斤,真桑寄生、当归身、川续断、苍术(米泔水浸炒)各四两。分作十六剂,水煎服(《广济方》)。治久风湿痹,补正气,利肠胃,消水肿,除胸中邪气,治筋脉拘挛;可选薏苡仁为末,同粳米煮粥,日日食之(《本草纲目》薏苡仁粥)。去风湿,强筋骨,健脾胃。可用:薏苡仁粉,同曲米酿酒,或袋盛煮酒饮之(《本草纲目》薏苡仁酒)。

现代药理学研究证实,薏苡仁可以缓解关节肌肉的挛缩疼痛,无论寒证、热证都可应用。薏苡仁的水提物对模型小鼠有镇痛作用,薏苡仁的浸出物能抑制人中性粒细胞产生活性氧,并可以显著地抑制中性粒细胞、淋巴细胞膜的甲基转移酶、磷脂酶A₂和前列腺素E₂的分泌。

黄芪为臣药,益气健脾、补中固表。《得配本草》:“黄芪补气,而气有内外之分,气之卫于脉外者,在内之卫气也;气之行于肌表者,在外之卫气也。肌表之气,补宜黄芪,五内之气,补宜人参。若内气虚乏,用黄芪升提于表,外气日见有余,而内气愈使不足,久之血无所摄,营气亦觉消散,虚损之所以由补而成也。故内外虚气之治,各有其道。”《本草正义》:“黄耆,补益中土,温养脾胃,凡中气不振,脾土虚弱,清气下陷者最宜。其皮直达人之肤表肌肉,固护卫阳,充实表分,是其专长,所以表虚诸病,最为神剂。”《本草汇言》:“黄耆,补肺健脾,实卫敛汗,驱风运毒之药也。故阳虚之人,自汗频来,乃表虚而腠理不密也,黄耆可以实卫而敛汗;伤寒之证,行发表而邪汗不出,乃里虚而正气内乏也,黄耆可以济津以助汗;贼风之疴,偏中血脉,而手足不随者,黄耆可以荣筋骨。”治风湿脉浮,身重,汗出恶风者,可选:防己一两,甘草半两(炒),白术七钱半,黄耆一两一分(去芦)。目锉麻豆大,每抄五钱匕,生姜四片,大枣一枚,水盏半,煎八分,去滓温服,良久再服(《金匮要略》防己黄耆汤)。治血痹,阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状,可选:黄耆三两,芍药三两,桂枝三两,生姜六两,大枣十二枚。上五味,以水六升,煮取二升,温服七合,日三服(《金匮要略》黄耆桂枝五物汤)。

现代药理学研究证实,黄芪具有良好的调节免疫作用,能够促进巨噬细胞的吞噬功能,诱生内源性干扰素,促进淋巴母细胞转化,增强网状内皮细胞的吞噬功能,发挥机体的防御功能,对免疫抑制剂造成的免疫功能低下有明显的保护作用,能明显对抗组胺和5羟色胺引起的大鼠毛细血管通透性增加,抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀,且有持久的镇痛、清除关节积液、肿胀的作用。黄芪总苷具有明显的抗炎作用,其机制与其降低血管通透性和抑制白细胞游出、降低PLA₂活性,减少IL8、PGE₂、NO等炎症介质的产生及抑制氧自由基生成有关。

蜈蚣为臣药,祛风止痉、通络止痛、攻毒散结,可以通过改善微循环,促进病变部位的新陈代谢而起到良好的镇痛作用。蜈蚣的水提物对巴豆油引起小鼠耳部炎症的抑制率达86.5%,对大鼠琼脂性关节炎有明显的抑制作用。蜈蚣能改善微循环,延长凝血时间,降低血细胞比容,降低血黏度;增加微血管开放数,增大微血管口径;具有明显的抗炎镇痛作用,并能升高脾脏指数。

综上所述,新风胶囊以中医药整体调节为基本原则,可获健脾益气、化湿通络之综合效用,充分体现中医标本兼治、辨证与辨病相结合及整体治疗的特点,全方切中“正虚邪实”的基本病机,既非一味祛邪,又非盲目补虚,而是两者兼顾,扶正祛邪;并且根据现代药理学研究成果,选用了既能抗风湿,又能调节免疫;既能舒筋通络,又能清利湿浊的中草药组成复方,不但能充分发挥综合作用,而且能有效地抑制某些药物的毒副作用,这既符合祖国医学的“标本同治”理论,也与其现代医学发病机制相符合。

二、类风湿关节炎从脾论治的理论依据

类风湿关节炎是一种病因未明,以关节炎症为主的慢性反复发作的全身性疾病。根据其临床表现,属中医学痹证范畴。中医认为类风湿关节炎是以虚实夹杂为主要表现的慢性虚损性疾病,历代医家对其病因、病机、症状、治疗方法、预后等均有阐述,形成了较为完整的理论体系。《内经》不仅是春秋战国时期具有里程碑性的医学典籍,而且为包括类风湿关节炎在内的痹病类疾病奠定了基本理论基础,并单列了两篇有关的“痹证”专论——《痹论》和《周痹》。最早提出了风寒湿邪与机体“内外相合”致痹的观点,如“风、寒、湿三气杂至合而为痹也”“逆其气则病,从其气则愈,不与风寒湿气合,故不为痹”“阴气少,阳气多,故为病热;阳气少,阴气多,故为病寒”等,指出痹证的发生除了感受风寒湿外邪的侵袭外,还可由于机体内部脏腑经络阴阳失调逆乱,“两气相感”而生病,强调先由脏腑内伤,阴阳失调以及营卫不和,然后风、寒、湿邪乘虚内侵而致病,历代医家对此病的病机也有较多的论述。

(一)痹证古代相关论治概况

1.脾胃虚弱,湿浊内生 中医学很注重脾胃在痹证发病中的作用,认为脾胃虚弱,饮食失调,起居失常,可致气血不足,卫外不能,或痰湿内生,湿浊为患,复感外邪而致痹,如《素问·痹论》指出:“饮食居处为其病本。”《素问·四时刺逆从论》说:“太阳有余,病肉痹、寒中。”《素问·痹论》说:“脾痹者,四肢懈惰,发咳呕汁,上为大寒”“淫气肌绝,痹聚在脾。”《素问·痹论》说:“肠痹者,数饮而出不得,中气喘争,时发飧泄。”《素问·脉要精微论》说:“胃脉软而散者,当病食痹。”《素问·至真要大论》说:“厥阴之要,甚则入脾,食痹而吐。”明代医家汪蕴谷在《杂症会心录·痹论》中强调补脾土的重要性:“况痹者闭也,乃脉络涩而少宣通之机,气血凝而少流动之势,治法非投水益阴,则益补气升阳;非急急于就肝肾,则惓惓于补脾土,斯病退而根本不遥也,倘泥于三气杂至,为必不可留之邪,而且从事于攻伐,则体实者安,而体虚者危矣。”

《难经》曰:“四季脾旺不受邪。”脾气充足,邪不易侵,脾胃素虚之人,或因饮食失节,或因劳倦内伤,或外受寒湿之邪,均可导致脾胃虚弱,运化失司,痰浊内生,气机不利;脾虚还可使气血生化乏源,肌肉不丰,四肢关节失养;久则气血亏虚,筋骨血脉失去调养,营卫失于调和,风寒湿热之邪乘虚而入,着于筋脉则发风湿痹病,故脾胃虚弱,气血亏虚,痰浊内生是本病的重要病机。

2.气血不足,营卫失调 中医学认为气血不足,营卫失调可致免疫功能失调和贫血。《内经·灵枢》在论述痹证的发病机制时指出:“血气皆少,感于寒湿,则善痹骨痛”“血气皆少……善痿厥足痹”“粗里肉不坚,善病痹。”这些皆说明气血不足,体质虚弱致皮肉不坚而病痹。

营行脉中,卫行脉外,阴阳相贯,气调血畅,濡养四肢百骸、经络关节。营卫和调,卫外御邪,营卫不和邪气乘虚而入。营卫之气的濡养、调节、卫外固表、抵御外邪的功能只有在气血充沛,正常循行的前提下才能充分发挥作用,所以气血不足、营卫不和不但是本病的重要内因,而且是病情发展变化的主要机制。从病因上看,素体气血亏虚,或后天失养气血两虚,或大病重病之后气血虚弱,或素体虚弱,并劳倦思虑过度,均可导致风寒湿热之外邪乘虚而入,流注筋骨血脉,搏结于关节而发生关节痹痛。所以,风寒湿热之邪只是本病发生的外部条件或因素,而气血不足,营卫失调才是本病的内因或根本因素。从病程上看,本病迁延日久,耗伤正气,气血亏虚,正虚邪恋,肌肤失养,筋骨失充,后期可致关节疼痛无力,或肢体麻木、形体消瘦、肌肉萎缩等。

3.痰瘀互结,脉络阻滞 中医学在论述痹病时虽未使用“瘀血”的术语,但一个“痹”字将其含义昭然若揭。痹,是闭阻不通之意。当人体脏腑或肌表经络受外邪侵袭,气血痹阻不能畅通,功能障碍而发生病变时,均可发为痹病。《灵枢·周痹》指出:“此各在其处,更发更止,更居更起,以右应左,以左应右……更发更休也。”说明风、寒、湿、热之邪侵入血脉中,随血脉流窜,阻碍津液气血的运行,使经脉瘀阻。在此基础上,后世医家对痹证的瘀血阻滞颇为重视,王清任在《医林改错》中认为“……总逐风寒去湿热,已凝之血,多不能活……用身痛逐瘀汤。”叶天士在《临证指南医案》中提出“久病入络”说——“风寒湿三气合而为痹,经年累月,外邪留著,气血俱伤,其化为败瘀凝痰,混处经络,经用虫类搜剔,以动药使血无凝著,气可宣通。”

金元时期滋阴派代表医家朱丹溪在《丹溪心法·痛风》中指出“湿痰浊血流注”可致痛风,在治疗用药方面特别注重气血痰郁,多以祛湿除痰,疏通气血的药物为主。虞抟的《医学正传》中宗朱氏之说,指出:“治以辛温,监以辛凉,流散寒湿,开通郁结,使气行血和。”

瘀血与痰浊既是机体在病邪作用下的病理产物,又是机体进一步病变的致病因素。本病内外合邪而发病,正虚为本,邪实为标;正虚以脾虚为先,脾虚湿盛,痰浊内生是病的基础。在此基础上外邪肆虐,邪实以湿邪为主,痰湿阻滞关节,则关节肿胀;痰湿瘀滞经脉,则关节肿大变形;痰湿郁于皮肤,则肢体困重,四肢浮肿。痰病日久,则病邪由表入里,由轻而重,四肢浮肿。痰病即久,则病邪由表入里,由轻而重,则瘀血阻滞,经络痹阻,痰浊与瘀血互结,以致病情缠绵难愈,关节肿大、变形僵硬,皮下结节,肢体麻木,病处固定而拒按,日轻夜重,局部肿胀或有硬结、瘀斑,面色黧黑,肌肤甲错或干燥无光泽,口干不欲饮,舌质紫暗或有瘀斑,舌下静脉迂曲、延长、脉细涩等。

(二)痹证现代相关论治流派

现代中医专家从以上病机出发进行综合治疗也取得良效。

谢海洲认为本病是正虚与外邪双重作用的结果,但正虚是病本,是发病的关键。正虚的突出表现为脾胃虚弱,并多夹湿,湿之由在脾胃;多夹风,风之源在血虚;多夹瘀,瘀之因多气虚;气血之源又在脾胃,病变的主要部位为四肢关节,而其又为脾和阳明经所主,故治疗上特别注重健脾运湿,益气养血。朱良春认为本病为风寒湿邪乘虚,袭踞经隧,正气为邪所阻,壅塞络脉,留滞于内,胶着不去,凝涩不通,邪正混淆,如油入面,草本之品很难驱除,必借“虫类搜剔”之性,庶克奏功,并深入探讨了多种虫类药的特性和不同的适应证。黄宗勖认为本病发作每与劳累、耗伤中气或新产气血虚弱有关;风寒湿三气杂至合而成痹者,风邪易宣易疏、寒邪易散易祛,三寇之中,湿为寇首,无湿则风寒之邪难于入里久居;本病历时长,易反复,缠绵难愈,久病则必损脾胃,且治疗中多用虫类、祛风胜湿藤蔓类,对脾胃甚不利,久服则脘腹不适、纳呆,甚则胃脘疼痛。健脾益胃药物既能顾护中土,又能祛除湿邪,化生气血,可谓一举而多得,故提出健脾益胃法应贯穿本病治疗的始终。

三、韩师治痹方新风胶囊的拓展研究

(一)新风胶囊临床研究

研究表明,新风胶囊虽然在总有效率、改善关节症状及部分实验室指标方面与雷公藤多苷片作用相似,但在改善全身整体症状、脾虚湿盛、瘀血症状、调节T细胞亚群OKT₄/OKT₈,调整抗炎因子与致炎因子平衡及降低血管内皮生长因子(VEGF)方面显著优于雷公藤;而且新风胶囊治疗组药物不良反应(如腹胀、食欲减退、腹泻)的发生率显著低于对照组,提示新风胶囊治疗RA的综合作用优于雷公藤。

新风胶囊具有明显的止痛、消肿作用,能减少RA患者疼痛关节数、降低疼痛程度、消除关节肿胀或晨僵等,并且能降低血次(ESR)、C反应蛋白(CRP)和风湿因子(RF),说明其具有抗炎作用。但新风胶囊的抗炎与雷公藤的抗炎的作用机制是不同的,雷公藤是通过抑制免疫反应而产生抗炎作用,并且抑制关节肿胀、毛细血管通透性;而新风胶囊除具有上述作用以外,组方中黄芪能诱生内源性干扰素,提高机体的防御功能,并具有持久镇痛、消肿作用;薏苡仁有镇痛作用,而且适用于寒证和热证;蜈蚣能够改善微循环并具有明显的抗炎、镇痛作用。所以黄芪提高了细胞免疫功能,增强了机体抵抗力,并能保护胃黏膜,在与蜈蚣、薏苡仁一起发挥镇痛、消肿作用的同时,也改善了机体的整体功能,防止了胃肠道反应等毒副反应的出现。新风胶囊是通过免疫调节而发挥其抗炎作用从而消肿止痛的,故其在改善RA的整体功能,减少药物副作用方面优于单纯雷公藤。

新风胶囊能使OKT₄/OKT₈维持在正常的水平(1.2~2.0);并能下调致炎因子IL1、TNF－α,上调抗炎因子IL－4、IL－10,从而保持细胞因子网络的平衡。这些作用综合调节T细胞免疫反应,减少了免疫球蛋白、类风湿因子的产生和免疫复合物的形成,减少了细胞活性物质在滑膜的沉积,从而缓解了RA患者的关节肿胀、晨僵、疼痛等症状。雷公藤多苷片虽然也能缓解上述症状、体征,但其不具备新风胶囊免疫调节的综合作用,故在维持OKT₄/OKT₈及细胞因子网络平衡方面的作用不及新风胶囊。

新风胶囊在改善RA关节疼痛、肿胀、显著降低RF、CRP,下调IL－1、TNF－α,上调IL－4、IL－10的同时,能显著降低血清VEGF的含量,这可能既与上述的细胞因子可直接或间接调控VEGF有关,又与新风胶囊直接降低VEGF有关。提示新风胶囊不仅能抗炎,调节免疫,而且能够抑制血管增生,降低血管通透性,这可能是新风胶囊止痛、消肿的机制之一。

(二)新风胶囊实验研究

1.免疫抗炎及维持免疫功能的平衡 研究认为类风湿关节炎的发病是由于具有人类白细胞抗原( HLADR₄)和人类白细胞抗原( HLADW4)者,对外界环境条件、病毒、细菌等的刺激具有较高的敏感性,当上述因素侵袭机体时,激活T细胞并释放一系列免疫介质,发生异常免疫反应,产生大量免疫球蛋白和类风湿因子,从而导致免疫复合物形成并沉积在滑膜组织上,使滑膜表面和关节软骨受损。脾脏是人体最大的淋巴器官,是多种免疫细胞居住、增殖并进行免疫应答及产生免疫效应的重要基地,脾脏中B淋巴细胞占60%,T细胞占40%。T细胞具有识别抗原、杀伤靶细胞、免疫应答和免疫调节功能,B细胞则有抗原提呈和免疫调节功能,胸腺是诱导T细胞分化、成熟的主要器官,并能生成胸腺激素,形成对自身抗原耐受性,胸腺异常的动物表现为对自身抗原耐受发生障碍,可能导致自身免疫或自身免疫病。由胸腺产生的T细胞具有识别抗原、杀伤靶细胞、免疫应答和免疫调节功能,所以胸腺、脾脏超微结构变化引起体内免疫调节功能失衡在RA发病中具有重要意义。

实验研究表明,模型大鼠不仅表现出滑膜细胞线粒体病变率升高,且脾脏、胸腺及胃黏膜细胞的线粒体病变率也升高,体重下降,并有死亡,这既与类风关的临床表现相一致(除关节病变以外,尚存在胸腺、脾脏及胃肠道病变),也为类风关是一全身性自身免疫性疾病提供了形态学依据。以往的研究表明,脾虚证大鼠除表现为胃肠道功能及形态病变以外,免疫器官也随之受累,主要表现为淋巴细胞转化率降低,脾脏和胸腺细胞线粒体病变率升高,而佐剂性关节炎模型大鼠的病变过程也同时有脾气亏虚、湿浊壅盛的表现(即足跖肿胀),故可以认为佐剂性关节炎模型大鼠的表现类似于脾虚湿盛的病变特征。因此,佐剂性关节炎模型大鼠足跖关节肿胀和脾脏、胸腺及胃黏膜的病变也是具有健脾化湿通络作用的新风胶囊的适应证。实验结果也证实了这一点,即新风胶囊不仅能改善佐剂性关节炎模型大鼠的足跖肿胀和滑膜细胞病变,同时能改善脾脏、胸腺及胃黏膜的病变,且新风胶囊的作用明显优于雷公藤。

新风胶囊通过恢复或维持脾脏、胸腺正常的结构和功能而调节细胞免疫反应,进而减少免疫球蛋白、类风湿因子的产生和免疫复合物的形成,减少细胞活性物质在滑膜的沉积;加上改善微循环,促进局部供血供氧,使关节肿胀得以改善;同时,由于黄芪可提高细胞免疫功能,增强机体抵抗力,故新风胶囊在改善佐剂性关节炎大鼠整体功能方面较单纯使用雷公藤为好。所以,保护免疫器官,调节免疫功能,改善微循环,是新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠综合疗效的作用机制。

2.调节细胞因子平衡,降低血管通透性 在类风湿关节炎的发病过程中,细胞因子网络的失调占有重要的地位,其中IL1和TNFα在RA中主要参与以下病理过程:①激活血管内皮细胞,增强内皮细胞黏附分子的表达,在患上关节炎时,血液中的白细胞正是通过与黏附分子相互作用被汇集到关节腔;②刺激结缔组织细胞和多形核细胞产生前列腺素等小分子炎性递质;③通过刺激滑膜细胞和软骨细胞,破坏骨细胞,并产生胶原酶和其他中性蛋白酶,释放骨钙等,导致骨和软骨的破坏。IL4是由活化的Th₂细胞产生的一种细胞因子,在RA中的作用主要表现为:①促进巨噬细胞黏附到血管内皮细胞上,然后逸出血管,沿趋化梯度移动到炎症部位;②抑制巨噬细胞分泌IL6和TNF,促进IL1受体拮抗剂的产生,从而对抗IL1的作用。③通过促进Th₂细胞扩增,抑制Th₁细胞介导的免疫应答,从而抑制RA患者体内异常的免疫反应。IL10是细胞因子合成的抑制因子。

IL10能抑制人单核细胞、中性粒细胞等产生细胞因子;还能改善佐剂性关节炎模型大鼠的病情,降低血清及关节液内炎性细胞因子含量,明显抑制免疫细胞炎性细胞因子的产生,发挥抗炎作用;正向调节具有抗炎性递质作用的IL1R,并与其呈现协同作用。

研究表明,VEGF也是促进类风关发展的一个重要因子。VEGF通过其受体特异性地作用于血管内皮细胞,可以促进血管内皮细胞的增生,从而促进新生血管的形成;能明显提高血管通透性,促进炎症,尤其是慢性炎症的形成和发展。有研究证实,大鼠实验性关节炎模型关节滑膜早期有较高水平的VEGF表达,其表达水平与大鼠关节炎积分具有明显的相关性,所以VEGF是RA早期发病过程中的重要信号分子。它通过促进血管增生,增加血管通透性,加速了滑膜血管翳的形成;另外,它可能与其他的炎症因子形成复杂的信号网络,共同促进慢性炎症的形成和发展。

实验研究显示,佐剂性关节炎模型大鼠血清IL1、TNFα含量升高,IL4、IL10含量下降,VEGF含量升高,这些结果与有关报道相同。说明佐剂性关节炎模型大鼠既存在细胞因子的平衡失调,又伴有血管内皮细胞增生,通透性增加。经治疗后,随着关节炎指数的改善,IL1、TNFα及VEGF下降,IL4、IL10上升,说明新风胶囊通过调节细胞因子网络而起到改善佐剂性关节炎模型大鼠关节病变的作用。环磷酰胺(MTX)和雷公滕多苷片(TPT)是目前较为公认治疗类风关的药物,新风胶囊不但具有与MTX、TPT同样的抗炎作用,而且在改善佐剂性关节炎模型大鼠整体功能方面优于MTX和TPT。

新风胶囊可以下调IL1、TNFα、VEGF,上调IL4、IL10,从而抑制了细胞因子的促炎效应,增强了细胞因子的抗炎效应和降低血管通透性、抑制毛细血管增生,这可能是该药降低关节炎指数、消除肿胀的机制之一。

3.恢复滑膜、胸腺有序的细胞凋亡 类风关是一种自身免疫病,由胸腺产生的T细胞具有识别抗原、杀伤靶细胞、免疫应答和免疫调节功能,在RA的发病中起重要作用。T细胞在胸腺内发育过程中通过凋亡进行克隆清除,绝大多数胸腺细胞通过凋亡而消失,仅少部分发育成熟,对机体免疫应答系统的建立十分重要。如T细胞凋亡受到干扰而不能彻底清除,该部分细胞发育成熟后进入外周循环,则不能正确识别自身与异己成分而产生自身免疫反应。

研究结果显示,模型组胸腺Bcl2表达显著增强,胸腺细胞凋亡率显著低于正常对照组,说明佐剂性关节炎模型大鼠胸腺淋巴细胞凋亡受到干扰,引起淋巴细胞凋亡减少。类风关的发病与自身反应淋巴细胞异常有关,正常人体内存在极少量自身反应T、B淋巴细胞,但并不发病,只有当这些自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡发生异常,出现增生,才会诱发自身免疫性疾病。佐剂性关节炎模型大鼠的病变除与滑膜细胞凋亡有关外,还可能与胸腺淋巴细胞凋亡不足而诱发自身免疫反应有关。经过具有健脾化湿通络作用的新风胶囊治疗后,胸腺FasL的表达显著增强,Bcl2的表达显著减少,胸腺淋巴细胞凋亡率显著升高,从而减少了进入外周循环的淋巴细胞数,相应地减少了自身反应淋巴细胞数量,进而抑制了自身免疫反应。TPT和MTX虽也能不同程度地升高胸腺淋巴细胞凋亡率,但作用不如新风胶囊,进而说明具有健脾化湿通络作用的复方新风胶囊对胸腺细胞凋亡的作用优于TPT和MTX。提示:新风胶囊不仅能促进滑膜细胞凋亡,抑制滑膜细胞增生;而且能促进胸腺细胞凋亡,抑制自身免疫反应,减少免疫复合物的形成和细胞活性物质在滑膜的沉积,这可能就是该药降低AI、消除关节肿胀的机制之一。

四、结语评析

纵观近年来中医药治疗类风湿关节炎的现状,可以看出,在临床上主要采取扶正祛邪的方法进行治疗。韩师在长期的临床实践中,对本病的诊治不断总结完善,提出类风湿关节炎的中医综合治疗方法,即扶正气——益气养血固本为先;护脾胃——调补后天,生化有源;祛痰湿——清除外邪,急则治标;通经络——搜风解毒,透达关窍,从而形成了具有自身特点的用药治疗方法,并取得了良好的临床疗效。

(刘　健　朱慧志)